한미약품의 기대주 '포지오티닙'의 임상 중간분석 결과를 두고 시장 반응이 엇갈렸다. 한미약품 파트너사인 스펙트럼이 국제학술대회에서 공개한 포지오티닙의 폐암 환자 반응률은 당초 예상치보다 감소했다. 파이프라인에 대한 기대감에 힘입어 상한가를 달리던 스펙트럼 주가도 한달 여만에 최저치를 기록했다.

단 현존하는 치료제가 없고, EGFR 및 HER2 엑손 20 변이를 동반한 여러 암종에서 활용 가능성이 확인되면서 잠재 가치가 여전히 높다는 기대감도 제기된다. 포지오티닙은 한미약품이 지난 2015년 스펙트럼에 기술수출한 pan-HER2 항암제다.

◆포지오티닙 2상 중간분석 결과, EGFR 반응률 58%→43%로 감소

스펙트럼 파마슈티컬즈는 지난달 24일(현지시각) 세계폐암학회(WCLC 2018)에서 포지오티닙의 2상임상 중간분석 결과를 발표했다. 이번 데이터는 EGFR 및 HER2 엑손(exon) 20 변이를 동반한 비소세포폐암(NSCLC) 환자 대상의 임상연구 중 최대 규모다. 현존하는 치료제가 없는 환자 그룹 대상이라는 점에서 학계로부터 많은 관심을 받았다.

그런데 현장에서 공개된 포지오티닙의 반응률은 시장의 기대를 충족하지 못했다는 평가가 나온다. EGFR 엑손 20 변이 비소세포폐암 환자 50명 중 분석에 포함된 44명에 대한 포지오티닙의 객관적반응률(ORR)은 43%였다. 지난달 5일 초록 데이터에서 확인된 반응률(58%)보다 15%p 감소한 셈이다.



지난 4월 네이처메디신(Nature Medicine 2018;24:638-646)에 게재된 데이터와 비교할 경우 감소폭이 더 커진다. 책임연구자인 텍사스의대 존 헤이맥(John Heymach) 교수(MD앤더슨암센터 흉부두경부암 종양학과의장)는 당시 "연구진이 처음 예상한 ORR은 20~30%였으나 첫 환자 11명의 ORR이 64%로 고무적인 수치를 나타냈다. 이후 6.5개월 가량 지났지만 여전히 PFS(무진행생존기간) 중간값이 도출되지 않을 정도로 약효가 좋아 향후 결과에 대한 기대가 매우 크다"고 언급한 바 있다.

헤이맥 교수는 1년 전 세계폐암학회(WCLC 2017)에 참석해 "EGFR 변이 비소세포폐암 환자 11명 중 8명(73%)이 포지오티닙에 부분반응(PR) 이상의 반응을 나타냈다"고 발표했다.



포지오티닙의 반응률 감소에 따른 실망감은 임상데이터 발표 전후 스펙트럼사의 주가에 고스란히 반영됐다. 포지오티닙의 ORR값이 43%로 발표된 24일 스펙트럼사의 주가는 16.52달러에 장마감했다. 전 거래일(21일, 21.36달러)보다 21.7% 떨어졌다. 세계폐암학회 발표를 앞두고 임상 성공에 대한 기대감이 최고조에 달했던 8월 27일(24.82달러) 종가 대비해서는 33.4% 하락한 수치다.

미국의 투자전문매체 시킹알파(Seeking Alpha)는 "스펙트럼사가 과거 고강도 항암치료에 실패했던 EGFR 엑손 20 돌연변이 비소세포폐암 환자를 대상으로 포지오티닙의 임상효과를 평가하는 2상임상 결과를 WCLC 2018 학회에서 발표한 후 주가가 급락했다. 4월 AACR 2018 대회에서 64%, 몇주 전 58%로 발표됐던 포지오티닙의 최신 반응률은 43%로 집계됐다"고 보도했다.

다만 초록 데이터에서 확인된 반응률은 미확정된(Unconfirmed) 반응률이어서 본 발표에서 언급된 확정된(confirmed) 반응률과 단순 비교하는 것은 어렵다는 게 한미약품 측 입장이다. 실제 확정된 반응률 변화만 비교하면 45%에서 43%로 2%p 감소에 그친다.

◆기존 치료제 반응률 19% 미만…"미충족 수요 여전히 높아"

포지오티닙의 최신 임상 결과에 긍정적인 측면이 없는 것은 아니다. 24일 발표에 따르면 포지오티닙 투여 후 최적의 반응을 보였던 Germline T790M과 엑손 20 삽입(insertion) 돌연변이 동반 환자들은 55%의 부분반응률(PR)을 보였다. 무진행생존기간(PFS)의 중간값은 5.5개월로 초록 데이터(5.6개월)와 비슷한 수준이다.

업계 전문가들은 포지오티닙의 반응률이 이전 수치보다 떨어진 점은 아쉽지만, 기존 표적치료제와 비교할 때 여전히 반응률이 뛰어나다는 점을 긍정적인 요소로 평가한다.

이레사(게피티닙), 타세바(엘로티닙) 등 EGFR 엑손 20 변이 비소세포폐암 환자에 대한 기존 표적치료제의 반응률은 8% 미만으로 알려졌다. 2차치료 표준요법으로 권고되는 도세탁셀과 PD-1, PD-L1 억제제 병용요법의 반응률 역시 19% 미만에 불과하다. HER2 엑손 20 변이 환자 역시 비슷한 상황인데, 네라티닙(neratinib), 지오트립(아파티닙), 비짐프로(다코미티닙), 타이커브(라파티닙) 등의 평균 반응률은 11.9%로 집계됐다. HER2 엑손 20 변이 환자에서 포지오티닙을 위협할 만한 후보군은 55%의 반응률을 나타낸 항체-약물접합체(ADC) 캐싸일라(트라스투주맙엠탄신) 정도다.



이처럼 기존 치료제의 반응률이 낮은 데다 피험자들 중 상당수가 플래티넘계 항암제(86%)와 TKI(34%), PD-1, PD-L1 억제제(54%) 등 강도 높은 치료전력을 지녔음을 고려할 때, 반응률 43%는 여전히 고무적인 수치라는 분석이 제기되고 있다.

존 헤이맥 교수는 "EGFR 돌연변이 환자에 대한 1,2세대 TKI 반응률은 3%, 민감도가 높다고 알려진 엑손 20 삽입 돌연변이(763insFQEA)를 포함하더라도 8%에 불과하다. 무진행생존기간의 중앙값은 2개월 수준"이라며 "포지오티닙은 크기가 작고 유연한 구조적 특성 덕분에 퀴나졸린 결합포켓을 극복하고 높은 임상활성을 나타낸다"고 설명했다.

헤이맥 교수에 따르면 현재 19명의 EGFR 변이 환자들이 치료를 지속 중이다. 이 중 6명은 약물투여를 1년 이상 지속했다.

◆기술수출 이후 시장가치 높여…폐암 1차치료제 가능성 확인 시도

포지오티닙에 기대를 걸만한 또다른 요소는 확장 가능성이다. 올해 처음 공개된 HER2 엑손 20 변이 비소세포폐암 환자의 데이터에 따르면, 초기반응률은 50%, 무진행생존기간의 중간값은 5.1개월로 집계됐다. 폐암, 유방암 등 특정 암종에 국한하지 않고, EGFR 및 HER2 엑손 20 돌연변이를 동반한 다양한 암종에서 활용될 수 있음을 시사한다.

세계폐암학회 발표자료에 따르면 EGFR과 HER2 엑손 20 돌연변이는 비소세포폐암과 유방암 외에도 방광암, 두경부암, 위식도암, 대장암, 식도암, 난소암 등 다양한 암종에서 발현된다. 미국에서 전체 비소세포폐암 중 EGFR 및 HER2 엑손 20 돌연변이를 동반하는 환자비율은 연간 3.6%(7700명)로 집계되고 있다. 폐암을 제외한 다른 암종에서 EGFR 및 HER2 엑손 20 돌연변이의 발생빈도는 연간 0.6%(8400명)로 알려졌다.



포지오티닙은 2015년 기술수출 이후 다양한 임상시험을 진행하면서 시장 가치를 높여나가고 있다. 지난해 11월에는 비소세포폐암 EGFR 이외 HER2 엑손 20 돌연변이로 피험자 대상을 확장한 2상임상에 착수했고, 올해 초에는 유방암 환자를 대상으로 포지오티닙과 캐싸일라(T-DM1)를 병용 투여하는 임상시험을 시작했다. 최근에는 EGFR 및 HER2 엑손 20 변이 비소세포폐암 환자에 대한 1차치료 가능성을 평가하기 위한 확장 연구를 시작했다고 밝힌 바 있다.

항암제 개발 과정에서 유효성 만큼이나 중요한 요소인 이상반응 문제는 아직까지 확인되지 않은 상태다. 중간 분석 결과 전체 환자의 56%(63명 중 35명)가 3/4등급 이상의 이상반응을 호소했다. 발진(34.9%), 설사(17.5%), 손톱주위염(9.5%) 등이 흔한 증상으로 보고됐다. 투약관련 이상반응으로 인해 용량을 16mg보다 낮춘 환자는 60%(38명), 치료를 중단한 환자는 3%(2명)였다.

헤이맥 교수는 "EGFR 관련 독성반응이 확인됐지만 관리 가능한 수준이었다. 이번 중간분석 결과를 토대로 EGFR 및 HER2 엑손 20 변이 환자에 대한 포지오티닙의 2상임상 디자인을 변경하고, 1차치료제 코호트를 추가했다"며 "EGFR 및 HER2 엑손 20 변이 비소세포폐암 환자를 위한 새로운 옵션이 될 것으로 기대한다"고 강조했다.