인슐린 병용 관심고조...국내 급여기준 현실성 결여

'먹는 약'이 아닌 '맞는 약'이다. 급여기준 역시 까다롭다. 당연히 처방은 미미하다.

제2형 당뇨병치료제인 GLP-1유사체 이야기다. 이 약은 현재 가장 많이 처방되고 있는 경구제 DPP-4억제제와 같은 인크레틴 기반 약물인데, 주사제다.

급여는 메트포민과 설포닐우레아(SU)계열 약제의 병용 실패 환자중 비만지수(BMI) 30 이상에만 사용이 가능하다. 참고로 한국에서 규정하는 비만의 기준은 BMI지수 20이다.

그럼에도, 꾸준히 관심을 갖는 전문의들이 존재한다. 유럽당뇨병학회(EASD)와 미국당뇨병학회(ADA)에서는 매년 관련 데이터가 쏟아진다. 릴리, 노보노디스크, 사노피-아벤티스 등 당뇨병 영역에서 입지가 강한 빅파마들이 다양한 용법, 혹은 결합 약물을 내놓았거나 개발중이다.

쓰임새가 있다는 말이다. DPP-4억제제가 GLP-1의 생성을 방해하는 것을 막는 기능을 한다면 GLP-1유사체는 아예 직접 유사물질을 몸에 넣는 개념이다. 한마디로 더 강하다.

DPP-4억제제가 '체중증가 방지'라면 GLP-1유사체는 '체중감소' 효능이 있으며 당화혈색소(HbA1c) 역시 DPP-4억제제가 0.6~0.7% 가량, GLP-1유사체는 0.8~2%까지, 보통 1.5% 정도 강하 효과를 보인다.

데일리팜이 조영민 서울대병원 내분비내과 교수를 만나, 국내 환자에 대한 GLP-1유사체의 보다 자세한 가능성과 활용방안, 그리고 현행 급여기준의 문제점에 대해 짚어 봤다.

-DPP-4억제제에 비해 GLP-1유사체가 갖는 장점, 무엇이 더 있나?

DPP-4억제제와 GLP-1유사체가 가지는 가장 큰 차이중 하나는 식후 혈중 활성형 GLP-1의 농도를 증가시키는 효과이다.

먼저 DPP-4억제제의 경우 식후에 혈중 활성형 GLP-1 농도를 10~15pmol/min 정도, 다시 말해 정상수준의 약 2~3배 수준으로 증가시키는데 그친다. 반면에 GLP-1 유사체의 경우 식후 혈중 활성형 GLP-1 농도를 약 60pmol/min 이상으로 증가시킨다.

DPP-4억제제 수준으로 혈중 활성형 GLP-1농도가 증가될 때도 인슐린 분비는 촉진되고 글루카곤 분비는 억제돼 혈당조절 효과를 나타내지만, 식욕억제 작용은 없기 때문에 체중감소 효과는 나타나지 않는다.

반면 GLP-1유사체 수준으로 혈중 활성형 GLP-1 농도가 증가되면 식욕을 억제하기 때문에 체중감소 효과를 나타낸다. 또한 GLP-1유사체는 위장 운동을 지연시켜 식후 혈당은 높이지 않는 중요한 효과를 추가적으로 나타낸다.

-그렇다면 GLP-1유사체를 치료단계로 봤을때 어떻게 활용하는 것이 좋겠는가? 또 향후 기대치는 어떤가?

경구약제를 선호하는 경향이 있고 효능과 안전성 면에서 메트포민을 1차약제로 사용하는 것에 대해 이견은 없다. 문제는 메트포민으로 혈당조절이 충분하지 않을 경우, 2차약제로 어떤 약이 적절한지 판단하는 것이다.

이때 중요한 것이 당뇨병약제의 심혈관 안전성에 대한 부분인데, 먼저 설포닐우레아(SU) 계열 약제는 최근 서서히 밀려나는 추세에 있다. 또한 현재까지 인슐린과 DPP-4억제제를 포함하는 어떤 약제도 심혈관 사망률을 감소시키는 효과를 보인 약제는 없었다.

다만 GLP-1유사체의 경우 심혈관 안전성에 대한 가능성을 가지고 있는 것으로 기대되는 만큼 조금 더 기다려볼 필요가 있다.

예를 들어 사노피의 '릭수미아(릭시세나타이드)'가 진행한 ELIXA 연구에서 GLP-1유사체가 혈당조절 효과뿐 아니라 심혈관 질환의 발생, 심혈관 사망률을 감소시키는 효과가 입증되면 GLP-1유사체는 가장 유력한 2차 약제로 급부상하게 될 것이다. GLP-1유사체가 체중을 감소시킬 뿐 아니라 혈압을 낮추는 효과를 가지는 점에 주목해야 한다.

-최근에는 기저인슐린과의 병용옵션으로 GLP-1유사체가 대두되고 있는 것으로 알고 있다.

일반적으로 기저인슐린은 경구약제로 혈당조절이 충분하지 않은 경우 추가로 사용하는데, 기저인슐린을 지속적으로 사용하다 보면 결국 식후혈당이 높아져 속효성 인슐린을 추가로 사용해야 하는 상황이 발생한다.

이 경우 저혈당과 체중증가라는 문제점을 고려해야 한다. 그 동안 이러한 문제점들을 극복하기 위한 방법에 대해 많은 고민이 이어져왔다.

그러던 중 기저인슐린에 GLP-1유사체를 추가해 투여할 경우 기저 인슐린 단독요법에 비해 혈당조절 효과는 더욱 뛰어나면서 저혈당을 예방하고 체중감소 효과까지 보인다는 연구결과가 잇따라 발표됐다. 이는 고무적인 옵션이 될 수 있다. 최근에는 기저 인슐린과 GLP-1유사체의 복합제를 개발하기 위한 노력도 지속되고 있다.

-기저인슐린과 GLP-1유사체 병용요법을 기저인슐린과 초속효성인슐린 병용요법과 비교하자면 어떠한가?

이미 많은 연구에서 기저 인슐린과 GLP-1유사체 병용요법이 기저 인슐린과 초속효성 인슐린 병용요법에 비해 더욱 효과가 뛰어난 것으로 입증됐다.

앞서 설명했듯이 식전 인슐린의 경우 식사량과 인슐린 투여량 등 고려해야 할 점들이 많기 때문에 다소 복잡하고 어려울 수 있지만, GLP-1유사체는 고정 용량(fixed-dose)이기 때문에 용량을 고민할 필요가 없다. 용량 조절이 필요 없는 점은 굉장한 장점이라고 할 수 있다.

-이번엔 급여기준 얘기를 해보자. 타 약제에 비해 까다롭기 때문에 의료진들의 관심도 역시 떨어지는 감도 있는 듯 하다.

처음에는 학계에서 GLP-1유사체에 대한 관심이 상당했다. 하지만 GLP-1유사체를 사용하고 싶어도 그럴 수 없거나 사용할 수 있다 하더라도 너무 복잡한 급여기준 때문에 약제활용의 유연성이 떨어지다 보니 주목도가 낮아지게 된 것이다.

하지만 여전히 GLP-1 유사체에 대한 기대와 관심은 유효하다. 최근 연세대학교병원에서 실제 GLP-1 유사체 증례를 바탕으로 분석한 결과에 따르면 약 80%의 환자에서 혈당조절 효과와 체중감소 효과를 모두 달성한 것으로 나타났다.

다만 중도에 치료를 포기한 탈락율이 매우 높았다. 아마도 대부분의 환자에서 보험급여를 인정받지 못했기 때문에 비용 부담이 작용한 것으로 생각된다. 보험급여 기준이 보다 완화된다면 많은 환자들이 사용할 수 있을 텐데 안타까운 부분이 아닐 수 없다.

-정부가 논의를 진행한다 하더라도 여전히 제한이 있을 수 있다. 급여기준, 어떻게 개선되야 한다고 보는가?

먼저 BMI 30은 너무 과하다. 최근 아시아 환자를 대상으로 활발히 진행되고 있는 관련 3상 임상연구들을 기준으로 급여기준을 설정해야 한다.

BMI 30은 영국의 NICE 가이드라인에서 제시한 기준을 거의 그대로 적용한 것인데, 비만한 사람이 많은 서구의 기준을 그대로 적용한 것은 GLP-1 유사체를 사용하지 말라는 말과 다름없다.

GLP-1유사체 관련 임상들을 살펴보면 한국인을 포함하는 아시아인 환자들의 체질량지수는 약 25~26 정도로 그리 높지 않고, GLP-1유사체는 이들 환자들을 대상으로도 매우 큰 효과를 보이는 것으로 나타났다.

-실제 처방 경험을 바탕으로 한 애로사항은 없나?

한마디로 약효를 극대화 시킬 수 없는 군에만 쓸 수 있다. 우리나라에서 BMI가 30 이상인 환자는 전체 환자의 약 3~5% 정도이다. 관리를 잘 할 수 있는 환자들은 BMI 30까지 도달하도 않는다.

다시 말해 생활습관이 잘 조절되지 않는 등 순응도가 높지 않아 약제의 효과를 충분히 누리기 어려울 가능성이 있는 환자에 대해서만 급여가 인정되고 있는 꼴이다.

'메트포민과 SU 계열 약제의 병용으로 혈당조절이 충분하지 않은 경우'라는 조건 역시 마찬가지다. 이런 환자들은 대개 SU에 대해 2차 실패를 보인 환자들이다.

다시 말해 베타세포의 기능이 이미 많이 떨어져 있어 GLP-1유사체의 효과를 충분히 누리기 어려울 가능성이 있는 환자다. 그런데, 해당 컨디션의 환자에만 보험이 가능하다.

기저 인슐린과의 병용도 금지돼 있다. 이는 기저 인슐린을 통해서도 혈당조절이 충분하지 않은 환자들은 GLP-1유사체의 추가적인 혜택을 누릴 수 없다는 뜻이다.

-'살이 빠진다'라는 부가기능이 오히려 급여기준 상에는 독으로 작용한 느낌도 있다.

GLP-1유사체는 결코 살 빼기 위해서 만들어진 약도 아니고 체중감소 효과를 보기 위해서 허가를 받은 치료제도 아니다. 단지 부가적인 효과일 뿐이다. 어떤 환자에 있어서는 체중감소 효과가 필요 없을 수도 있다.

-만약 GLP-1유사체의 급여기준에 특별한 제한이 없다고 가정할 때, 기저인슐린과 GLP-1유사체 병용요법에 가장 적합한 대상은 어떤 환자라고 보는가?

먼저 장기적인 기저인슐린 투여로 인해 인슐린저항성 증가에 따른 기저 인슐린 용량 증가와 체중증가의 악순환을 경험하고 있는 환자에 대해 GLP-1유사체 병용요법을 고려할 수 있다.

또한 식전 인슐린을 사용하기에 적절하지 않은 환자에 대해 기저 인슐린과 GLP-1유사체 병용요법을 고려할 수 있는데, 식전 인슐린의 경우 투여하기 전 적절한 식사량과 기저 인슐린 투여량 등을 계산해야 하는 복잡함이 따른다.

고령의 제2형 당뇨병 환자의 경우, 다소 복잡한 접근은 어려울 수 있기 때문에 용량에 대한 고려가 필요 없는 GLP-1유사체는 보다 간편하고 안전한 옵션이 될 수 있다.

정리하자면 체중증가가 우려되는 환자, 그리고 식전 인슐린의 투여가 쉽지 않은 환자에게 기저인슐린과 GLP-1 유사체 병용요법을 고려할 수 있겠다.