[데일리팜=김진구 기자] 새로운 계열의 류마티스 관절염 치료제로 주목받던 '야누스키나제(JAK) 억제제'가 지난해 부작용 논란에 휘말렸다.

미국 식품의약국(FDA)은 JAK 억제제에 대해 심장질환 발생 위험을 경고했고, 한국 식품의약품안전처도 안전성 서한을 배포했다.

처방 현장에선 JAK 억제제의 안전성 이슈에 대해 신중한 접근이 필요하다는 목소리가 나온다.

부작용 논란의 시발점이 된 데이터가 서양인을 대상으로 하고 있기 때문에 한국인을 포함한 아시아인에게도 과연 같은 부작용 우려가 있을지 아직 정확히 확인되지 않았다는 설명이다.

김지현 충북대병원 류마티스내과 교수는 "아시아인에선 혈전 부작용보다 오히려 감염과 관련한 이슈가 더 주목 받는다"며 "아시아인을 대상으로 한 대규모 장기간 연구가 나와야 정확한 위험 부담을 알 수 있을 것"이라고 말했다.

◆서양인 대상 연구로 내려진 경고…아시아인에선 과연

미 FDA는 지난해 9월 '젤잔즈(토파시티닙)'의 시판 후 안전성 조사 결과를 근거로 이 약물이 심장마비·뇌졸중·암·혈전·사망 위험을 높인다고 결론을 내렸다.

FDA의 결정은 젤잔즈의 시판 후 조사인 'ORAL Surveillance' 연구의 최종 결과를 근거로 한다. 연구는 최소 한 가지 이상의 심혈관질환 위험요인을 가졌고 50세 이상인 류마티스 관절염 환자를 대상으로 진행됐다. 환자들은 젤잔즈 또는 TNF알파 억제제 중 하나를 무작위로 투여했다.

그 결과 젤잔즈를 복용한 사람은 TNF알파 억제제를 주사한 사람보다 주요 심혈관계 사건, 혈전증, 사망 등 위험이 유의미하게 더 높은 것으로 나타났다. 폐암과 림프종 발병률도 젤잔즈군에서 더 높게 보고됐다.

부작용 이슈는 처방 현장에 적잖은 파장을 던졌다. 다만 문제의 발단이 된 연구의 한계를 지적하는 목소리도 현장에선 제기된다.

특히 인종별로 부작용 위험도에 차이가 있을 것이란 시각이 있다. 해당 연구에 포함된 환자의 대부분이 서양인이기 때문에 아시아인을 대상으로 한 대규모·장기간 연구가 진행된다면 다른 결과가 나올 수 있다는 설명이다.

김지현 교수는 "젤잔즈를 사용했을 때 서양인에선 심혈관계 사건이나 혈전증 관련 이벤트가 많이 나오지만, 아시아인에선 유의한 결과가 나오지 않았다"며 "오히려 아시아인에선 혈전증을 비롯한 심혈관계 사건보다는 대상포진감염이 더 이슈가 됐다"고 말했다.

김 교수는 "최근 한국에서 젤잔스를 복용한 744명의 환자에 대한 연구(post marketing survey)가 있었고 분석 결과 심혈관계, 혈전증, 암발생과 관련한 유의한 결과가 확인되지 않았다. 대상포진을 비롯한 감염의 발생은 이전 연구 결과처럼 유의하게 증가한 것으로 보고했다"고 말했다.

그는 이어 "개인적인 임상 경험으로 여러 환자에게 JAK 억제제를 실제로 처방했지만 심혈관계 부작용이 발생한 적은 한 번도 없었던 반면, 대상포진이나 감염증이 발생한 환자는 있었다"고 강조했다.

김 교수는 "암 발병 위험을 높인다는 것도 제기됐는데, 암은 다양한 요인이 복합적으로 작용한 결과로 봐야 한다"고 덧붙였다.

◆"대규모·장기간 관찰 연구 필요…약제별·인종별 차이 확인해야"

이런 이유로 의학계에선 아시아인이 포함된 대규모·장기간 관찰 연구가 필요하다고 입을 모은다. 특히 대규모·장기간 연구 결과가 나올 경우 인종 별 부작용 위험 차이 뿐 아니라 약제 별 안전성 이슈까지 확인할 수 있을 것으로 기대된다.

제약업계에선 젤잔즈 뿐 아니라 같은 JAK 억제제 계열 약물인 '올루미언트(바리시티닙)'와 '린버크(우파다시티닙)'도 유사한 부작용이 있을지 설왕설래가 한창이다.

다른 두 약물의 경우 젤잔즈와 마찬가지로 세포 내에서 염증유발 물질을 표적해 억제하는 기전이라는 점에선 유사하다. 다만 젤잔즈가 염증 유발 물질을 모두 억제하는 반면, 올루미언트와 린버크는 특정 물질만을 선택해 억제하는 방식이다. 억제하는 범위가 더 좁기 때문에 부작용 발생 위험도 더 낮을 것이란 주장이 나온다.

이에 대해 FDA는 일단 보수적으로 결정했다. 두 약물의 경우 젤잔즈와 같은 대규모 안전성 연구가 진행되진 않았으나, FDA는 작용 기전이 유사하다는 이유로 올루미언트와 린버크에도 같은 경고를 내린 것이다.

김 교수는 "2019년 시행한 올루미언트 안전성 관련 연구에서 평균 4.6년, 최장 9.3년까지 추적관찰한 결과, 심혈관계 부작용이나 사망률 발생이 일반적인 류마티스 관절염 환자들의 결과와 차이를 보이지 않았다"고 말했다.

그는 이어 "JAK 억제제간 작용 기전에 차이가 있으므로, 젤잔스의 결과를 모든 약제를 동일하게 적용하는 데에는 한계가 있어 보인다"며 "10년이상 대규모 데이터가 쌓이면 후발주자인 올루미언트나 린버크도 유사한 부작용이 있을지 확인할 수 있을 것"이라고 설명했다.

김 교수는 "류마티스학회 차원에서 환자 등록 사업을 진행하고 있다. TNF 알파 억제제 뿐 아니라 JAK 억제제까지 사업을 더욱 확장할 계획인 것으로 안다"며 "대규모 등록 환자를 대상으로 분석을 진행하기 때문에 다양한 연구가 가능할 것"이라고 말했다.

김 교수는 "최근 이슈가 된 심혈관계 부작용 이슈 뿐 아니라 암과 감염질환 등 다양한 각도에서 분석할 수 있을 것으로 기대한다"고 덧붙였다.