[데일리팜=노병철 기자] 최근 미국 FDA와 유럽의약품청(EMA)이 화이자 JAK억제제 젤잔즈(토파시티닙시트르산염) 고용량 처방을 제한함에 따라 우리나라 식약처의 향후 대응에 관심이 모아지고 있다.

미국 FDA는 지난 7월경 젤잔즈 적응증 중 하나인 궤양성 대장염에 대해 1차 치료제에서 2차 치료제로 허가 사항을 변경, EMA는 지난달 중순 대안이 없을 경우를 제외하고, 혈전 위험성이 높은 궤양성 대장염 환자들에게 젤잔즈 1일 2회 10mg 유지요법을 사용해서는 안 된다고 공식입장을 밝혔다.

고용량을 반드시 사용해야 하는 궤양성대장염의 경우, 색전증 위험이 있는 환자는 투여를 시작하지 말고, 위험군 환자의 경우 타 약제로 바꾸라고 권고한 것이다.

이 같은 조치로 미국에서 젤잔즈는 통상 치료제(Conventional therapy)에 실패한 궤양성 대장염 환자에서 기존 TNF blocker에 실패한 궤양성 대장염환자에게만 사용할 수 있다.

이와 관련해 류현정 화이자 의학부 이사는 "해당 제품에 대한 편익/위험프로파일을 지속적으로 모니터링하고 있고, 식약처를 포함한 정부당국에 투명하게 공유하고 있다. 제출자료 및 허가변경과 관련해서는 각 규제당국의 신중한 검토가 필요하며, 다양한 근거와 충분한 논의를 통해 결정되어야 하므로 현재 절차에 맞게 검토단계를 밟고 있다"고 설명했다.

젤잔즈는 류마티스·건선성 관절염, 궤양성 대장염 등에 승인된 퍼스트 인 클래스 의약품이다. 류마티스 관절염은 5mg 1일 2회 투여인 반면, 궤양성 대장염은 10mg 1일 2로 8주간 투여 후, 치료 반응에 따라 이후 5mg 또는 10mg을 1일 2회 투여한다.

젤잔즈는 십 수년간 생물학적 주사제가 주를 이뤘던 류마티스관절염 및 궤양성대장염 시장에 새롭게 등장한 경구용 의약품으로 관련 치료패러다임의 변화를 선도할 것으로 기대를 모았던 만큼 이번 FDA/EMA의 조치는 규제기관과 처방의사들에게 큰 주목을 받고 있다.

한국화이자의 차세대 리딩 약물로 꼽히고 있는 젤잔즈에 대한 향후 조치와 마케팅 방향성을 의학부를 이끌고 있는 류현정 이사에게 들어 봤다.

다음은 류현정 이사와의 일문일답.

-이사님의 제약업계 경력 소개부탁드립니다.

=저는 가정의학과 전문의로, 2012년부터 화이자 의학부에서 일해 왔으며, 현재 선진 아시아지역(대한민국, 호주, 뉴질랜드 3개 국가)의 염증면역사업부 의학부 디렉터를 역임하고 있습니다.

-젤잔즈의 개발동기는?

=젤잔즈는 류마티스관절염, 건선성관절염, 궤양성대장염 등 난치성 면역염증질환 환자의 의학적 요구를 충족시키고자 개발된 치료제입니다. 그간 기존 치료영역에 있어서 존재했던 다양한 의학적 요구를 충족하는 새로운 치료옵션을 모색한다는 목표 하에 개발되었습니다.

젤잔즈는 2012년 11월 FDA에서 성인의 중등증 내지 중증의 활동성 류마티스관절염 치료제로 최초로 허가받은 야누스키나아제(JAK, Janus Kinase) 억제제입니다. 현재까지 류마티스관절염, 궤양성대장염, 건선성관절염 3개 질환에 모두 사용 가능한 젤잔즈는 궤양성대장염에서JAK 억제제 중 가장 먼저 등장한 퍼스트인클래스(First-in-Class) 약물입니다.

-젤잔즈의 작용기전과 효능효과적 장점은 무엇인가요?

=젤잔즈의 작용기전은 류마티스관절염, 궤양성대장염, 건선성관절염을 위한 표적면역조절제로, 항류마티스 경구용 야누스키나아제 억제제(JAK inhibitor)입니다. 체내에서 사이토카인 신호물질은 염증을 유발하는데, 필요 이상의 사이토카인은 류마티스관절염 및 궤양성대장염과 같은 질환에서 중대한 영향을 미칠수 있습니다.

예를 들어, 염증성사이토카인과 염증성사이토카인과의 불균형, 또는 과도한 사이토카인 생성은 이와 같은 염증질환을 유발합니다. 젤잔즈는 이러한 염증성사이토카인의 생성을 조절하는JAK 신호전달경로(JAK Pathway)를 억제, 염증성사이토카인의 증가를 억제하는 약물입니다.

즉, 염증성사이토카인 네트워크의 중심역할을 하는 세포 내 신호전달경로를 표적으로 삼아 세포 외부가 아닌, 세포내부에서 작용하는 새로운 접근방식을 취합니다. 특히, 젤잔즈는 주로JAK3 또는 JAK1과 연관된 신호전달을 억제하며, 이러한 신호전달의 억제는 다양한 전염증성사이토카인의 생성을 감소시키는 역할을 합니다.

젤잔즈는 십 수년간 생물학적 주사제가 주를 이뤘던 류마티스관절염 및 궤양성대장염시장에 새롭게 등장한 경구용치료제로, 미국류마티스학회(ACR), 유럽류마티스학회(EULAR) 치료가이드라인에 모두 등재되며, 류마티스관절염 치료패러다임 변화를 선도하고 있습니다.

미국소화기학회(ACG)는 2019년 개정한 궤양성대장염 임상진료지침에서 이전에 TNF 억제제치료에 실패한 중등도에서 중증의 궤양성대장염 환자의 치료제로 젤잔즈를 새롭게 포함 및 권고했습니다.

류마티스관절염과 궤양성대장염치료는 생물학적제제를 이용해 획기적인 변화가 이뤄졌지만, 염증성장질환 환자의 경우 면역원성에 의한 이차적 약효소실을 경험하는 등 제한점이 존재해 왔습니다. 젤잔즈는 저분자의약품으로 면역원성 때문에 발생하는 효과 감소같은 단점에서 자유롭고, 기존제제에 반응이 없던 환자들에게 새로운 치료옵션을 제공합니다.

류마티스관절염에서 젤잔즈 5mg은 높은 ACR 및 관해도달률, 삶의 질 개선, 구조적 손상억제효과를 확인했으며, 단독으로 투여시에도 유의한 효과가 있음을 확인했습니다. 치료 1주시점에 통계적으로 유의한 ACR20 반응률을 나타냈습니다. 2주 시점부터 통계적으로 유의한 ACR 50 반응률을 보였습니다. 3일만에 빠른 질병활성도(PtGA) 및 통증 감소효과를 보였습니다. 궤양성대장염에서는 치료 시작 후 3일 이내 위약대비 빠른 증상 개선효과를 보였으며, 위약대비 유의하게 높은 관해 및 내시경상 점막형상의 정상화를 장기간 달성했습니다.

기존의 생물학적제제는 주사제형태로 약의 관리가 어렵고, 냉장보관 등의 불편함이 존재하며, 자가주사에 대한 환자부담이 있을 수 있습니다. 젤잔즈는 경구복용으로 환자들의 복용편의를 제공하고, 알약형태로 보관이 용이합니다.

-젤잔즈에 대한 처방의들의 반응과 환자들의 반응도 궁금합니다.

=처방하시는 선생님들의 입장을 대변해서 구체적인 내용을 설명드리기는 어려울 것 같습니다.

-최근 EMA는 색전증 고위험환자군에게 고함량 유지요법을 금한다는 입장문을 발표했습니다. FDA는 이와관련해 1차→2차치료제로 적응증을 축소했습니다. 한국식약처와 이와 관련한 사항을 어떻게 조율 중 인지요?

=당사는 전세계 규제기관과 정기적으로 연락을 취하고 있으며 긴밀한 업무 공조관계를 유지하고 있습니다. 해당 제품에 대한 편익/위험프로파일을 지속적으로 모니터링할 예정이며, 이 부분 역시 식약처를 포함한 정부당국에 투명하게 공유하고 있습니다.

제출자료 및 허가변경과 관련해서는 각 규제당국의 신중한 검토가 필요하며, 다양한 근거와 충분한 논의를 통해 결정되어야 하므로 현재 절차에 맞게 검토단계를 밟고 있습니다.

덧붙여 최근 EMA 산하, 약물감시위험평가위원회(PRAC)와 약물사용자문위원회(CHMP)에서도 관련 권고안이 발표된 바 있습니다. 자세한 내용은 하단을 통해 확인하실 수 있습니다. (https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/xeljanz)

EMA 약물사용자문위원회(CHMP)는 약물감시위험평가위원회(PRAC)의 리뷰결과를 수용하는 권고안을 발표했으며, 이는 2020년 1월까지 EC(유럽위원회)의 검토를 거칠 예정입니다. EMA는 "혈전발생위험이 높은 환자의 경우 젤잔즈 사용 시 유의 해야 한다"는 내용과 더불어 "다른 적절한 치료대안이 있는 경우, 고위험군의 궤양성대장염환자에게 1일 2회 유지용량(10mg) 사용은 권고 되지 않는다"고 권고했습니다. 또한 "65세 이상의 환자의 경우, 대안치료제가 없을 때 젤잔즈를 치료제로 사용할 것"을 권고했습니다.

권고문을 통해 아시겠지만 ‘금지’의 개념보다는 ‘주의’하여 사용하는 것을 권고하고 있고, 또 특정 고위험군 환자군에서는 사용을 지양하라는 내용이 담겨있습니다. 젤잔즈는 중증의 류마티스관절염/건선성관절염/궤양성대장염 환자의 치료에 도움이 되는 중요한 치료옵션 중 하나로 EU를 포함한 글로벌 많은 나라에서 허가받은 약물입니다. 화이자는 여전히 젤잔즈가 해당 치료영역의 중요한 치료옵션으로 benefit/risk 프로파일을 갖추고 있다고 생각합니다. 이번 CHMP 의견은 많은 의료진들에게 보다 나은 치료 방향성을 제시한 권고안으로서, 젤잔즈를 통한 치료에 도움이 될 것으로 기대합니다.

-향후 한국화이자의 젤잔즈 마케팅 전략은 무엇인가요?

=젤잔즈가 RA 영역에서는 이제 런치한지 5년이 되었고, UC는 올해 새롭게 급여를 받은 상황에서, 젤잔즈의 benefit / risk profile에 대해 의료진이 충분히 이해하고, 적절한 환자에게 처방하실 수 있도록 회사차원의 많은 노력을 기울일 예정입니다.

Advanced Therapy에서의 의료진/환자의 unmet needs가 여전히 존재하므로, 젤잔즈가 가지고 있는 장점(3일만의 빠른효과/일관된 치료지속성 및 안전성프로파일/경구용제제의 복약편의성 등)을 널리 알리고, 시장 내 포지셔닝을 공고히할 계획입니다.

-한국화이자의 젤잔즈 안전성서한 발송시점은 언제인가요? 아울러 병원협회를 통한 일괄발송인지 영업사원을 통한 개별적 전달 또는 개별 의사들에게 우편으로 송부됐는지 발송방법에 대한 설명을부탁드립니다.

=미국 화이자본사는 관련연구(Tofacitinib A3921133)에 대한 새로운 안전성고시를 젤잔즈를 허가받은 모든 국가의 처방가능성이 있는 의료진에게 전달하기로 결정한바 있습니다. 따라서 한국화이자도 본사의 결정에 따라, 국문서한을 준비하여 지난 4월 개별 의료진들에게 안전성서한을 우편 발송한바 있으며, 관련해 식약처와 커뮤니케이션을 진행하였습니다.

이는 미국식품의약국(이하 FDA)의 시판허가 후 요구되는 평가연구인 임상시험에 따른 조치이며, 해당 연구는 이전의 Tofacitinib 임상시험과는 대조적으로 임상시험 참여 환자들은 나이가 최소 50세 이상인 동시에, 최소 1개이상의 심혈관계 위험인자를 가지고 있는 류마티스관절염 환자에서 심혈관계(CV, Cardiovascular)사건의 위험을 평가하기 위해 설계된 연구입니다.

또한, 안전성서한 이외에도 학회, 심포지움 등을 통해 의료진들에게 관련 정보를 전달하고자 노력하고 있습니다. 젤잔즈는 엄격한 안전성 모니터링 및 관리를 위해 식약처와 긴밀히 논의하여 최초 허가시점부터 위해성관리계획(REMS)을 시행하였고, 궤양성대장염적응증에 한해서도 위해성 관리프로그램을 추가로 도입, 적극적으로 시행하고 있습니다.

-젤잔즈를 복용하면 수두바이러스 활성화(대상포진) 위험성이 높아진다는 것은 임상을통해 통계적으로 확인된바 있습니다. 화이자 영업사원들은 처방의사들에게 대상포진 발병위험성은 향후 사백신이 시장에 론칭되면 이 같은 문제는 해결된다고 디테일하고 있는 것 으로 확인되고 있습니다. 궤양성대장염의 경우 50대 이하 환자가 50%를 넘습니다. 생백신과 사백신 모두 50대 이상의 환자군에만 효능효과가 있는데, 화이자의 위와 같은 디테일방식은 임상적근거가 약한 것으로 판단됩니다. 이에대한 설명부탁드립니다.

=한국화이자는 의학적근거에 기반한 내용으로 디테일링하고 있으며, 타사제품인 사백신 관련내용은 디테일링에 포함된바 없습니다.

젤잔즈는 용량의존적으로 대상포진 증가와 연관이 있다는 내용을 의료진들에게 충분히 전달하고 있으며, 대상포진 예방 및 발병 시 치료 관련한 부분도 함께 전달하고 있습니다. 일례로 지난 5월/8월에 진행된 UC 론칭심포지엄에서도 독립된 주제로 관련내용을 별도로 전달해 선생님들이 인지하고 치료하실 수 있도록 안내드린바 있습니다.

Overall cohort 연구에서, 궤양성대장염 환자에서의 젤잔즈의 대상포진은 총 1157명의 환자 중 65명의 환자에서 69건의 herpes zoster(5.65%)가 발생하였습니다. 발생한 HZ는양상은 1or 2 adjacent dermatomes인 환자가 대부분(n=51)으로 mild 하고 치료 가능한 herpes zoster였습니다. 실제로, HZ 발생한 환자의 대부분(n=44)은 젤잔즈의 투여를 유지하였으며, 16명의 환자는 잠시 젤잔즈를 중단하거나 용량을 줄이고, 5명의 환자만이 HZ로인하여 젤잔즈 약제를 중단하였습니다. (Winthrop et al., 2018 Accepted for publication in IBD: ‘Herpes Zoster Infection in Patients with Ulcerative Colitis Receiving Tofacitinib)

-미국 본사는 FDA의 입장을 적극 받아들여 젤잔즈를 1차에서 2차치료제로 전환했습니다. 한국화이자가 본사의 입장을 국내시장에 적극 반영하지 않는 특별한 이유가 있나요? 한국화이자와 식약처의 젤잔즈 논의가 해외사례보다 상당기간 길어지고 있는 상황입니다. 환자안전성과 결부된 문제인 만큼 초급을 다투는 문제라 해도 과언이 아니라고 판단합니다. 협의가 지연되고 있는 이유는 무엇이며, 화이자는 식약처에 관련 자료제출 시점 등 커뮤니케이션 진행을 어떻게 해왔는지 알려주십시오.

=미국의 허가사항 변경은FDA 결정사항에 따른 것으로, 한국화이자는 의약품 안전 커뮤니케이션이 배포된 시점부터 식약처와 긴밀하게 논의하고 있습니다. 환자를 위한 안전성 조치 및 해외 허가사항 개정건에 대하여 지속적으로 커뮤니케이션하고 있으며, 본사의 결정사항에 따라 허가사항 변경을 신청한바 있습니다.

제출자료 및 허가변경과 관련해서는 각 규제당국의 신중한 검토가 필요하며, 다양한 근거와 충분한 논의를 통해 결정되어야 하므로 현재 절차에 맞게 검토단계를 밟고 있습니다.

덧붙여, 본 논의는 UC 환자를 대상으로 한 연구에 기반한 내용이 아니며, CV risk를 동반한 50세 이상의 류마티스환자 중 토파시티닙 10mg을 1일 2회 투여받아 온 환자들에서의 안전성징후(safety signal)에 대한 미국 PASS(Post Authorization Safety Study)연구에 기반한 내용입니다. 국내에서 젤잔즈정은 메토트렉세이트에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인환자의 중등증 내지 중증의 활동성 류마티스관절염, 이전항류마티스제제(DMARDs)에 적절히 반응하지 않거나, 내약성이 없는 성인의 활동성 건선성관절염의 치료에 대해서는 5mg 1일 2회 승인 받았습니다.

또한 코르티코스테로이드, 아자티오프린, 6-메르캅토푸린(6-MP)을 포함한 통상적인 치료제 또는 생물학적제제에 적절히 반응하지 않거나, 반응이 소실되거나 또는 내약성이 없는 성인의 중등도-중증활동성 궤양성대장염의치료에 대해서는 5mg 또는10mg 1일 2회 승인 받았습니다.