지질 관리 영역에서 '스타틴' 이후 옵션으로 꼽히는 PCSK9억제제들이 활용범위 확장을 꾀하고 있다.

동형접합가족성고콜레스테롤혈증(HOFH, Homozygous Familial Hypercholesterolemia), 이형접합가족성고콜레스테롤혈증(HeFH, Heterozygous Familial Hypercholesterolemia) 등 희귀질환 영역을 넘어, 원발성 고콜레스테롤혈증 또는 혼합형 이상지질혈증, 죽상경화성심혈관계 질환(심근경색, 뇌졸중 또는 말초 동맥 질환: ASCVD, Atherosclerotic cardiovascular disease)을 가진 성인 환자까지 실질적인 처방권 진입을 노리고 있는 것.

즉 최대내약용량의 스타틴으로 충분히 LDL-콜레스테롤이 조절되지 않는 환자에 대한 전방위적인 PCSK9억제제 활용에 대한 필요성이 대두되고 있다.

다만 아직까지 문제는 가격이다. 스타틴이나 에제티미브 계열의 약제들은 이미 제네릭이 많이 출시돼 있고 가격이 낮은 상황에서 PCSK9억제제의 가격 형성이 쉬운 문제는 아니다.

실제 국내에서 보험급여가 적용되는 약은 암젠의 '레파타(에볼로쿠맙)' 1개 약제 뿐이며, HOFH에 한에서만 혜택이 이뤄지고 있다. 데일리팜이 앤서니 키치(Anthony Keech·사진) 호주 국립보건의료연구회 임상시험센터 부국장을 만나, ASCVD를 포함한 고위험군 환자들에 대한 PCSK9억제제 활용에 대해 들어 봤다. 그는 레파타의 FOURIER 연구에 참여했다.

-'스타틴'으로 부족한 환자, 얼마나 되나?

기존의 지질저하체료에도 불구하고 전체 환자의 약 3분의 2는 여전히 심혈관질환 위험이 남아있다.

ASCVD 환자와 같은 고위험군환자의 경우 약 50%의 환자가 고용량 스타틴 치료를 받았음에도 불구하고, 목표로하는 LDL-C 목표에 도달하지 못하는 것으로 나타난다. 즉, 여전히 이 환자들은 심혈관질환 위험에 놓여 있으며, 추가적인 치료가 필요한 것이다.

FOURIER 연구에 등록됐던 환자들을 보면 고강도 스타틴을 쓰고도 여전히 목표로하는 LDL-C 수치를 달성하지 못했으며 평균적으로 LDL-C이 92mg/dL 수준인 환자들이었다. 이러한 환자들이 추가적으로 레파타 치료를 받음으로써 LDL-C가 30mg/dL 수준까지 떨어지게 됐다. 또 LDL-C를 낮춤으로써 심혈관질환 위험도 감소하게되는 결과도 도출됐다.

-글로벌 이상지질혈증 치료 가이드라인에 ASCVD와 같은 초고위험군 환자들의 경우 LDL-C를 70mg/dL까지 낮출 것으로 권고 했다. 얼마전 한국도 이를 따랐는데, 70mg/dL이란 수치의 근거는 무엇이었는가?

가이드라인에서 치료 목표 LDL-C가 70mg/dL로 정해지는 것은 기본적으로 관상동맥경화 퇴행(coronary regression) 연구를 바탕으로 한다.

확립된 ASCVD 환자들의 경우 LDL-C를 70mg/dL 이하로 줄이면 추가적인 죽상경화성 질환의 진행을 막을수 있었다. 이 환자들이 LDL-C를 30~40mg/dL 수준으로 줄여도 추가적인 혜택이 더 있었다.

다만 환자들이 어떤 질환을 경험했느냐, 어떤 위험성을 가지고 있느냐에 따라 치료목표가 조금씩 달라진다. 여러 국가에서 확립된 심혈관질환 환자들에 대한 타깃을 공격적으로 설정하고 있다. 미국내분비학회(ACE)에서는 ASCVD 환자와 같은 극위험군(Extreme risk)의 경우 치료목표가 55mg/dL 이하로 설정돼 있다.

-동양인의 경우 서양인 대비 비교적 낮은 용량으로도 지질저하 효과를 더 크게 볼 수 있다는 인식이 있다. 또 동양인이 서양인에 비해 일반적으로 LDL-C가 더 높지 않기 때문에 국내 의료진들 사이에는 PCSK9억제제 치료까지 필요하지 않을 수 있다는 의견도 있다.

많은 이들이 갖고 있는 오해다.

이러한 오해 때문에 아시아에서 고용량스타틴 처방을 주저하는 경향이 있는데, 오히려 이 때문에 심혈관질환 발생 위험에 노출될 수 있다. 이러한 경우 PCSK9억제제와의 중요성이 더욱 높아진다고 할 수 있다.

-PCSK9억제제는 레파타 외 사노피의 '프랄런트(알리로쿠맙)'이 존재한다. 얼마전 심혈관 혜택을 평가한 연구인 ODYSSEY에서 MACE 뿐 아니라, 모든 원인에 의한 사망률 감소에 대한 가능성을 보였다. 차이가 있다고 보는가?

PCSK9억제제 두 제품이 거의 물질이 유사하고 두 약제 모두 심혈관질환 위험을 15%정도 줄인 것으로 알고 있다.

그보다 10년이 넘는 시간동안 고지혈증 치료 분야의 스타틴 등 기존치료제 계열의 Unmet needs를 채워줄 수 있는 새로운 계열이 등장했다는 데 의미를 두고 싶다.

-현재 임상 디자인 상으론, 관찰 기간이 2년이다. PCSK9억제제의 장기 투약에 대한 안전성은 어떠한가?

레파타의 경우 장기 치료시의 안전성을 살펴본 연구가 발표된 것이 있고 장기 효과와 연장 연구도 진행중이다. 연구에 참여한 환자들 중 10년 정도 레파타를 사용한 환자들도 있다.

또한, 레파타의 연구 결과를 보면 치료 1차년도 대비 2차년도~3차년도의 심근경색, 뇌졸중 위험 감소 효과는 더 크게 나오고 있는 것을 확인할 수 있다.

이런 패턴은 스타틴에서도 마찬가지로 나타났었는데 결론적으로 지질저하치료의 최대 효과를 얻으려면 적어도 2~3년차 이상 장기 치료를 해야 치료 효과를 최대로 볼 수 있는 것이다. 지금까지 나온 연구결과들로 보면 MACE는 효과적으로 감소시킨 것으로 나타난다.

-PCSK9이 매우 좋은 약이지만, 여전히 한계는 있다. PCSK9억제제 이후 다음 대안으로 주목받는 물질이 있나?

새로운 치료제에 대한 연구다양하게 진행되고 있다. PCSK9억제제가 심혈관 이벤트 발생 위험을 줄이지만 100%는 아니기 때문에 미충족요구를 중심으로 연구되고 있다.

현재로는 Lp(a), 고용량 fish oil 등 추가적으로 LDL-C를 낮추기 위해 접근되는 여러 물질이 연구중이다.

-만약인데, 가격 이슈를 포함해 PCSK9 처방에 제약이 없다면 스타틴 보다 먼저 쓰겠는가?

그렇지는 않다. 레파타는 스타틴을 대체하는 치료제가 아니다. 스타틴으로 치료 목표를 이루지 못한 환자들에게 스타틴과 함께 사용하는 치료제다. 스타틴은 30년의 경험을 가지고 있고, 장기적 효과와 안전성이 잘 확립돼 있는 치료제다.

PCSK9 억제제의 경우 아직 완료된 연구가 2개 밖에 없고 연구기간이 상대적으로 짧다. 안전성은 매우 우수해보이고 장기 데이터도 확보돼 있지만, 어떤의사도 스타틴 대체약제라고 보고있진 않다. 현재로서 스타틴을 고용량으로 쓰고도 LDL-C 치료목표에 도달하지 못하거나 스타틴치료를 받을 수 없는 환자들을 대상으로 써야한다.

다만 치료 비용에 대한 부담이 없다면, 나는 심근경색 등 심장질환 환자들에게 스타틴과 함께 PCSK9억제제를 처방할 것이다.