불순물 함유 발사르탄 파동이 종착지를 찾지 못하고 있다. 중국산 발사르탄 원료의 발암가능물질 'N-니트로소디메틸아민(NDMA)' 검출로 115개 품목이 판매중지된지 한 달 만에 또 다시 59개 품목이 판매중지 목록에 포함됐다.

최초 문제를 촉발한 제지앙화하이가 아닌 다른 중국 원료업체로부터 문제가 발견되면서 다른 업체의 원료에서도 NDMA가 발견되지 않을까 하는 우려가 현실화했다.

제약업계에서는 추가 NDMA 검출 발사르탄 등장 뿐만 아니라 다른 성분에서도 문제가 드러나지 않을까 노심초사하는 분위기다.

▲중국 주하이룬두 발사르탄 원료 NDMA 검출...59개 추가 판매중지

지난 6일 식품의약품안전처는 국내 원료의약품 수입업체 대봉엘에스가 제조한 일부 발사르탄 제품에서 NDMA 잠정 관리 기준을 초과한 것으로 확인됐다고 밝혔다. 이에 따라 해당 원료를 사용해 제조된 22개사 59개 품목에 대해 잠정적으로 판매를 중지했고, 처방을 제한하도록 조치했다.


대봉엘에스는 중국 주하이룬두의 원료 중간체(조품)를 수입·정제해 발사르탄을 제조했다.

조품이란 그 자체가 약리활성을 가진 물질로서 화학적인 기본 구조의 변화 없이 단순히 순도를 높이기 위한 정제 공정이나 결정화 공정 등의 처리 공정을 거쳐 최종 원료의약품이 되는 상태의 원료를 말한다.

제지앙화하이가 생산하지 않은 원료에서 NDMA가 검출돼 판매중지 조치가 내려진 것은 이번이 처음이다.

식약처는 발사르탄 원료 안전관리 강화를 위해 NDMA 기준을 0.3ppm 이하로 설정했는데, 대봉엘에스 발사르탄 원료에서는 NDMA 수거검사 결과 0.12~4.89ppm 검출됐다. 기준치보다 최대 16배 가량 많은 NDMA를 함유했다는 의미다.

이로써 NDMA 검출 발사르탄을 사용해 판매가 중지된 제품은 총 174개 품목으로 늘었다. 이들 제품의 지난해 총 처방실적은 900억원 가량으로 추정된다.

▲제지앙화하이와 다른 제조공정 발사르탄서 NDMA 검출

제약업계에서는 제지앙화하이가 아닌 다른 업체가 제조한 발사르탄 원료에서 NDMA가 검출됐다는 점에서 깊은 우려를 표한다.

제지앙화하이가 작성한 보고서를 보면 이론적으로 다른 업체가 제조한 발사르탄에서도 NDMA가 검출될 가능성이 명시됐다.

NDMA는 발사르탄은 제조과정에서 화학반응을 일으키면서 생성된 것으로 조사됐다.

발사르탄 제조과정에서 주요 중간체인 '비페닐테트라졸'을 제조하는데, 비페닐테트라졸을 합성하는 과정에서 디메틸포름아미드(DMF)라는 용매를 사용해야 하고 테트라졸 형성 이후 아질산을 사용해 급랭시키는 과정에서 NDMA가 생성됐다. 제지앙화하이와 유사한 환경에서 발사르탄을 제조할 경우 NDMA 생성 가능성이 있다는 의미다.

식약처도 제지앙화하이와 유사한 제조환경에서 만든 발사르탄에서 NDMA가 검출될 가능성을 염두에 두고 순차적으로 조사를 확대했다.

식약처에 따르면 국내에 발사르탄 원료의약품이 등록된 제품은 총 52개사 86개 품목이다. 식약처는 우선 제지앙화하이와 유사한 제조공정으로 제조된 발사르탄 31개 품목 중에서 대표성이 있는 품목을 대상으로 수거·검사한 결과 NDMA 잠정관리 기준(0.3ppm)을 초과한 제품은 없는 것으로 조사했다.



식약처는 지난달 15일 국내 업체 13곳을 대상으로 발사르탄 원료의약품의 안전성 검사 결과를 제출하라고 지시했는데 13개사가 제지앙화하이와 유사한 공정으로 발사르탄을 제조하는 것으로 확인됐다는 이유에서다.

식약처가 제지앙화하이 발사르탄과 유사 공정 제품에 대해 수거 검사한 결과 원료에서는 NDMA가 불검출~0.27ppm, 완제의약품은 검출되지 않았다.

하지만 이번에 NDMA가 검출된 대봉엘에스 발사르탄의 경우 식약처에 제출한 제조방법에서는 제지앙화하이와 다른 환경에서 제조한 것으로 나타났다. 현재까지의 정황으로 보면 제지앙화하이와 다른 제조환경에서도 NDMA가 생성될 수 있을 수 있다는 가능성이 제시된 것이다.

이원식 식약처 의약품안전국장은 “화하이 제조공정은 DMF라는 용매와 시약, 고온환경이라는 3조건이 잘 맞아야 NDMA가 생길 수 있다고 전문가도 인정하고 있지만, 대봉엘에스의 룬두사 조품은 DMF 대신 다른 용매를 사용하고, 시약도 다른 종류를 쓰기 때문에 그 자체로 생기기 어렵다는 게 전문가들의 시각이다”라고 설명했다.

▲화하이 다른 공정서 NDMA 생성 가능성·제조방법 변경 미신고 조품 위험성 등 우려

여기에서 두 가지 불안요소가 제기된다.

만약 주하이룬두가 공급한 발사르탄 조품이 제지앙화하이와 유사한 제조공정이 아닐 경우 다른 발사르탄 원료의약품에서도 NDMA 생성 가능성이 있다는 가설이 성립한다.

그러나 식약처는 대봉엘에스에 원료의약품 생산의 중간 단계인 조품을 공급한 주하이룬드의 제조환경이 제지앙화하이와 유사할 것이라는 의심을 던진다. 대봉엘에스가 원료의약품 등록시 제출한 자료에 따르면 발사르탄 조품 제조방법은 화하이와 다른 것으로 확인됐다.

김나경 식약처 의약품심사부장은 “대봉엘에스는 DMF와 아질산염 조건을 만족하는 공정을 사용하지 않았다. 추가적인 원인 제공이 있었는지는 조사 중이며, 유럽의 각 규제기관과 일본, 대만과 협력해서 원인을 찾고 있다”라고 말했다. 대봉엘에스가 발사르탄 원료의약품을 등록한 이후 주하이룬드가 제조방법을 변경했을 가능성이 있을 것으로 식약처는 의심하고 있다.

제지앙화하이의 경우에도 2015년 9월 발사르탄 제조방법을 변경한 이후 제조과정에서 NDMA가 생성됐다.

국내 원료의약품 업체가 공급받은 발사르탄 조품이 제지앙화하이와 유사한 방법으로 생산됐지만 원료 제조방법 변경이 신고되지 않았을 가능성도 제기된다. 이 경우 추가 조사에 따라 NDMA 검출 원료가 더 늘어날 가능성도 배제할 수 없다.

대봉엘에스 원료의 경우 제지앙하하이와 다른 제조공정이라는 이유로 우선 점검 대상이 아니었지만 대만에서 회수조치가 이뤄진 사실을 파악한 이후 국내에서도 후속조치에 착수했다.

국내 제조업체 중 중국에서 출발물질이나 조품을 수입해 발사르탄을 제조하는 제품은 대봉엘에스를 포함해 총 17개사 18개 품목이다. 이 중 중국 수입 조품(출발물질 포함)으로 제조하는 품목은 12개사 13개 품목이다.

국내에 등록된 발사르탄 원료의약품은 총 52개사 86개 품목이며 식약처는 이중 41개 품목에 대해 NDMA 검출 여부 조사를 마쳤다.

향후 제약업계나 보건당국이 상상할 수 있는 최악의 시나리오는 발사르탄 뿐만 아니라 동일 계열의 다른 성분에서도 NDMA가 검출되는 경우다.

제지앙화하이는 칸데사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 올메사르탄 등 중간체로 테트라졸을 제조하는 다른 ARB 계열 약물의 원료에서도 발사르탄과 같은 환경의 제조공정을 사용할 경우 NDMA가 발생할 수 있다고 결론내렸다. 이론적으로는 발사르탄 이외 다른 원료도 문제가 발생할 수 있다는 뜻이기도 하다.

제지앙화하이는 발사르탄과 함께 이르베사르탄, 로사르탄, 올메사르탄 등도 국내에 공급하는데, 발사르탄 이외의 3개 성분에서는 NDMA가 검출되지 않는 것으로 식약처에 답변했다.

최악의 경우 발사르탄 이외 다른 ‘살탄’ 계열의 원료의약품에서 NDMA가 검출되면 국내 뿐만 아니라 전 세계적으로 극심한 혼란이 발생할 수도 있다. 이와 관련 식약처 관계자는 "아직 발사르탄 이외 다른 성분에 대해서는 수거 검사 계획이 없다"라고 말했다.