길리어드 사이언스가 JP모건 헬스케어 컨퍼런스 개막을 하루 앞둔 6일(현지시각) 유한양행과 9000억원 규모의 기술이전 계약을 체결했다. 한국을 제외한 전 세계 국가에서 비알콜성지방간염(NASH) 치료후보물질의 개발과 사업화 권리를 가져가는 조건이다. 기술이전한 NASH 치료제는 비임상 진입 전 선도물질 탐색 단계의 합성신약으로, 프로젝트명조차 정해지지 않았다.

길리어드는 C형간염 등 간질환 분야에서 전문성을 인정받는 회사다. 몇년 전부터 B형간염, C형간염 치료제 매출이 급감하면서 미충족수요가 높은 NASH 치료시장에 주목하기 시작했다. 아직 허가된 치료제가 없는 NASH는 전 세계적으로 환자수가 급증하는 추세다. 미국 성인의 12%인 3000만명이 NASH로 진단 받았다. 고지방 위주의 식습관 영향으로 우리나라 등 아시아국가에서도 환자수가 늘어나는 경향을 보인다. 글로벌 시장조사기관 글로벌데이터(GlobalData)는 2016년 NASH 치료시장의 규모를 6억 1800만 달러로 진단하고, "향후 10년간 연평균 45%의 성장세를 유지하면서 2026년 253억 달러까지 커질 것"이라고 전망했다.



길리어드는 1~2년 내 상용화가 점쳐지는 '셀론설팁'을 필두로 FXR 작용제 'GS-9674', ACC 억제제 'GS-0976' 등 후기 임상에 진입한 신약후보물질 3종을 보유 중이다. LOXL2 항체 계열 심투주맙(
simtuzumab·GS-6624)을 야심차게 개발해 왔으나 유효성 문제로 2016년 2상 단계에서 개발이 중단되면서 합성신약 3개 후보물질만이 남겨졌다.

다양한 기전의 후보물질을 보유하고 있다는 점에서 길리어드는 NASH 치료제를 개발 중인 다른 회사들보다 유리한 고지를 점령했다고 평가된다. 반면 3개 물질 모두 유효성 부족이나 안전성 문제로 경쟁약 대비 우월성을 입증하지 못하고 있다는 점은 불안요소로 꼽힌다.

길리어드는 지난 연말에도 스콜라락홀딩 코퍼레이션(Scholar Rock Holding Corporation)으로부터 전임상 단계의 섬유증 치료후보물질을 도입하면서 총 15억달러 규모의 투자를 단행했다. 잠재력을 갖춘 신약후보물질을 초기 단계에 도입함으로써 투자부담을 낮추고, 신약개발의 불확실성을 해소하려는 전략이다.

◆3상종료 임박 '셀론설팁', 안전성 우려 제기= 길리어드가 가장 주목하는 NASH 신약후보물질은 ASK1 억제제 '셀론설팁(Selonsertib·GS-4997)'이다.

셀론설팁은 인터셉트파마슈티컬즈의 오칼리바(Ocaliva), 젠핏의 엘라피브라노(elafibranor), 엘러간의 세니크리비록(Cenicriviroc)과 함께 3상임상 단계에서 치열한 경합을 벌이고 있다. '세계 최초 NASH 치료제'란 타이틀을 차지하기 위해서다.

길리어드 입장에선 올해 상반기가 NASH 치료시장의 주도권을 가늠할 수 있는 중요한 시기로 평가된다. NASH 환자를 상대로 가교섬유증(F3) 또는 간경변(F4)과 같은 섬유증 개선효과를 평가한 셀론설팁의 STELLAR3, 4 3상임상 연구 결과가 각각 2분기와 1분기에 발표를 앞두고 있다. 이례적으로 짧은 기간 내에 피험자모집을 마치면서 빠르면 내년 시장출시가 가능하다는 전망이 나온다.



상용화까진 위험요소가 남아있다. 셀론설팁은 세포자살에 관여하는 ASK1(apoptosis signal-regulating kinase 단백질을 억제함으로써 섬유증을 개선한다. 2상임상에서 용량에 비례하는 섬유증 개선효과를 나타냈는데, 몇 가지 문제점이 제기됐다. 피험자수가 적고 피험자의 70%만 조직검사를 받은 데다 위약군이 없어 결과 해석에 주의가 필요하다는 지적이다.

지난해 11월 미국간학회(AASLD 2018)에서 부정적인 2상임상 결과를 공개하면서 셀론설팁 성공을 둘러싼 불확실성은 더욱 높아졌다. 셀론설팁과 프레드니솔론 병용군이 프레드니솔론 단독군보다 간기능을 개선하지 못할 뿐 아니라, 사망률이 높은 것으로 나타나면서 안전성 우려가 제기되는 상황이다.

◆FXR 작용제 'GS-9674', 경쟁차별성에 의구심= 셀론설팁 다음으론 FXR 작용제 'GS-9674'의 개발속도가 빠르다.

GS-9674은 현재 2a상 단계다. 지난해 말 AASLD 학회에서 2상임상 결과가 공개됐다. 당시 발표에 따르면 GS-9674 투여군의 약 30%에서 30% 수준의 간 지방증 감소 소견을 나타냈다.

길리어드는 2015년 1월 독일의 페넥스 파마슈티컬즈로부터 FXR 개발프로그램을 인수하면서 GS-9674을 확보했다. 당시 공개된 총 계약규모는 4억7000만달러 규모다.

FXR(Farnesoid X Receptor)은 간과 장에서 고농도로 발현되는 핵수용체다. 담즙산과 지질, 혈당 항상성 등을 조절해 간 지방증과 염증 등을 감소시키고, 간 섬유증 예방에 도움을 준다고 알려졌다. 드물게 임상적 효능이 밝혀지면서 FXR은 NASH 신약개발사들의 집중타깃이 되고 있다. 인터셉트의 오칼리바, 노바티스의 트로피펙서(tropifexor) 등이 대표적인 FXR 작용제에 해당한다.



비교적 긍정적인 2상임상 결과에도 업계 일각에선 GS-9674의 시장성을 향해 불안한 시선을 보낸다. FXR 작용제의 공통적 문제인 가려움증과 LDL-콜레스테롤 증가가 관찰되고 있다는 이유에서다. 길리어드는 GS-9674의 경우 이상반응으로부터 자유롭다는 입장이지만, 업계에 받아들여지지 않고 있다. 동 계열 경쟁약물인 오칼리바, 트로피펙서보다 유효성, 안전성 측면에서 차별성이 없어 경쟁 우위를 확보하기 힘들다는 지적도 나온다.

만약 임상에서 별다른 문제가 발견되지 않는다면 GS-9674은 2023년 시장출시가 가능할 것으로 전망된다.

◆ACC 억제제 'GS-0976', 효능·반감기 등 한계 지적= ACC 억제제 'GS-0976'도 최근 2a상임상에 착수했다. 임상에서 문제점이 발생하지 않는다면 2023년 시장출시가 가능하다고 예상된다.

ACC 억제제는 지방산합성효소(acetyl-CoA carboxylase)의 신호전달을 감소시킴으로써 지방증, 염증, 섬유증 등으로 진행하지 못하게 막는 작용기전을 갖는다. 지방간 전임상모델에서 간 지방증과 염증, 섬유증 감소 효과를 입증받았다.

길리어드는 2016년 4월 님버스테라퓨틱스의 자회사인 님버스아폴로(Nimbus Apollo)로부터 ACC 억제제 개발프로그램을 인수하면서 선도물질인 GS-0976를 확보했다. 당시 반환의무가 없는 계약금 4억달러를 지불하고, 개발성과에 따라 8억달러의 마일스톤 지급을 약속했다.



길리어드는 올 4분기 GS-9674의 ATLAS 2b상임상 결과를 공개한다. 진행성 섬유증 소견을 보이는 NASH 환자를 대상으로 GS-9674 단독요법 또는 GS-9674+셀론설티닙 병용요법의 효능을 평가하기 위한 연구다.

지난해 4월 소규모 코호트 연구를 발표했지만, 피험자수가 적고 마드리갈 파마슈티컬즈의 MGL-3196, 바이킹테라퓨틱스의 VK-2809 등 경쟁약물보다 간 지방증 감소 효과가 떨어진다는 부정적인 평가를 받았다.

반감기가 짧다는 점도 단점으로 지적된다. 블룸버그는 최근 보고서에서 "GS-0976는 최고용량을 복용해도 작용효과가 10시간을 넘기지 못할 만큼 반감기가 짧다. 하루에 여러 번 복용해야 한다는 점에서 시장성이 떨어진다"고 평가했다.