면역항암요법(Immune Oncology)은 어느새 암치료의 주역으로 자리잡았다. 키트루다(펨브롤리주맙)나 옵디보(니볼루맙) 같은 PD-1, PD-L1 항체 계열 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)에 쏠리던 연구자들의 관심은 백신, 세포치료제, 유전자치료제 등으로 하나둘 옮겨지기 시작했다.

면역항암제의 일종으로 항체와 합성의약물을 결합시킨 ADC(Antibody-Drug Conjugate, 항체약물융합) 기술이나 이중특이성 항체(bispecific antibody)에 대한 관심도 부쩍 높아졌음을 알 수 있다. 새로운 약물접근방식(modality)이나 면역관문억제제를 활용한 병용전략을 시도함으로써 종양반응률을 높이려는 노력이 진행 중인 셈이다.

데일리팜은 미국의 바이오저널 바이오센추리(Biocentury)의 분석 결과를 토대로 '달라진 ASCO 2018 발표연구의 특징'을 들여다봤다.

◆세포치료제 연구 급증…1년새 3배 증가= 바이오센추리에 따르면 새로운 약물접근방식(modality)을 다룬 ASCO 제출 논문 가운데 백신이 57건, 세포치료제가 56건으로 가장 많은 비중을 차지한다.

특히 세포치료제에 대한 관심이 1년새 급증한 점은 흥미로운 변화다. ASCO 2017 대회 당시 백신 관련 연구가 33건 발표되며 세포치료제(19건)보다 월등히 많은 관심을 받았던 것과 비교할 때, 세포치료제의 위상은 확실히 달라졌다.

지난해까지 ADC 다음 3순위에 머물렀던 세포치료제는 노바티스의 '킴리아(티사젠렉류셀)'와 길리어드 사이언스의 '예스카타(액시캅타젠 시로루셀)' 등 CAR-T 치료제의 허가에 힘입어, 1년만에 백신 자리를 위협하고 있다. 그 외 치료표적(target)이나 바이오마커를 스크리닝하는 도구로서 높은 가능성이 엿보이는 핵산(nucleic acids) 연구건수가 부쩍 늘어난 데도 주목할만 하다.



세포치료제 연구가 가장 활발하게 이뤄지고 있는 적응증은 단연 혈액암이다. 킴리아와 예스카타 역시 혈액암의 일종인 재발난치성 급성림프구성백혈병(ALL)과 미만성거대B세포림프종(DLBCL)을 각각 FDA 첫 번째 적응증으로 허가받은 상태다.

다만 예년과 비교할 땐 피부암과 폐암, 두경부암, 자궁경부암 등 고형암 분야 세포치료제 연구건수가 늘어난 점이 눈에 띈다. 세포치료 연구는 종양침윤성림프구(TIL)와 인유두종바이러스(HPV), 앱스테인바바이러스(EBV) 양성 종양을 비롯해 폐암, 난소암, 유방암 등 치료가 어렵다고 알려진 암종에서 활발하게 이뤄지고 있다.

◆폐암 1위…육종연구 성과 3년연속 증가세= ASCO 발표연구 분석을 통해서는 암종별 관심도도 파악 가능하다.

물론 가장 지배적인 요소는 시장규모다. 매년 ASCO의 하이라이트 연구를 휩쓸어온 폐암과 유방암은 올해도 어김없이 1, 2위에 랭크됐다. 그 중에서도 비소세포폐암(NSCLC) 관련 연구논문수는 압도적인 비중을 차지한다. 핵산이나 백신, ADC, 세포치료제와 같이 새로운 약물전달기술 분야에서 비소세포폐암 관련 다양한 연구개발이 진행됐다.

3위부턴 변화의 기미가 감지된다. 피부암 연구가 증가하면서 대장직장암을 누르고 3위에 올라섰고, 육종은 5위를 차지했다. 피부암과 육종의 경우 최근 3년 연속 ASCO 발표 연구건수가 증가하는 추세다.



실제 시장에서는 2016년 일라이 릴리의 라트루보(올라라투맙)가 연조직육종 환자를 대상으로 FDA 허가를 받았다. 독소루비신 단독요법 대비 전체생존기간을 유의하게 연장시킨 진행성 연조직육종 1차 치료제가 40년만에 등장한 것이다. HDAC, LMTK3, DGKZ과 같이 지방육종, GIST(위장관기질종양), 골육종 등에 치료 가능성을 보이는 새로운 타깃도 하나둘 발견되고 있다.

PD-1, PD-L1 등 면역관문억제제도 육종 치료효과를 향상시킬 것으로 기대를 모은다. 가령 올해는 BMS의 옵디보(니볼루맙)와 화이자의 수텐(수니티닙)을 병용투여했을 때 육종 환자 14명 중 6명(42.8%)이 부분반응을 보였다는 연구 결과가 소개됐다. 포상연부육종 환자에게 화이자와 머크가 공동개발한 바벤시오(아벨루맙)와 인라이타(악시티닙)를 병용투여했을 때 반응률이 45.5%로 집계됐다는 연구 발표도 있었다.

반면 난소암이 지난해 5위에서 올해 8위로, 췌장암이 11위에서 17위까지 밀려나는 등 관련연구가 줄어든 암종도 확인된다.

◆콜드→핫튜머로…면역항암제 반응률 증대연구 활발= 면역관문억제제에 반응하지 않는 종양, 이른바 콜드튜머(cold tumor)를 약효가 통하는 핫튜머(hot tumor)로 전환시키려는 노력도 한창이다.

바이오센추리에 따르면 올해 ASCO에 제출된 초록 263건 중 4분의 1가량이 면역관문억제제의 반응률을 높이기 위한 병용연구에 해당한다. 연구자들은 기존 항암화학요법부터 방사선요법과 같은 비약물요법에 이르기까지 다양한 치료법과 PD-1, PD-L1 계열 항체의 병용전략을 시도하고 있다.

면역관문억제제와 병용하는 상대에는 멀티키나아제억제제와 같이 다중표적에 작용하는 치료제부터 에스트로겐 수용체, 안드로겐 수용체 등 호르몬요법도 포함됐다.



가령 치료가 어렵다고 알려진 삼중음성유방암(TNBC) 관련 연구는 ASCO에 제출된 전체 논문의 약 5분의 1을 차지한다. 대장암의 경우 면역관문억제제에 반응하지 않는 콜드튜머 또는 MMR-d(mismatch repair-deficient) 소견을 보이는 핫튜머에 관한 연구가 다수 진행 중이다.

일부 암종에서는 실질적인 성과도 나타났다. MSD의 PD-1 항체 키트루다(펨브롤리주맙)와 다케다의 PARP 억제제 제줄라(니라파립)를 병용투여했을 때, 삼중음성유방암 환자의 반응률이 33%로 증가됐다는 연구 결과가 2건 보고된 것이다.

BMS의 옵디보(니볼루맙)와 넥타 테라퓨틱스(Nektar Therapeutics)의 NKTR-214 또는 MSD의 키트루다(펨브롤리주맙)과 로슈의 젤로다(카페시타빈) 같은 병용조합도 시도되고 있다.