입랜스와 파슬로덱스 병용요법의 생존율 개선효과를 둘러싼 학계 논쟁이 뜨겁다.

화이자의 입랜스는 세포분열과 성장을 조절하는 사이클린 의존성 키나아제(CDK) 4/6을 선별적으로 억제함으로써 암세포의 증식을 막는 새로운 기전의 전이성 유방암 치료제다. 국내에서는 2016년 8월 폐경후여성의 일차 내분비요법으로 레트로졸 병용 또는 내분비요법 후 질환이 진행된 여성에서 파슬로덱스 병용요법으로 허가를 받았다.

다만 입랜스와 파슬로덱스 병용요법이 전체생존기간을 통계적으로 유의하게 증가시키는 데 실패했다는 최신 연구 결과가 발표되자 전문가들은 엇갈린 반응을 보였다. 입랜스와 같은 CDK4/6 억제제와 파슬로덱스 병용요법이 표준요법으로 자리잡기 위해서는 OS 개선에 관한 추가 근거가 마련돼야 한다는 평가다.

◆입랜스+파슬로덱스 병용요법, OS 차이 7개월에 그쳐

화이자는 20일(현지시각) ESMO 2018 연례학술대회 현장에서 PALOMA-3 3상임상의 세부 결과를 공개했다. PALOMA-3는 내분비요법 이후 질병이 진행된 HR+(호르몬수용체 양성) HER2-(사람상피세포성장인자수용체2 음성) 유방암 환자 대상으로 CDK4/6 억제제 '입랜스(팔보시클립)'와 '파슬로덱스(풀베스트란트)' 병용요법과 파슬로덱스 단독요법을 비교한 연구다.

화이자는 입랜스와 파슬로덱스 병용요법이 일차평가변수인 무진행생존기간(PFS)을 통계적으로 유의하게 증가시켰다는 PALOMA-3 연구의 중간분석 결과를 토대로 일찌감치 FDA(미국식품의약국)를 비롯한 전 세계 80여 개국의 허가를 받았다. 하지만 전체생존기간(OS)을 연장한다는 근거는 아직 확보되지 못한 상태다.



이번에 발표된 데이터는 화이자에게 불완전한 성공을 안겨줬다는 평가가 나온다.

의료계와 시장의 관심이 집중됐던 OS값이 일부 개선되긴 했지만 통계적으로 유의한 차이를 입증하지 못하면서 이차평가변수를 충족시키지 못했다. 발표에 따르면 HR+/HER2- 유방암 환자들 중 입랜스+파슬로덱스 병용요법군의 전체생존기간(중앙값)은 34.9개월, 파슬로덱스 단독요법군은 28.0개월로 집계된다. 두 군의 생존기간 차이는 7개월에 그쳤다(HR 0.81, P=0.09).

일차평가변수로 설정된 무진행생존기간의 경우 11.2개월(입랜스 병용군)과 4.6개월(파슬로덱스 단독군)로 6.6개월 차이를 보이면서 통계적 유의성(HR, 0.50)을 충족시켰다. PFS값으로 확인된 입랜스+파슬로덱스 병용요법의 혜택이 OS값에서는 재현되지 못한 셈이다.

OS값은 세부 환자들의 특성에 따라 달라지는 경향을 나타냈다. 예를 들어 과거 내분비요법에 민감하게 반응을 보였던 환자들의 경우 파슬로덱스 단독군(29.7개월) 대비 입랜스 병용군(39.7개월)의 혜택이 뚜렷하게 확인되지만, 반대로 내분비요법에 반응이 떨어졌던 환자들에선 입랜스 병용군의 생존기간이 짧았다(20.2개월 vs. 26.2개월).

또한 폐경후여성 중 입랜스 병용군의 생존기간(34.8개월)이 파슬로덱스 단독군(27.1개월)보다 길게 집계된 반면 폐경전여성에선 두 군 모두 생존기간이 38.0개월로 차이가 없었다. OS 추적기간(중앙값)은 44.8개월이라는 점에서 데이터 완성도는 약 60% 수준으로 평가된다.

◆"임상적 혜택은 분명" vs. "표준요법 지정은 무리"

물론 이번 결과가 입랜스+파슬로덱스 병용요법의 임상적 실패를 의미하는 건 아니다. 전문가들은 통계적으로 유의한 차이를 입증하진 못했지만 전체 생존기간이 연장됐고, 항암화학요법을 진행하기까지 무진행생존기간을 유의하게 증가시켰다는 점에서 높은 점수를 부여한다.

PALOMA-3 연구 발표자로 ESMO 2018 기자간담회에 참석한 마시모 크리스토파닐리(Massimo Cristofanilli) 교수(미국 노스웨스턴 페인버그의과대학)는 "선행 연구에서 관찰됐던 PFS 개선 효과가 OS 개선에도 긍정적인 영향을 미친 것으로 나타났다. 진행성 유방암 환자에게 장기간 생존 기회를 부여한다는 점은 환자들에게 상당히 중요하다"며 "입랜스와 파슬로덱스 병용이 적절하고 효과적인 조합이라는 확신을 제공하는 데이터다"라고 강조했다.

현장에서 "OS 목표값을 달성하지 못해 진료현장에서 CDK4/6 억제제를 처방하는 데 장벽은 없느냐"는 질문이 나오자, 크리스토파닐리 교수는 "입랜스와 파슬로덱스를 병용투여받은 환자군에서 항암화학요법을 시작하기까지 무진행생존기간이 유의하게 늘어났다"고 답변하기도 했다. 기허가된 적응증대로 처방하는 데는 전혀 문제가 없다는 의미다.

다만 무진행생존기간에서 확인된 혜택을 전체생존기간으로 확대 해석하는 데 대해서는 상반된 의견이 나온다. 특히 입랜스와 파슬로덱스 병용요법을 표준요법으로 대체하는 데 대해 신중론이 제기된다.



카르멘 크리시티엘로(Carmen Criscitiello) 박사(이탈리아 유럽종양학연구소)는 외신(Medscape Medical News)과의 인터뷰에서 "CDK4/6 억제제의 임상적 혜택에는 의심의 여지가 없지만 이번 연구에서 OS 개선 효과가 뚜렷하게 확인되지 않았으므로 데이터 해석에 신중해야 한다"며 "CDK4/6 억제제의 OS 개선 효과가 명확해지려면 추가 연구가 필요하다"는 의견을 밝혔다.

파티마 카르도스(Fatima Cardoso) 교수(포르투갈 샴팔리마우드클리니컬센터 유방암분과장)의 견해도 비슷하다. 카르도스 교수는 "이번 연구에서 CDK4/6 억제제와 파슬로덱스 병용요법이 PFS값을 유의하게 증가시켰지만 OS값은 통계적으로 유의한 차이를 나타내지 못했다"며 "과거 CDK4/6 억제제를 처방받은 적 없는 환자의 치료옵션으로 고려될 순 있지만 표준요법으로 권고하기엔 근거가 부족하다"고 말했다.

카르도스는 입랜스와 같은 CDK4/6 억제제로 경쟁구도를 형성하는 노바티스의 '키스칼리(리보시클립)', 일라이 릴리의 '버제니오(아베마시클립)'에 대해 계열효과를 인정하는 발언을 하기도 했다.

카르도스 교수는 "레트로졸, 엑스메스탄, 아나스타졸 등 3가지 아로마타제억제제의 우열을 가리기 위해 막대한 자원을 투입해 대규모 연구를 시행했던 적이 있다. 20여 년전의 실수를 반복해선 안된다"라며 "CDK4/6 억제제 계열 3가지 성분의 미세한 차이를 확인하기 보단 새로운 계열의 약물을 임상현장에서 어떻게 활용해야 할지 집중해야 할 것이다"라고 조언했다.