그레고리 립 영국 버밍엄대 심혈관과학 센터 교수


지금 항응고제 시장은 50년만에 뜨겁다.

출혈, 피부괴사 등 심각한 부작용에도 쓸 수 밖에 없었던 '와파린'을 대체할 신약들이 쏟아지고 있기 때문이다.

처음에 살서제(쥐약)로 개발됐던 와파린은 1940년대 인간에게 투여되기 시작했다.

그러나 혈액응고 인자 중 다수인자(2,7,9,10)에 작용하는 기전으로 인해 많은 음식, 약물 상호작용이 나타났고 임상적으로 예측이 어려운 약리활성을 가짐에도 불구, 와파린 수준의 치료 효과를 가질 수 있는 대체제 개발이 어려웠다.

BMS와 화이자의 '엘리퀴스(아픽사반)'는 이같은 상황에서 '프라닥사(다비가트란)', '자렐토(리바록사반)'의 출시후 세번째로 나온 차세대 항응고제(NOAC)다.

출시 시기로 인해 앞의 2개 약제에 비해 조명을 덜 받았지만 엘리퀴스 역시 항응고제의 메인 적응증인 '심방세동(AF) 환자의 뇌졸중 예방'에 있어 와파린 대비 우월을 입증했으며 사망률, 주요출혈 등에서도 우수한 데이터(ARISTOTLE)를 갖고 있다.

여기에 유일하게 '아스피린' 비교 연구(AVERROSE) 데이터를 확보한 약이기도 하다. 타 항응고제도 단연 아스피린 대비 우월이 예상되지만 이는 '콜롬버스의 달걀'과 같은 임상이다. 와파린을 쓸 수 없는 환자에 대한 별도 데이터는 의미가 있다.

데일리팜은 얼마전 심장학회 추계학술대회 참석을 위해 내한한 심혈관 분야 세계적인 석학인 그레고리 립 영국 버밍엄대 심혈관과학 센터 교수를 만나 엘리퀴스의 유용성에 대해 들어 보았다. 그는 영국 NICE의 심방세동 관리에 대한 가이드라인 임상 고문이다.


-ARISTOTLE에서 아시아인에 대한 별도의 분석이 있었던 것으로 알고 있다.

그렇다. ARISTOTLE의 코호트 연구를 보면 엘리퀴스가 비아시아인 보다 아시아인에서 뇌졸중과 전신색전증 예방 효과가 더 좋았다. 모든 국가의 환자들을 다 포함한 전체 연구 결과와 비교해도 아시아 환자에서의 와파린 사용군의 뇌졸중 예방 효과가 더 떨어지는 것으로 나타났다.

주요 출혈 부분에서도 아시아인은 비아시아인보다 좋지 않은 예후를 보였다. 아시아 환자에서 아픽사반 치료 효과가 전체 연구에서 얻은 효과보다도 현격히 우수하다는 것도 확인할 수 있었다.

-아스피린 비교 임상(AVERROSE)의 가치를 어떻게 보는가?

AVERROSE는 아스피린에 비해서 엘리퀴스의의 효과가 명확하게 뛰어나 조기종료된 연구다. 주요출혈이나 두개 내 출혈과 같은 심각한 출혈 발생률에 있어서도 아픽사반과 아스피린 간의 유의한 차이가 없는 것으로 확인이 됐다.

고령 환자일수록 심방세동이 더 많이 발생하며 고령 환자일수록 항응고제 치료를 충분히 받지 못하고 있다는 점에서 강조하고 싶은 임상이다.

-엘리퀴스의 ARISTOTLE을 보면 뇌졸중 위험 감소와 관련, 출혈성과 허혈성 뇌졸중을 함께 확인했고 프라닥사는 RE-LY를 통해 허혈성 뇌졸중에 집중해 25% 위험감소 데이터를 확보했다. 뇌졸중의 90%가 허혈성인데, 이 측면에서는 프라닥사의 데이터가 더 의미있는 것 아닌가?

뇌졸중은 출혈성, 허혈성과 무관하게 뇌졸중이다. 환자 입장에서 고려하면 전체적인 뇌졸중의 총제적인 위험을 줄여주는 것이 중요한 문제이지 출혈성이냐, 허혈성이냐 여부는 덜 중요한 문제라고 생각한다.

물론 프라닥사가 허혈성 뇌졸중에 대한 데이터를 확보한 것은 고무적이다. 그러나 해당 결과를 얻은 대신 프라닥사가 잃은 부분도 있다. 와파린과 대비 주요 출혈 위험에 차이가 있다는 것을 입증하지 못했다.

효능 측면에서는 조금 더 강세가 있더라도 출혈 위험 부분에서 대가가 있었던 것이다. ARISTOTLE은 단지 뇌졸중 위험 감소에서의 유의한 결과만 보여준 것이 아니라 주요 출혈 위험 감소도 함께 확인이 됐다는 차별점이 있다.

-그렇다면 사망률 얘기를 해보자. 프라닥사는 관련성이 깊은 심혈관계(CV) 사망률을 와파린 대비 21% 낮춘 반면 엘리퀴스는 이 부분에서도 전체 사망률(11%)을 봤다. 전체 사망률은 교통사고로 사망해도 반영이 된다. CV를 따로 볼 필요가 있지 않나?

새로운 NOAC들은 모두 와파린 대비 사망률을 10~12% 정도 낮춰준다는 결과가 나와 있다. ARISTOTLE 연구를 통해 엘리퀴스는 와파린 대비 모든 원인에 의한 사망률을 11%를 낮춰는 것으로 나타났고 이는 통계적인 유의성을 가지고 있다.

물론 심혈관계 질환의 발병률이나 사망률을 알아보는 것은 상당히 중요한 부분이다. 심방세동 환자는 애당초 심혈관계 관련 위험이 클 수밖에 없다. RE-LY에서 프라닥사를 사용했을때 CV 사망률을 유의성 있게 줄여주는 것으로 확인됐고 이는 중요한 데이터다. 또 에독사반(다이이찌산쿄가 개발중인 NOAC)의 경우에도 ENGAGE 연구에서 유의성 있는 결과를 보여줬다.

다만 결과들이 통계적인 유의성이 있는 것은 사실이지만 실질적 퍼센테이지를 봤을때는 차이가 크지 않았다는 점을 말하고 싶다.

-통계적 유의성의 확보 여부가 중요하지 않다는 뜻인가?

그런 뜻은 아니다. 단지 임상의 결과를 평가할 때 통계적 유의성이 확인이 된 범위에서는 네가지(에독사반 포함) NOAC에서 얻어지는 수치나 결과는 거의 비슷한 범위에 있다는 얘기다.

임상 연구의 기본적인 설계에서 1차 목표점(primary end point)가 뇌졸중과 전신색전증에 대한 부분을 잘 검증하는 것에 맞춰져 있다. 사망률 부분은 2차 목표점(secondary end point)이다.

-편의성 면에서 같은 '사반'계열인 자렐토의 경우 1일1회(QD)라는 장점이 있다. 엘리퀴스는 1일2회(BID)인데, 용법의 차이가 환자들에게 어떤 의미가 있는가?

데이터를 봤을때 항응고제 복용편의성에 있어 QD와 BID가 큰 차이는 없다고 본다. 만약 3번을 먹는 경우라면 복용을 거를 가능성이 상당히 높아 순응도에 미치는 영향이 있다.

약의 반감기가 중간 정도이면 그를 근거로 BID로 설정된다. 이는 오히려 장점이 될 수도 있다. 아침에 복용을 거르더라도 저녁 때 복용이 가능해 몸 안에서 어느 정도의 혈중 농도는 잘 유지할 수 있다는 얘기다.

반대로 만약 이런 중간 정도의 반감기를 가지고 있는 약을 하루에 한번만 복용하는 조건이라면 약 복용을 잊었을때 다음날 아침까지 약 복용을 거르게 되므로 혈중 농도가 크게 감소한다.

-한국의 급여체계를 어느정도는 알고 있으리라 생각한다. 현재 NOAC들의 처방은 와파린을 쓸 수 없는 환자에 한해서만 급여가 인정된다. 어떻게 생각하는가?

적절하지 않다고 본다. 한국 환자가 일단 와파린을 처방 받고 치료 효과가 있는지 없는지를 봐야 한다면 이는 상당한 불익이다. 게다가 지금까지 발표된 데이터를 보면 아시아 환자에서 와파린의 치료 효과가 더 좋지 않다.

아시아 환자들이 와파린을 썼을때 뇌졸중 발생 위험도 높고 출혈(두개 내 출혈)도 더 많이 발생한다는 것이다. 그러므로 아시아인 심방세동 환자에게 항응고제를 처방한다면 1차적인 선택은 NOAC이 돼야 한다고 본다.

NICE에서는 현재 나와있는 세 종류의 NOAC 모두 비용 효과적이라는 판정을 했고 그를 바탕으로 승인 작업을 거쳤다. NICE에서 승인하면 영국에서 보험 급여 적용이 가능하다.

만약 한국에서 꼭 와파린을 먼저 써야 한다는 지침을 고집하고 이러한 급여기준이 타당성을 획득하려면 한국의 병의원에서 환자의 목표치료범위(TTR) 관리가 철저히 이뤄지고(75~85% 유지) 있음이 입증돼야 할 것이다.

-한국의 TTR 관리 입증은 어려울 것 같다.

나도 그렇게 생각한다(웃음).

-국내 처방패턴의 또 하나의 특징은 아스피린을 쓰는 환자가 많다는 점이다. 아마도 '안전하다'는 인식 때문인 듯 한데, 정말 아스피린에 효과를 기대할 수 있는 것인가?

뇌졸중 예방에 있어서 아스피린은 효과가 입증되지 않았고 안전성도 나을 것이 없다는 점을 분명히 해두겠다.

아스피린을 만병통치약과 같은 좋은 약으로 생각하는 경향이 있는데, 출혈에 대한 위험 측면에 있어서도 와파린이나 엘리퀴스 등에 비해 더 안전하거나 효과적이지 않다. 이같은 논란으로 현재 많은 치료 가이드라인에서 아스피린이 빠진 상황이다.

한국에서 심방세동 환자에게 아스피린을 많이 쓰고 있다면 환자들의 치료 효과보다는 의료진의 만족이나 위안을 위해 쓰는 것이라 생각된다.

-NOAC들의 출현으로 이제 1차의료기관(의원)에서도 항응고제 처방을 생각하기 시작했다. 하지만 일본에서 사망사례도 있었기 때문에 불안감이 있다. 항응고제의 의원급 처방, 어떻게 생각하는가?

먼저 NOAC는 강력한 '항응고제'라는 점을 강조하고 싶다. 적절한 환자에게 제대로 처방이 이뤄져야 한다. 영국도 1차의료기관에서 처방이 이뤄지고 있는데, 약물에 대한 연구와 공부가 선행되야 한다고 생각한다. 처방 전 주의사항에 대해서는 숙지해야 한다. 중증의 신장 질환 환자의 경우 임상에서도 제외돼 있으므로 주의해야 합니다.

일본에서 발생한 사망 케이스는 프라닥사와 연관이 있는데, 오해의 소지가 다소 있었다. 프라닥사가 주요 출혈을 발생시키지 않는 매우 안전한 약이라는 인식이 있어 지나치게 처방의 폭이 넓었던 것이다.

프라닥사가 NOAC제제 중 신장 배설 의존도가 높은데, 신기능에 대한 부분을 간과해서 처방이 이뤄졌기 때문일 것으로 판단된다. 약을 알고 처방하는 것이 중요하다.

자동차를 운전한다고 비행기를 조종할 수는 없는 것처럼 본인의 전공 분야나 약에 대한 이해도가 가장 중요하다.