[데일리팜=정새임 기자] 일라이릴리의 새 PD-1 면역항암제 '신틸리맙(제품명 티비트)'에 대한 미국 식품의약국(FDA) 자문위 결과의 후폭풍이 거세다. 미국 승인 거절이 예상되면서 비슷한 길을 가고 있는 노바티스, EQRx 등도 개발 전략을 바꿔야 할 가능성이 생겼기 때문이다.

FDA 종양약물자문위원회(ODAC)는 지난 10일(현지시간) 신틸리맙의 비소세포폐암 치료제 승인 여부에 대해 거절 의사를 밝혔다. 15명 중 14명이 신틸리맙의 추가 임상을 요청했다.

사실상 허가가 거절된 셈이다. FDA는 자문위원회의 의견을 반드시 따라야 할 의무는 없지만 대개 권고를 받아들인다. FDA의 최종 결정은 3월에 발표된다.

신틸리맙은 릴리가 중국 제약사 이노벤트 바이오로직스로부터 도입한 PD-1 면역항암제다. PD-(L)1 계열의 대표 제품인 '키트루다'의 저가 버전으로 주목을 받았다. 이미 중국에서는 승인을 받고 판매 중이다. 당초 중국 시장만을 겨냥했던 릴리는 폐암 3상 임상시험에서 티비트가 대조군 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 52%까지 줄인다는 우수한 데이터를 확인한 후 글로벌 시장으로 범위를 확대했다.

◆"임상 모집부터 설계도 잘못"…신틸리맙 거절 배경은

자문위가 신틸리맙의 승인이 어렵다고 판단한 이유는 세 가지로 꼽을 수 있다. ▲중국 단일 국가에서만 임상 실시 ▲대조군을 키트루다가 아닌 화학요법으로 설정 ▲1차평가변수를 전체생존기간(OS)이 아닌 무진행생존기간(PFS)으로 설정 등이다.

3상 ORIENT-11 연구는 본래 중국 허가를 위해 설계된 임상으로 모집단도 중국 내에서만 이뤄졌다. 그럼에도 릴리가 FDA 허가신청을 낸건 불과 몇년 전까지만 해도 FDA가 미국 내 약값을 낮추기 위해 중국 임상만으로도 승인이 가능하다는 분위기를 풍겼기 때문이다. 하지만 최근 미국과 중국간 갈등이 격화되면서 FDA 내에서도 변화가 감지됐다. FDA 종양학 부서 책임자 리차드 파즈두르 박사는 국제 학술지 '란셋 온콜로지'에 "글로벌 신약 개발과 규제 조화를 위한 진정한 길은 단일 국가 시험이 아닌 다국가 임상이 될 것"이라며 공개적으로 논평하기도 했다.

자문위도 신틸리맙의 회의 결과 보고서에서 "단일 외국 국가에서만 실시된 ORIENT-11이 다양한 미국 인구를 대표할 수 있는지 상당한 의문이 든다"며 "이는 국제의약품규제조화위원회(ICH) E17(다지역 임상시험)에 기술된 원칙에 어긋나며, 임상 결과를 미국 환자와 의료 현장에 적용되지 않는다"고 적시했다.

자문위는 ORIENT-11 연구에서 설정된 대조군이 미국 표준치료에서 벗어난다는 점도 문제 삼았다. ORIENT-11은 신틸리맙과 화학요법의 병용요법을 위약과 화학요법과 비교했다. 그런데 임상 당시 비편평 비소세포폐암 표준치료에 변화가 생겼다. 미국종합암네트워크(NCCN)가 키트루다 병용요법을 1차 환자에서 가장 높은 등급인 카테고리1 중에서도 선호요법으로 권고하면서다.
자문위는 ORIENT-11 임상 이전부터 면역항암제가 승인됐으므로 ORIENT-11은 키트루다 요법을 대조군으로 삼았어야 한다고 지적했다. 자문위는 "신청인은 미국 환자 등록 가능성과 관련해 FDA의 규제 자문을 구하지 못했다. 면역항암제가 이미 1차 치료에 이름을 올린 미국에서는 환자 등록도 가능하지 않았을 것"이라고 평했다.

이어 자문위는 ORIENT-11 연구의 1차평가변수로 무진행생존기간이 설정된 점을 지적하며 "현재까지 전이성 비소세포폐암의 1차 면역요법 기반에 대한 FDA 승인은 전체생존기간의 유의미한 개선에 기반한다"고 했다.

◆저가 면역항암제 전략 줄줄이 타격받나

자문위의 이번 결정이 제약업계에 적지않은 파장을 일으킬 것으로 보인다. 중국 기업과 손잡고 저가 면역항암제 전략을 쓰는 제약사들은 개발 전략을 수정해야 할 가능성도 제기된다.

연간 15만 달러에 달하는 미국 면역항암제에 대응하기 위해 후발주자들은 저가 전략을 수립했다. 노바티스는 중국 베이진과 '티스렐리주맙'을 공동 개발 중이며, 코헤러스 바이오사이언스는 중국 준시 바이오사이언스와 손잡고 '토리팔리맙' 상업화에 나섰다. 미국 바이오텍 EQRx는 중국 시스톤과 협력 중이다. 파즈두르 박사에 따르면 중국에서 개발된 이들 대부분은 이미 중국에서 승인을 받았으며, 글로벌 제약사들은 중국 데이터를 기반으로 임상 비용을 줄여 가격을 낮추는 방식을 취하고 있다.

만약 키트루다처럼 새로운 표준요법을 대조군으로 새 임상을 실시하거나 다국가 임상을 추가한다면 개발 비용이 크게 늘어나 저렴한 비용이라는 전략을 유지하기 힘들어질 수 있다. 혹은 희귀 암종에 한해서만 승인을 받아 쓰임새가 제한될 가능성도 있다. 예를 들어 토리팔리맙은 비인두암 적응증 역시 중국 임상을 기반으로 한다. 다행히 비인두암은 희귀질환으로 혁신치료제로 지정돼 추가 임상을 피할 여지가 있지만, 비소세포폐암 적응증은 신틸리맙과 같은 문제를 안고 있다.