[데일리팜=정새임 기자] PD-(L)1과 시너지 효과를 낼 항TIGIT 면역항암제 개발 성과가 도출되고 있다. 로슈, MSD를 비롯해 길리어드, BMS 등 글로벌 빅파마들이 뛰어든 TIGIT 기반 신약이 일부 한계를 뛰어넘고 상용화에 도달할 수 있을지 주목된다.

면역항암제 시대를 연 PD-(L)1이나 CTLA-4 억제제는 약 30% 환자에서는 이론대로 암 세포를 효과적으로 제거하지만 나머지 70%에서는 제대로 작동하지 않는 난제를 안고 있다. 이는 복잡한 면역 체계에서 인간이 규명하지 못한 부분이 많기 때문이다.

이에 면역에 관여하는 다른 단백질을 타깃하거나 기존의 표적 혹은 화학 항암제를 병용해 반응률을 높이는 시도가 이어지고 있다. TIGIT은 PD-1처럼 T세포와 NK세포 표면에 발현하는 억제성 면역관문분자다. 항TIGIT을 PD-(L)1 기반 면역항암제와 함께 쓸 경우 암세포 공격 효과가 더 높아질 것으로 기대된다.

실제 이 분야에서 선두주자로 꼽히는 로슈의 '티라고루맙'은 PD-L1 면역항암제 '티쎈트릭'과의 조합에서 긍정적인 결과를 내고 있다.

지난 8일부터 11일 개최된 ESMO Immuno-Oncology Congress 2021에서 로슈가 발표한 2상 CITYSCAPE 연구 결과에 따르면 전이성 비소세포폐암 환자 135명을 대상으로 티쎈트릭+티라고루맙 병용요법을 티쎈트릭 단독요법과 비교한 결과, 병용요법은 무진행생존기간 중앙값(mPFS) 5.6개월로 단독요법(3.9개월)보다 질병 악화 또는 사망 위험을 38% 감소시켰다(HR=0.62). 전체반응률(ORR) 역시 병용요법군 38.8%로 단독요법군 20.6%보다 높았다.

전체생존기간 중앙값(mOS)은 병용군이 23.2개월로 대조군 14.5개월보다 약 6개월 길었다.



병용요법은 PD-L1 발현율이 50% 이상으로 높은 환자군에서 더 효과를 발휘했다. 해당 환자군에서 병용투여 시 ORR은 69%로 단독투여군 24.1%보다 훨씬 높았다. mPFS은 병용군과 단독군 각각 16.6개월, 4.1개월로 나타났다. 또 이 환자군에서 mOS는 단독군 12.8개월로 나타난 반면 병용군은 추적기간 약 2년 반 시점에서도 아직 중앙값에 도달하지 않았다.

임상 결과가 발표되기 시작하면서 TIGIT 타깃의 한계도 제기된다. TIGIT 면역항암제를 단독으로 쓸 때는 그다지 효과를 보이지 못하고 있으며, PD-L1 발현율이 낮은 환자에서도 병용요법이 기대할 만한 효과가 나오지 않는다는 점이다. 이번 로슈 발표에서도 PD-L1 발현율이 낮은 환자군에서 티쎈트릭과 티라고루맙 조합은 ORR이 단독군보다 낮는 등 유의한 개선을 내지 못했다.

안전성 측면에서도 두 면역항암제의 조합에 우려가 나온다. 단독군에서 치료 관련 부작용으로 사망한 환자가 없었던 반면 병용군에서 2명의 환자가 사망했기 때문이다. 로슈가 진행 중인 3상 임상 SKYSCRAPER-01으로 안전성 우려를 해소할 수 있을지 지켜볼 부분이다.

MSD도 '비보스톨리맙'이라는 항TIGIT 후보 물질을 자사 면역항암제 '키트루다'와 병용하는 3상 임상을 통해 두 조합의 가능성을 측정하고 있다. 첫 임상에서 비보스톨리맙 병용요법은 비소세포폐암에서 46%의 ORR을 이끌어냈지만, 역시 PD-L1 발현율이 낮은 환자에서는 효과가 낮았다.

그럼에도 유망 물질로 꼽히는 항TIGIT 항체를 확보하기 위해 글로벌 제약사는 거액을 투자하고 있다. 올해만 세 건의 물질 도입이 성사됐다.

길리어드는 지난 11월 아커스바이오사이언스로부터 항TIGIT 물질 개발권리를 사들이며 개발에 속도를 올렸다. 길리어드가 투자한 물질은 항TIGIT '돔바날리맙'과 'AB308'이다. 전자는 Fc 기능을 비활성(silent)한 것이며, 후자는 Fc 기능을 활성화한 물질이다. 1년 전 아커스로부터 확보한 PD-1 기반 면역항암제 '짐베렐리맙'과 병용 임상을 할 예정이다. 길리어드가 여기에 쏟은 비용은 7억2500만 달러(약 8587억원)에 달한다.

이에 앞서 GSK와 BMS 역시 바이오텍과 함께 항TIGIT 항체 공동개발 협약을 맺었다. GSK는 아이테오스의 TIGIT 기반 면역항암제 'EOS-448'를 활용해 병용 임상을 실시할 계획이다. 옵디보·여보이를 보유한 BMS는 아제너스와 손을 잡았다. 특히 아제너스의 항TIGIT 물질은 이중특이성 항체로 항TIGIT 단독으로는 효과가 없는 암종에서 잠재력을 갖고 있는 것으로 알려졌다. BMS는 해당 계약을 위해 최대 13억6000만 달러(약 1조6120억원)를 지불하기로 했다.