[데일리팜=손형민 기자] 알츠하이머 치매 치료제 개발은 실패의 역사를 써왔다.

로슈가 개발에 나섰던 간테네루맙과 크레네주맙은 임상에서 실패했다. 에자이와 바이오젠이 개발한 아두헬름(성분명 아두카누맙)이 상용화에 근접하는 듯했으나, 유효성과 부작용 논란에 시달리고 있다. 유럽에선 허가 신청을 자진 철회했고, 미국에선 식품의약국(FDA) 승인 이후로 사실상 사용되지 않는 상태다. 국내 허가도 요원한 상태다.

두 가지 치료 약제가 남았다. 주인공은 에자이와 바이오젠이 개발한 레카네맙과 일라이릴리의 도나네맙이다. 레카네맙은 미국과 일본에서 승인을 받은 데 이어, 국내 도입을 위해 허가 신청을 한 상태다. 릴리 도나네맙 역시 한국을 포함한 다국가 임상3상 시험계획(IND)을 승인받으며 국내 도입을 추진하고 있다.

레카네맙과 도나네맙은 여러모로 닮은 점이 많다. 두 약제 모두 아밀로이드 베타를 타깃하는 정맥주사제로, 초기 알츠하이머병 환자를 대상으로 인지기능 악화를 지연시키는 효과를 확인했다.



레카네맙, 미국·일본서 승인…알츠하이머병 진행 지연 효과 입증

상용화에 먼저 성공한 약제는 레카네맙이다. 해당 약제는 베타 아밀로이드를 타깃하는 인간화 단일클론항체 약물이다.

레카네맙은 올해 7월과 8월 각각 미국식품의약국(FDA)과 일본 후생노동성의 허가를 얻어냈다. 개발사인 에자이와 바이오젠은 지난 6월 국내 허가도 신청했다.

허가 신청 기반은 CLARITY AD 임상3상 연구다. 연구는 양전자방출단층촬영(PET) 또는 뇌척수액 검사에서 아밀로이드 축적 근거가 있는 50~90세 초기 알츠하이머병 환자 1795명을 대상으로 레카네맙군과 위약군의 효능과 안전성을 비교했다.

임상 결과, 1차 평가변수로 설정한 투여 후 18개월까지 임상치매척도(CDR-SB) 점수에서 레카네맙군은 1.21점을 기록했다. 이는 위약군이 기록한 1.66점 대비 낮은 수치였다. 점수가 높을수록 증상이 더 나빠짐을 의미한다.

2차 평가지표 중 하나인 PET를 통한 아밀로이드 침착 변화도 투여 후 3개월 시점부터 레카네맙군에서 감소했다.

안전성 측면에서 레카네맙군의 부작용 비율은 더 높았다. 레카네맙군의 주입 관련 반응은 26.4%에게서 나타났으나 위약군은 7.4%를 기록했다. 아밀로이드 관련 비정상적 영상 소견(ARIA-E) 발생률은 레카네맙군이 12.6%, 위약군 1.7%로 집계됐다. 다만 레카네맙군의 ARIA-E는 치료 첫 3개월에 경미하거나 무증상으로 발생했다.

도나네맙, 위약 대비 유효성 확인…아두헬름과 비교 임상도 진행

도나네맙을 통해 레카네맙을 뒤쫓고 있는 릴리는 위약과 비교 임상에서 유효성을 입증했다. 도나네맙은 N3pG라는 변형된 베타 아밀로이드(βA)를 표적으로 하는 항체다.

TRAILBLAZER-ALZ2로 명명된 임상3상 연구는 8개국에서 모집된 1736명의 초기 알츠하이머병 환자를 대상으로 도나네맙군과 위약군의 유효성과 안전성을 비교하는 방식으로 진행됐다. 임상 참여자들은 PET에서 아밀로이드와 타우의 병리학적 축적이 확인됐다.

1차 평가변수는 알츠하이머병 평가 척도(iADRS) 점수의 변화였다. iADRS는 인지 기능을 평가하는 복합지표로 점수가 높을수록 환자가 호전된 것으로 평가된다.

연구 결과, 도나네맙군은 질병의 임상 또는 병리학적 단계와 관계없이 인지기능 악화를 지연시켰다.

중간 수준 타우 환자에서 도나네맙군은 위약군 대비 iADRS 점수 악화를 35% 지연시켰다. 모든 환자에선 22%를 기록했다. 또 도나네맙군은 CDR-SB 점수 악화를 중간 수준 타우 환자 36%, 전체 환자 29%의 질병을 지연시켰다.

또 도나네맙은 TRAILBLAZER-ALZ4 임상3상 연구를 통해 이미 상용화에 성공한 아두헬름 대비 유효성도 확인됐다. 공개된 탑라인 연구 결과에 따르면 투약 6개월 후 아밀로이드 제거 달성률은 도나네맙군이 39.7%를 나타냈다. 이는 아두헬름군의 1.6% 대비 높은 수치였다.

효과 부작용 유사한 레카네맙과 도나네맙…”질병 지연 측면에서 사용가치 충분”


두 약제가 모두 초기 알츠히아머 환자에게 유효성을 입증하며 비교도 많이 되고 있다. CDR-SB 측면에서 레카네맙은 점수 악화를 27%, 도나네맙은 29% 지연시켰다.

부작용 측면에선 부종을 동반한 ARIA-E 발생률은 레카네맙이 12.6%, 도나네맙이 24%였다. 뇌출혈을 동반한 ARIA-H 발생률은 레카네맙 17.3%, 도나네맙 31.4%로 도나네맙의 부작용 비율이 조금 더 높았다. FDA 처방 경고문에도 레카네맙의 ARIA 주의에 대한 문구가 포함됐다.

이에 아밀로이드 베타 타깃 알츠하이머 신약이 국내 등장할지 관심이 모이고 있다. 에자이와 바이오젠이 개발한 아두헬름은 유효성과 부작용에 물음표가 달려 국내 승인 획득에는 실패했다.
또 같은 기전인 로슈의 간테네루맙과 크레네주맙은 임상에서 실패했다.

하지만 레카네맙과 도나네맙의 국내 상용화에는 큰 문제가 없다는 의견이 지배적이다. 특히 해당 영역에 치료제가 부족한 만큼 환자의 치료기회 확대를 위해서라도 신약이 필요하다는 의견이다.

대한치매학회 박건우 명예회장(고대안암병원 신경과 교수)은 “20~30년 동안 치매 영역에 신약이 없었어서 새로운 치료를 시도해야 할 필요도는 충분히 있다. 대부분 뇌에 손상이 온 치매 환자들이 임상에 포함됐기 때문에 그간 치료제 개발이 어려웠다. 레카네맙이나 도나네맙이 치매 발병 원인을 타깃하기 때문에 원인 물질을 제거하지 않았을 때보다는 분명히 나아질 것이라고 본다”라고 말했다.

이어 “국내 상용화 여부는 약가협상이 중요한 열쇠가 될 것이다. 레카네맙이 1년에 26000달러 정도 비용이 들어간다”며 “유사한 약가로 국내에 들어올 경우 보험재정에 미치는 영향이 클 것으로 보인다. 레카네맙은 약가협상 후 내년 후반 정도는 돼야 국내 출시될 것으로 예상한다”고 덧붙였다.

대한치매학회 박기형 기획이사(가천대 길병원 신경과 교수)는 “임상에서 레카네맙은 초기 알츠하이머 환자의 치매 진행을 7.5개월 늦춘다고 알려져 있다. 이는 경도인지장애 환자가 일상 생활을 정상적으로 영위할 수 있는 기간을 벌 수 있다는 의미”라며 “항암제 투여를 통해 암환자의 생존일 수를 연장시키는 게 의미있는 것처럼 레카네맙을 투여하면 이런 효과를 기대할 수 있다”고 말했다.

이어 “이런 치료제들이 질병을 지연시키는 데 유의한 효과를 보인 만큼 추후 치료 개념의 약제들이 나오기 시작할 것”이라며 “미국에서는 레카네맙의 약가가 높지만 보험급여를 승인했는데 국내에 들어올 때는 이보다 저렴한 약가로 들어오지 않을까 생각한다”고 예상했다.