[오프닝멘트] 시청자 여러분 안녕하십니까? '의약품 부작용과 복약지도 리포트'입니다.

이번 시간은 약국가에 접수된 이연제약 이트라코나졸정과 유니온제약 조바코정 부작용에 따른 복약지도 유의점에 대해 알아보는 시간으로 준비했습니다.

군포시 편한약국 엄준철 약사 전화 연결돼 있습니다. 엄 약사님 안녕하십니까?

[엄준철 약사] 네, 안녕하십니까?

[기자] 항진균제 이트라코나졸정을 복용한 환자들 중에서 탈모증상 부작용을 호소한 사례가 약국에 접수되고 있다고 들었습니다. 자세한 상황 설명 부탁드립니다.

[엄 약사] 만 76세 할아버지께서 발톱무좀으로 이트라코나졸정을 하루2번 2알씩 일주일요법 4개월간 드신 후 유나이티드제약 프루칸캅셀로 약이 바뀌어서 처방이 나왔습니다.

그래서 약이 바뀌셨내요라고 말씀드리니 환자분께서 자기는 탈모가 없었는데 갑자기 머리가 많이 빠진다.

먹는 약 이라곤 수년간 복용한 혈압약과 이 약밖에 없다.

아무래도 무좀약 때문인 것 같아서 내과 의사한테 이야기했더니 의사가 약을 바꿔보자고 했다고 그러셨습니다.

무좀약 때문에 머리가 빠지냐? 다시 물어 보시 길래 탈모 부작용은 사실 듣도 보도 못한 건데 가능은 할 것 같습니다. 라고 대답해 주었습니다.

[기자] 이트라코나졸정 인서트 페이퍼에도 이런 부작용을 경고 하고 있나요?

[엄 약사] 설명서 내용 중에 임상시험으로 보고된 부작용에는 탈모가 없습니다.

그러나 '시판 후 이상반응에 매우 드물게 때때로 탈모, 광과민 반응이 나타날 수 있다'라고 적혀있습니다.

참고로 설명서의 이상반응을 부분을 보는 방법을 설명해 드리겠습니다.

이상반응 즉 부작용은 크게 두 부분으로 나뉩니다. 임상시험상에 나타난 부작용과 시판 후 조사에서 약국이나 병원에서 자발적으로 보고된 부작용입니다.

이트라코나졸 같은 경우는 판매허가를 받기전에 8,499명의 환자를 대상으로 임상시험을 실시했습니다.

그 내용이 설명서에 나와 있구요, 탈모 부작용은 여기서 단 한건도 나타나지 않은 겁니다.

그러나 시판 후 보고에서는 나타난 케이스들이 있습니다.

제가 자료를 찾아보니깐 1986년 BRITISH MEDICAL JOURNAL에 1985년도에 영국병원에서 이트라코나졸 복용 후 탈모가 나타났다는 보고가 있었습니다.

그리고 DrugInformer라는 인터넷 사이트의 자료에 의하면 이트라코나졸로 인한 탈모부작용이 미국FDA에 병원, 약국 등에서 정식으로 보고된 기록이 21건이 있다고 나와 있습니다. 저도 피엠 2000의 부작용 보고 프로그램으로 보고서를 작성해서 보냈는데 WHO-UMC 평가기준 '상당히 확실함'이라는 답변을 받았습니다.

[기자] 같은 계열의 제품에서도 이 같은 부작용이 나타나고 있나요?

[엄 약사] 오리지널약인 스포라녹스의 설명서에도 위와 같은 내용이 적혀있습니다.

이트라코나졸 성분은 다 동일하다고 보시면 되고요.

프루칸 같은 플루코나졸 성분의 무좀약도 시판 후 조사결과에서 탈모 부작용이 써 있었습니다.

논문을 찾아보니깐 플루코나졸 400mg의 고용량에서는 빈번하게 탈모가 나타나고 탈모는 용량과 비례하며 투여 시작 후 최소 2달 후에 나타나며 투약을 중지하면 6개월 이내에 모발이 다시 자라는 가역적인 반응이라고 나와 있습니다.

그런데요, 케토코나졸 성분의 니조랄 샴푸는 탈모에 도움이 될까요? 안될까요? 논문을 찾아보니 도움이 된다고 나와 있습니다.

케토코나졸 샴푸를 사용하면 모발의 사이즈, 밀도, 성장기 모근이 모두 증가한다고 하고요, 비듬도 줄어들었다고 하였습니다.

이유는 두피의 진균 등으로 인한 염증반응을 억제해서 그렇다고 합니다.

[기자] 이트라코나졸정의 어떤 성분 때문에 이 같은 부작용 증상이 나타나는 걸까요?

[엄 약사] 이트라코나졸 성분인데요, 문헌상에 독성기전은 찾을 수가 없었습니다.

다만 투여 시작 후 2~4개월째에 나타나고 약 중단 후 6개월 내에 모발이 다시 자라는 것으로 보면 휴지기 탈모라고 볼 수 있습니다.

영국약사가 쓴 Adverse drug reactions이라는 책을 보면 약물에 의한 탈모는 크게 성장기(anagen) 탈모와 휴지기(telogen) 탈모로 구분됩니다.

모공 성장 사이클에 따라 나눈 건데요. 성장기 탈모는 세포독성 때문에 나타나고 대표적인 약은 사이클로포스파미드, 항암제 같은 알킬화제입니다.

약물 투여 후 몇 일내에 탈모가 나타납니다. 휴지기 탈모는 2~4개월 후부터 나타나고 성장기 탈모에 비해 증상이 약합니다.

일반적으로 탈모 부작용이 나타난다고 인정된 약은 {암페타민, (와파린, 헤파린 같은)항응고제, 항우울제, 항갑상선약, 베타차단제, 카바마제핀, 인터페론, (류마티스관열염 약인)레플루노미드, (조울증약인)리튬, 경구용 피임제, 페니토인, 레티노이드}인데, 이트라코나졸은 여기에 포함되지 않는 약입니다.

[기자] 이트라코나졸 조제 시, 일선 약사님들은 특히 어떤 점에 유념해서 복약지도를 해야 할까요?

[엄 약사] 이트라코나졸은 약사님들께서 너무 잘 알고 계시는 약이니깐, 블랙박스 경고문만 언급하겠습니다.

1. 울혈성 심부전 같은 심실기능 부전 환자에게 절대 투여해서는 안 됩니다. 심부전이 악화 될 수 있습니다.

2. CYP3A4에 대사되는 다음의 약물과 같이 투여해서는 안 됩니다. 다른 약물의 약효가 위험할 정도로 상승하거나 심장마비가 나타날 수 있습니다.

methadone(알콜중독증 금단증상치료제), disopyramide(항부정맥제), dofetilide(부정맥약), dronedarone(부정맥약), quinidin(부정맥약), ergot alkaloids(자궁수축 등), irinotecan(항암제), lurasidone(정신분열증약), midazolam(수면제), pimozide(정신분열증약), triazolam(수면제), felodipine(혈압약), nisoldipine(혈압약), ranolazine(협심증약), eplerenone(이뇨제), colchicine(통풍약) 입니다.

[기자] 고지혈증치료제 조바코정을 복용한 환자들 사이에서 근육통 부작용을 호소한 사례가 약국에 접수되고 있다고 들었습니다. 자세한 상황 설명 부탁드립니다.

[엄 약사] 암로디핀과 조바코정 20mg을 같이 복용하시는 만 70세 할머니께서 종아리 근육이 무겁고 땡기면서 아프다고 하시길래 제가 콜레스테롤 약 때문에 그럴 수도 있다고 내과 원장님께 진료 받을 때 말씀해 보시라고 하였습니다.

콜레스테롤 약 종류를 바꾸면 개선될 수도 있고 참고로 하지정맥류 증상은 없었으며 환자분께서는 이 증상으로 정형외과 진료를 받으신 적도 있었습니다.

[기자] 조바코정 인서트 페이퍼에도 이런 부작용을 경고 하고 있나요?

[엄 약사] 네, (HMG-CoA 환원효소 억제제)콜레스테롤약으로 인한 근육병증은 가장 기본적인 내용으로 설명서에도 잘 나와 있습니다.

설명서 내용은 다 아시는 내용일 것 같아서 생략하구요, 좀 더 학술적으로 심도 깊은 이야기를 하겠습니다.

Adverse drug reactions 책에 의하면 증상은 경미한 것부터 심한 통증까지 다양합니다. 대부분의 경우 (근육효소 수치)CPK가 증가하니깐 병리검사로 확인 가능합니다.

경미한 근육통의 부작용 확률은 2~7% 이고 CPK는 3~10배 증가합니다. 근육병증은 좀 더 흔하지 않는데, 0.1~0.2% 발생하고 CPK는 10배 증가합니다.

더 심각한 횡문근용해증은 매우 드물구요 0.05% 나타나고 근육통, 근육경직, 허약해짐, 발열, 거동불편, 검은 소변을 동반하며 CPK는 40배 이상 증가합니다.

스타틴계 약물에 의한 근육병증은 용량에 비례하고 스타틴 혈중 농도를 높일 수 있는 약물 상호작용에 민감하며 특히 심바스타틴이 CYP3A4에 대사되기 때문에 더 취약합니다.

[기자] 같은 계열의 제품에서도 이 같은 부작용이 나타나고 있나요?

[엄 약사] 스타틴계 약물들은 모두 이 부작용을 일으킵니다.

그런데 2011년 FDA에서 심바스타틴에 관한 특별한 경고문을 발표했습니다.

고용량 심바80mg을 사용하지 말라는 내용인데요, 부작용이 너무 많이 증가하기 때문입니다.

FDA 조사에서는 근육병증의 경우 20mg은 0.02%인데 80mg은 0.9%, 횡문근용해증은 20mg에서 발생자가 없었는데 80mg은 0.4% 발생했습니다.

심바스타틴의 경우 CYP3A4에 의해 대사되기 때문에 특별한 약물상호작용 경고문도 발표했습니다.

Itraconazole, Ketoconazole, Posaconazole, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV protease inhibitors, Nefazodone, Gemfibrozil, Cyclosporine, Danazol과는 무조건 금기구요.

Verapamil, Diltiazem하고는 무조건 심바10mg 이하만 써야 합니다. Amiodarone, Amlodipine, Ranolazine하고는 심바20mg 이하만 가능합니다. 이것은 아토르바스타틴 같은 경우는 상관없습니다.

아트로바스타틴은 용량제한이 현재까지 없지만 심바스타틴에만 용량제한이 있는 경우입니다.

혈압약으로 매우 자주 쓰이는 암로디핀(노바스크, 암로핀)하고 심바20mg이 같이 처방이 나오는 경우가 비교적 많을 겁니다. 이런 처방은 FDA기준으로 금기는 아닙니다.

20mg 이하라는 기준을 충족했으니 이상은 없습니다.

그러나 2013년판 Drug Interaction Facts라는 책을 보면 암로디핀과 심바를 동시에 복용하면 심바의 C(max)가 43% 증가하고 AUC는 28% 증가한다고 합니다.

그렇다고 LDL수치가 유의하게 떨어지는 것도 아니고요 근육통증 같은 부작용만 증가하는 셈입니다.

즉, 약물사용의 기준인 이익 대비 손해 관점에서 볼 때 근육통 증상이 있다면 심바를 아토르바스타틴으로 바꾸는 것이 낫다고 봅니다.

암로디핀과 아토르바스타틴은 상호작용과 용량제한이 없습니다. 그럼 어떻게 바꾸어야 하는지 FDA에서 제공한 표를 보시겠습니다.

표를 보시면 심바 20mg과 아토르바 10mg이 같습니다. LDL을 38% 떨어뜨릴 수 있는 역가에 해당이 됩니다.

[기자] 조바코의 어떤 성분 때문에 이 같은 부작용 증상이 나타나는 걸까요?

[엄 약사] 심바스타틴 성분인데요, 스타틴계 약물의 근육병증 메커니즘은 확실히 밝혀지진 않았습니다만 코엔자임 Q10의 생성을 억제해서 ATP를 간접적으로 억제하기 때문에 세포막의 유동성을 파괴하여 벽이 허물어지는 결과를 낳게 해서 세포를 죽게 만든다고 합니다.

노인과 여성에게서 근육병증 부작용이 더 잘 발생하고, 심바스타틴은 암로디핀 같은 칼슘체널차단제를 함께 복용하면 부작용이 증가합니다.

심바스타틴을 간으로 포합시키는 트랜스포터 유전자에 변형이 있는 유전질환 환자에게서 60% 더 잘 발생한다는 보고도 있습니다.

[기자] 조바코정 처방 시, 일선 약사님들은 특히 어떤 점에 유념해서 복약지도를 해야 할까요?

[엄 약사] 혈압약을 복용하시는 분은 주기적으로 혈압을 체크해야 되고 콜레스테롤 약을 복용하시는 분은 주기적으로 간기능 수치를 재봐야 합니다.

간수치가 높으면 콜레스테롤 약 복용을 중단 할 수도 있고요, 근육이 아프다면 CPK 수치를 확인하여 중단 합니다.

근육부작용을 줄이기 원하신다면 코엔자임Q10 하루 100mg씩 복용하시면 좋습니다.

Drug-vitamin interactions 책을 보면 오메가3를 같이 드시는건 이점이 많기 때문에 추천되고요, 비타민B3인 나이아신은 과량 복용시 근육 부작용이 증가 할 수 있으니 주의해야 합니다.

비타민A와 함께 복용하면 A의 농도가 증가한다는 보고도 있고요.

비타민E는 혈관 탄력성을 더욱 높여주어 심바스타틴과 같이 복용해도 좋은데, 기타 항산화제는 심장질환 예방에는 좋긴 하지만 심바스타틴의 콜레스테롤 저하작용을 차단하는 경향이 있다고 나와 있으니 참고하시면 되겠습니다.

그리고 자몽주스는 심바스타틴의 독성을 악화시킵니다.

[기자] 네, 엄준철 약사님 오늘 말씀 감사합니다.

[엄 약사] 네, 감사합니다.

[클로징멘트] 네, '의약품 부작용과 복약지도 리포트' 오늘은 여기까지입니다. 다음 시간에는 더 알차고 다양한 소식 준비해서 찾아뵙겠습니다. 시청해 주신 여러분 고맙습니다.