[데일리팜=정새임 기자] 간암 1차 표준치료로 등극한 티쎈트릭+아바스틴의 미충족 수요를 해결할 새로운 면역항암제들의 도전이 이어지고 있다. 긍정적인 데이터들이 발표되면서 간암 치료에서 면역항암제 역할이 더욱 커질 것이란 기대가 크다. 비록 티쎈트릭으로 판단 기준이 높아지고, 최근 나온 임상들이 효과를 크게 높였다고 보기에는 아쉬운 면이 있지만 면역항암제의 높은 가능성은 유효하다는 평가다.

티쎈트릭+아바스틴 요법은 기존 치료제보다 높은 효과로 예후를 개선했지만, 여전히 미충족 수요는 존재한다. 병용 약제인 아바스틴으로 인한 부작용이 대표적이다. 간암 치료 시 아바스틴 고용량 투여로 단백뇨, 고혈압, 출혈 등 부작용이 나타날 수 있어 투약 전 내시경 검사가 권고된다. 임상에서 출혈 부작용이 크게 나타난 편은 아니었지만 상대적으로 출혈 위험이 큰 환자에게는 병용요법 사용을 유의해야 한다.

이 외에도 기존 치료제 부작용에 취약할 수 있는 고령·간기능이나 전신수행상태가 경계선인 환자군 등 여러 미충족 수요들이 남아있다.

◆트레멜리·캄렐리·티스렐리…미충족 수요 채울 면역항암제들

최근 새 면역항암제들이 미충족 수요를 채울 만한 긍정적인 데이터들을 보여줘 선택의 폭을 넓힐 수 있을 것으로 기대된다.

미국 식품의약국(FDA) 심사를 받고 있는 아스트라제네카의 임핀지+트레멜리무맙은 3상 HIMALAYA 연구에서 두 가지 서로 다른 기전의 면역항암제 조합의 가능성을 제시했다. 임핀지는 PD-L1 계열, 트레멜리무맙은 CTLA-4 계열 면역항암제다.



HIMALAYA 연구는 간암 1차에서 진행된 가장 큰 무작위 3상 연구로 환자 1171명을 대상으로 했다. 여기서 임핀지+트레멜리무맙군은 유의미한 전체생존기간(OS) 개선으로 넥사바군 대비 사망 위험을 22% 감소했다(OS 16.4개월 vs 13.8개월).

36개월 추적 관찰 시점에서 임핀지+트레멜리무맙군과 넥사바군의 OS 도달률은 각각 30.7%, 20.2%로 병용요법의 장기 생존 이점을 확인했다.

임핀지+트레멜리무맙 요법은 아바스틴 등 혈관내피세포 성장인자(VEGF) 억제제를 쓰기 적합하지 않은 환자에게 새로운 대안이 될 수 있다는 평가를 받는다.

항서제약·엘레바의 캄렐리주맙+리보세라닙도 최근 유럽종양학회 연례학술회의(ESMO 2022)에서 3상 결과를 발표하며 출혈 위험이 높거나 B형 간염 바이러스에 의한 간암 환자에서 새로운 가능성을 제시했다. 캄렐리주맙은 PD-1을 저해하는 면역항암제이며 리보세라닙은 VEGFR2 타깃 타이로신 키나제 억제제(TKI)다.

3상 결과 캄렐리주맙+리보세라닙은 mOS 22.1개월로 대조군 넥사바 15.2개월에 비해 사망 위험을 38% 줄였다. 무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 5.6개월 대 3.7개월로 통계적으로 유의한 개선을 보였다.



특히 캄렐리주맙+리보세라닙 요법은 모집단의 76%를 차지한 B형 간염 바이러스에 의한 간암에서 좋은 효과를 나타냈다.

베이진의 티스렐리주맙은 면역항암제 단독요법으로 넥사바 대비 비열등성을 입증했다. RATIONALE 301 연구에 따르면 티스렐리주맙군과 넥사바군의 mOS는 15.9개월, 14.1개월로 비열등성을 보였다. 하위 분석에서는 65세 이상 고령층, 종양 확산 측면에서 질병이 더 진행될 잠재적 환자, C형 간염 환자, 여성 환자 등에서 더 효과적인 경향을 보였다.

ESMO 2022에 참석한 김보현 국립암센터 소화기내과 교수는 두 임상 결과에 대해 "캄렐리주맙+리보세라닙은 TKI 단독 소라페닙과 비교해 우월한 효과를 보인 첫 면역관문억제제와 TKI 제제 병용요법이라는 점에서 의미가 있다"며 "티스렐리주맙 단독요법은 넥사바 대비 비열등한 정도의 효과이지만, 치료 연관 부작용의 발생 빈도가 넥사바보다 적었고, 부작용으로 용량을 감량하거나 중단하는 비율이 낮아 항암치료 부작용에 취약할 수 있는 환자군에서 고려할 수 있는 옵션"이라고 평했다.

◆실패와 아쉬움 공존…'절대 강자'는 없다

물론 모든 면역항암제들이 간암에서 좋은 성적을 낸 건 아니다. 대표 면역항암제로 꼽히는 MSD 키트루다(펨브롤리주맙)는 렌비마와 병용요법으로 1차 치료 적응증을 획득하려던 계획에 차질을 빚게 됐다. 3상 임상 LEAP-002에서 대조군 대비 통계적 유의성을 확보하는 데 실패했기 때문이다.

이 조합은 mOS 21.2개월, mPFS 8.2개월로 병용요법 자체만으로는 좋은 기록을 보여줬으나 대조군인 렌비마 단독요법 대비 통계적으로 유의하지 않았다. 렌비마가 mOS 19개월, mPFS 8.0개월로 우수한 효과를 보이면서 우월성 입증에 실패한 것으로 분석된다.

이 결과로 전문가들은 키트루다+렌비마 요법이 1차 치료제로 승인될 가능성을 낮게 점쳤다. LEAP-002 결과가 발표된 ESMO 2022에서는 키트루다+렌비마가 간암 1차 치료에서 역할을 하기 힘들 것이란 전망이 나온 것으로 알려졌다. 김 교수 역시 "키트루다+렌비마의 OS나 PFS는 훌륭했지만 통계적 유의성을 달성하지 못해 1차 치료제로 사용하게 될 가능성은 낮을 것 같다"며 "렌비마가 대조군으로서 매우 충실하게 역할을 한 것이 이번 결과에 일조하지 않았나 싶다"고 평했다.

이 외 오노약품·BMS의 옵디보(니볼루맙)도 2차 치료에서 OS 개선에 실패해 적응증을 자진 철회한 바 있다. 그만큼 간암에서 유효성 입증이 쉽지 않다는 뜻이다.

새로운 면역항암제들이 남긴 아쉬움도 있다. 최근 발표된 임상들은 치료 패러다임을 바꿨다고 평가하기에는 다소 아쉬운 대목들을 보여줬기 때문이다. 한 마디로 '절대 강자'는 없다는 분석이다.



임핀지+트레멜리무맙 병용요법은 2차 평가 지표인 mPFS가 3.8개월로 넥사바 4.1개월보다 낮았다. 또 이 요법이 선호될 것으로 추측되는 출혈 위험이 높은 환자군 중 주요 문맥종양혈전이 있는 환자들을 임상에서 배제해 의아함을 남겼다.

티스렐리주맙 단독요법도 넥사바보다 낮은 mPFS를 기록해 아쉬움을 남겼다(2.2개월 대 3.6개월).



캄렐리주맙+리보세라닙 요법은 80%에 달하는 환자들이 3등급 이상 이상반응을 겪은 것으로 나타났다. 전반적으로 고혈압, 간수치 상승, 단백뇨 등의 발생 빈도가 높았고 출혈 부작용 빈도도 적지 않았다. 실제 진료 환경에서는 임상시험에서 보고된 것보다 부작용 발생 빈도가 다소 높을 가능성이 있어 승인된다 하더라도 각별한 유의가 필요하다는 의견이 나온다.

◆높아진 간암 치료 문턱…가능성은 '무궁무진'

새 면역항암제들이 넘어야 할 산도 있다. 1차 표준치료의 관문을 높인 티쎈트릭+아바스틴의 존재다. 이들 임상이 실시될 당시 1차 치료제는 넥사바·렌비마가 전부였기 때문에 대조군도 넥사바나 렌비마로 설정됐다. 하지만 임상 결과가 발표되기 전 티쎈트릭 요법이 높은 효능을 입증하며 허가와 함께 표준치료로 올라섰다. 표준치료가 뒤바뀐 과도기적 상황에서 새 면역항암제들이 허가를 받을 수 있을지, 허가를 받더라도 실제 진료 현장에서 얼마나 유용하게 쓰일 수 있을지가 관건이다.

또 최근 등장한 면역항암제 다수가 중국산이라는 점도 극복해야 할 과제로 꼽힌다. 최근 중국에 배타적인 미국의 정책 기조는 미국 허가 심사에도 영향을 주고 있다. 지난 3월 허가가 거절된 면역항암제 '신틸리맙'이 대표적이다. FDA는 ▲중국 단일 국가에서만 임상 실시 ▲대조군을 키트루다가 아닌 화학요법으로 설정 ▲1차평가변수의 문제 등을 지적하며 신틸리맙 승인을 거절했다.

몇 년 전 FDA가 미국 내 약값을 낮추기 위해 중국 임상만으로도 승인이 가능하다는 분위기를 풍겼지만, 최근 미국과 중국의 상호 배타적 행보가 이어지면서 FDA 기조도 달라진 것으로 분석된다.

최근의 면역항암제들은 중국 단일 국가가 아닌 미국·유럽을 포함한 다국가 임상을 진행하고 있어 신틸리맙과 상황이 다르다. 하지만 캄렐리주맙+리보세라닙은 총 모집단 543명 중 83%인 449명이 아시아인으로 구성돼 비아시아인에서 효과를 확인할 수 있는 데이터가 적어 FDA가 해당 임상을 허가 근거로 받아들일지 지켜볼 부분이다.

그럼에도 전문가들은 간암에서의 면역항암제 가능성을 높게 점쳤다. 말기뿐 아니라 조기 치료 영역에서도 면역항암제가 빛을 발할 수 있다는 분석이다. 실제 키트루다, 옵디보를 비롯한 다수 면역항암제들이 경동맥화학색전술과 병용하는 임상을 진행 중이다.

김 교수는 "면역항암제는 심한 부작용 없이 약제를 사용할 수 있는 환자가 상당수 있어 다른 치료제와 병용해도 부작용이 증가할 염려가 비교적 적다"며 "경동맥화학색전술 단독 치료만으로 완전반응을 기대하기 어려운 단계의 종양이거나, 경동맥화학색전술을 반복해도 잘 치료되지 않는 종양 등 중간 병기에서도 여러 미충족 수요가 있는데, 면역항암제와 색전술 병용치료가 이러한 미충족 수요 부분을 채워줄 수 있기를 기대한다. 또 개인적으로 방사선치료 혹은 방사선색전술 등과 병용하는 방법에서도 역할이 있을 것으로 생각한다"고 말했다.