[데일리팜=김진구 기자] 다섯 번째 야누스키나제(JAK) 억제제가 국내 출격을 앞둔 가운데 관련 학술대회에서 '안전성'이 화두로 떠올랐다.

지난 2021년부터 미 식품의약국(FDA)을 비롯한 각국 규제기관이 심혈관 부작용을 경고하자, 의학계의 관심도 약물의 안전성에 초점이 맞춰지고 있다는 분석이다.


일본 게이오대학의 유코 가네코 교수는 지난 17~20일 서울 코엑스에서 열린 '제43차 대한류마티스학회 춘계학술대회·제15차 세계루푸스 학술대회'에 참석해 일본에서 진행된 임상시험과 실제 처방 경험을 토대로 '지셀레카(필고티닙)'의 효능과 안전성을 소개했다.

그에 따르면 지셀레카는 아데노신삼인산(ATP)-경쟁적이고 가역적인 억제제로서 JAK1을 선택적으로 억제하는 기전의 약물이다. JAK1은 염증성 사이토카인의 신호를 전달하는 물질로, 류마티스 관절염의 주요 치료 표적으로 꼽힌다.

일본에선 지셀레카의 글로벌 임상3상 가운데 'FINCH1', 'FINCH2', 'FINCH3'가 진행됐다. 가네코 교수는 세 임상에 모두 참여했다. 이후 일본에서 정식 허가를 받은 지셀레카를 다른 JAK억제제와 함께 류마티스관절염 환자에 처방했다.

지셀레카 등 JAK억제제 '심혈관 부작용' 이슈로 몸살

현재 JAK억제제로는 지셀레카에 앞서 국내에 5개 제품이 허가받았다. 2014년 화이자 '젤잔즈(토파시티닙)'가 최초 허가된 이후, 2017년 릴리 '올루미언트(바리시티닙)', 2020년 애브비 '린버크(유파다시티닙)'가 각각 허가받았다. 2021년과 2022년엔 화이자 '시빈코(아브로시티닙)'와 에자이 지셀레카의 허가가 이어졌다.

이 가운데 국내 시장에 급여등재를 통해 정식 출시된 제품은 젤잔즈와 올루미언트, 린버크다. 화이자와 에자이는 시빈코·지셀레카를 올해 안에 급여 출시한다는 계획이다.

문제는 JAK억제제 전반에 드리워진 부작용 이슈다. 미 식품의약국(FDA)은 지난 2021년 젤잔즈의 대규모 무작위 안전성 연구결과를 토대로 이 약물이 심장마비·뇌졸중 등 중증 심장 관련 사건 위험을 높인다고 블랙박스 경고를 추가했다. 또 같은 계열 약물인 올루미언트와 린버크에도 같은 경고를 적용했다.

이어 식품의약품안전처도 같은 내용으로 안전성서한을 배포했다. 지난해 10월부터는 ▲65세 이상 환자 ▲심혈관계 고위험군 환자 ▲악성종양 위험이 있는 환자에 제한적으로 사용하도록 급여기준이 변경됐다.

지난해 11월엔 유럽의약품청(EMA)도 65세 이상 심장마비·뇌졸중 등 심혈관계 위험이 높은 환자, 흡연자 등에서 JAK억제제를 사용하지 않도록 권고했다.

"최대 5.6년 장기관찰 결과, 감염·심혈관 위험 낮아"

사정이 이렇다보니 제품의 안전성에 많은 의료진의 관심이 쏠리고 있다. 지셀레카를 소개한 유코 가네코 교수도 이런 점을 강조했다.

가네쿄 교수는 "안전성 측면에서 필고티닙은 다른 JAK 억제제와 비교해 심각한 부작용 발생 빈도가 증가하지 않았다"며 "필고티닙의 장기적인 안전성 자료는 1.6~5.6년 간 관찰 결과를 토대로 작성됐으며, 이 기간 심각한 감염이나 새로운 부작용은 발견되지 않았다"고 말했다.

가네코 교수는 "지셀레카의 장기 치료에 따른 부담이 적다는 의미"라며 "특히 최근 JAK억제제에서 이슈가 되는 심혈관 부작용에서도 상대적으로 자유롭다"고 강조했다.

학계에서는 다양한 JAK억제제 가운데 JAK1·2·3을 동시에 억제하는 약물보다 JAK1 혹은 JAK2를 선택적으로 억제하는 기전의 약물이 부작용 발생 빈도가 낮은 것으로 보고 있다. 지셀레카는 JAK1만 선택적으로 억제하는 기전이다.



유효성 부분에서도 긍정적인 결과가 나타났다. 관련 임상3상에선 메토트렉세이트(MTX) 치료를 지속했음에도 중등도·중증인 활동성 류마티스관절염 환자에게 지셀레카를 투여했을 때, 200mg 용량이 12주에서 ACR20을 더 빨리 달성한 것으로 나타났다.

가네코 교수는 "MTX에 반응하지 않는 12주간 반응률을 평가한 결과 66%의 환자가 반응을 보였으며 증상 개선도 관찰됐다"며 "이는 다른 임상에서도 확인됐으며 다른 치료법보다 효과적이라는 결론을 내릴 수 있었다"고 설명했다.

가네코 교수는 "실제 이 약물을 처방해본 경험을 말하자면, 어려운 치료 대상이었던 환자 중 상당수가 지셀레카에 잘 반응한 것으로 나타났다"며 "물론 지셀레카에 반응하지 않는 환자도 일부 있었지만, 이들은 다른 치료법에도 반응하지 않는 경우였다"고 말했다.