전 세계적으로 #면역항암제에 관한 기대가 증폭되는 가운데 면역항암제 간 병용요법이 암정복의 핵심으로 급부상하고 있다.

PD-1 경로 억제제와 CTLA-4 억제제 등 서로 다른 기전으로 작용하는 면역항암제를 병용할 경우, 상호보완적인 효과가 기대된다는 논리다. 미국임상종양학회 연례학술대회(ASCO 2016)에서 발표된 주요 연구 결과들에서도 단독요법 대비 독성반응이 다소 증가하긴 하지만 그를 상회할 만큼 탁월한 종양반응을 확인할 수 있었다.

#대한항암요법연구회 소속으로서 최근 ASCO 대회에 직접 다녀온 임승택 교수(원주의과대학 혈액종양내과)는 "체내 면역체계를 활성화시켜 종양과 싸울 수 있도록 유도하는 면역관문억제제들이 등장함에 따라 여러 암종에서 사용되고 있지만 단일요법만으로는 반응을 보이는 환자가 제한적"이라며, "효과를 최대화하기 위해서는 다른 약제들과 병용요법의 필요성이 계속 제기돼 왔다"고 배경을 설명했다.

CTLA-4 억제제가 림프절에서 T세포로 하여금 항원전달세포(antigen presenting cell)에 항원을 인식한 뒤 활성화되는 과정에 관여하게 한다면, PD-1 경로 억제제는 활성화된 T세포들이 종양세포를 직접 파괴하는 과정에 관여하게 한다는 것이다.

과거 치료 경험이 없는 비소세포폐암(NSCLC) 환자를 대상으로 옵디보(니볼루맙)과 여보이(이필리무맙)의 병용효과를 확인한 CheckMate-012 1상임상에 따르면, PD-L1이 1% 이상 발현된 환자에서 57%의 객관적 반응률(ORR)을 보였고, 대부분의 환자(83~90%)가 1년 이상 생존했다. 치료 관련 부작용으로 치료를 중단한 환자의 비율은 니볼루맙 단독요법과 비슷한 수준이었고(11~13%), 치료와 관련된 사망은 발생하지 않았다.

1차치료 이후 질병진행을 보인 소세포폐암(SCLC) 환자를 대상으로 니볼루맙 단독요법과 니볼루맙+이필리무맙 병용요법을 비교한 CheckMate-032 1/2상 임상에서도 병용요법의 객관적 반응률이 단독요법 대비 2배가량 높은 것으로 나타났고, 치료 1년 시점에 40% 이상의 환자들이 생존한 것으로 확인됐다. 다만 병용투여군의 7~11%가 치료 관련 부작용으로 치료를 중단했고, 3명의 환자가 중증 근무력증, 신부전 악화, 간질성 폐렴으로 사망하는 결과를 낳았다.

따라서 이 같은 면역항암제 병용요법이 실제 진료현장에 안착하기 위해선 갑상선질환, 간염, 폐렴, 설사 등으로 대표되는 면역항암제의 독성반응 해결이 관건일 것으로 보인다.

임승택 교수는 "면역항암제가 기존 세포독성항암제에 비해 부작용을 낮추기는 했으나 경우에 따라 치명적인 이상반응이 나타날 수 있다"며, "면역항암제는 독성 관리가 가능한 전문의들이 있는 기관에 한해 사용돼야 한다"고 주장했다.

항암요법연구회 강진형 회장(서울성모병원 종양내과)도 "면역항암제는 세포독성 항암제와 마찬가지로 효능과 부작용이 반드시 고려돼야 한다"며 "2가지 이상 약제를 병용하면 부작용이 늘어날 수 밖에 없다. 신경과, 피부과, 종양내과 등 다학제적 관리가 가능하도록 협진시스템이 잘 갖춰진 의료기관에서 처방이 이뤄지는 게 적절할 것"이라고 부연했다.

면역항암제의 병용은 폐암 외에도 적용할 수 있는 암종이 무궁무진하다.

흑색종 환자의 1차 치료로 니볼루맙+이필리무맙 병용요법과 니볼루맙 단독요법을 비교한 CheckMate-067 임상연구의 장기추적 결과도 병용투여군에서 높은 효과가 지속됨을 보여주고 있다. 니볼루맙+이필리무맙 병용투여군의 무진행생존기간은 11.5개월로 단독군 대비 연장된 결과를 보였으며, 치료 시작 후 18개월이 지난 후에도 절반가량(46%)의 환자에서 질병이 진행되지 않았다.

니볼루맙 단독 투여군의 무진행생존기간은 6.9개월, 이필리무맙 단독투여군은 2.9개월이었으며, 이상반응은 기존 연구들에서 보고된 프로파일과 비슷한 수준이었다. 흑색종 환자에서 펨브롤리주맙과 이필리무맙 병용치료 효과를 평가한 Keynote-029 연구도 두 약제의 병용요법은 감내할 만한 수준의 부작용을 나타냈다. 완전반응(10%)을 포함해 객관적 반응률이 57%였고, 반응이 있었던 환자의 98%가 반응이 지속되고 있었던 것으로 보고됐다.

다행히 이상반응간 시너지 작용을 일으킬 정도는 아니어서 관리할 역량만 된다면 시도해볼 만한 가치가 있다는 얘기다. 물론 '경제적 독성반응(financial toxicity)}라 불릴 만큼 높은 비용부담도 선결돼야 할 과제로 남아있다.

임승택 교수는 "면역항암제의 병용요법이 단독요법보다 우월한 효과를 보여주리란 기대가 높지만 아직까지 연구단계이기 때문에 국내 환자들에게 적용되기까지 시일이 걸릴 것으로 보인다"면서 "필연적으로 증가되는 약제비 부담을 해결하기 위한 다양한 논의가 선제적으로 시행돼야 한다"고 말했다.

강진형 회장은 "건강보험 재정이 한정되어 있기 때문에 많은 고민이 필요할 것 같다"며, "획일적으로 환자본인부담률 5%를 적용하기 보다는 질환의 중증도에 따라 반영률을 개별화 하는 것도 대안이 될 수 있을 것"이라는 견해를 전했다.