[데일리팜=손형민 기자] GLP-1 유사체 계열 신약 후보물질들이 당뇨병·비만에 이어 대사이상 관련 지방간염(MASH) 영역까지 타깃을 확장하고 있다.

노보노디스크, 일라이릴리, 베링거인겔하임 등 글로벌제약사뿐 아니라 동아에스티·디앤디파마텍 등 국내제약사들도 GLP-1 제제로 MASH 치료제 개발에 도전장을 던졌다.

GLP-1은 포만감을 증가시켜 체중 감소에 효과를 보일 수 있으며, 인슐린 분비와 감수성을 개선해 혈당 조절을 원할하게 한다. MASH는 알코올 섭취량이 적거나 없는 사람의 간에 지방이 축적돼 발생하기 때문에 체중 감량은 환자에게 긍정적인 영향을 미칠 수 있다. 이에 제약사들은 GLP-1을 당뇨병, 비만과 함께 MASH 치료제로서의 가능성을 확인 중이다.



12일 관련 업계에 따르면 베링거인겔하임의 '서보두타이드'와 릴리의 '터제타파이드'가 임상2상에서 유효성을 확인했다. 두 치료제는 모두 GLP-1(글루카곤 유사 펩타이드-1) 유사체 계열 신약후보물질이다.

GLP-1·글루카곤 이중 작용제인 서보두타이드는 MASH 환자를 대상으로 한 임상2상에서 48주 이후 증상 악화 비율에서 위약군 대비 효과를 보였다. 이번 임상은 2형 당뇨병 유무와 관계없이 MASH와 간 섬유증을 앓고 있는 295명의 성인을 대상으로 서보두타이드의 유효성을 평가하는 방식으로 진행됐다.

최근 공개된 임상 결과에 따르면 서보두타이드 투여군은 섬유화 단계의 악화 없이 MASH로 인한 간 질환이 유의하게 개선된 환자 비율이 서보두타이드군에서 83%, 위약군 18.2%를 기록했다. 또 서보두타이드는 간 지방 함량이 30% 이상 감소한 환자 비율이 위약군 대비 높았다.

일라이릴리 역시 최근 터제파타이드의 MASH 임상2상에서 유효성을 확인했다. 터제파타이드는 GLP-1·GIP 이중 작용제로 릴리의 2형 당뇨병 치료제 마운자로, 비만 치료제 젭바운드의 성분과 같다.

터제파타이드의 유효성을 평가하기 위한 SYNERGY-NASH 임상2상 연구는 생검으로 확인된 중등도~중증의 섬유증을 가진 MASH 환자 190명을 대상으로 진행됐다. 임상에서 1차 평가변수로 설정한 52주차에 섬유화 악화 없이 증상을 개선한 비율에서 터제파타이드 5mg은 43.6%, 10mg 55.5%, 15mg 62.4%를 기록했다.

국내사도 MASH 임상서 일보 전진



국내에서도 GLP-1 가능성을 주목하고 있다.

동아에스티는 췌장의 베타세포에 존재하는 수용체인 GPR119를 활성화시키는 기전인 DA-1241를 개발 중인데, GLP-1 제제와의 병용요법 가능성도 확인하고 있다.

최근 동아에스티와 자회사 뉴로보는 MASH 신약후보물질 DA-1241와 세마글루타이드 병용요법의 전임상에서 효과를 확인했다. 동아에스티는 DA-1241의 단독요법 임상2상 외에 GLP-1 제제인 세마글루타이드 병용요법의 가능성을 확인하고 있다.

이번 임상은 대사 이상이 있는 식이 유발 MASH 마우스 모델에서 8주간 DA-1241과 세마글루타이드를 투여한 이후 효능과 안전성을 평가했다.

임상 결과, 병용요법을 투여받은 마우스는 모두 NAS(지방간 활성도 점수)가 1점 이상 개선됐다. 또 간 조직 유전체 분석을 통해 염증 및 섬유화와 관련된 유전자들의 발현 역시 두 약물의 병용에 의해 개선됨을 확인했다.

동아에스티는 병용요법의 임상 진입과 함께 DA-1241 단독요법의 글로벌 임상 2상 결과를 올해 말에 발표하겠다는 계획이다.

디앤디파마텍은 미국 임상2상에 돌입했다. 최근 이 회사는 미국 식품의약국(FDA)으로부터 글로벌 임상2상시험계획(IND)를 승인받았다.

디앤디파마텍의 DD01은 GLP-1·글루카곤 이중 수용체 작용제로서 전임상 연구에서 경쟁력 있는 지방간 감소 및 체중 감소 효과를 나타냈다. 임상1상에서 DD01은 4주 투여 시 지방간을 50% 이상 감소시켰다.

임상2상은 MASH를 동반한 과체중, 비만 환자 68명을 대상으로 미국 내 10여 개 임상시험실시기관에서 동시에 진행될 예정이다.

유일한 MASH 치료제 '레즈디프라', 갑상선호르몬수용체 타깃 기전

현재 MASH 치료에 상용화된 약제는 갑상선호르몬 수용체(THR)-β를 타깃하는 미국 미드리갈 파마슈티컬스의 레즈디프라가 유일하다.

미국 제약사 바이킹 테라퓨틱스는 이와 동일한 기전의 약물로 임상2b상을 진행, 최근 긍정적인 결과를 확보했다. 바이킹이 개발 중인 MASH 후보물질 VK2809는 임상에서 간 지방을 통계적으로 유의하게 감소시킨 것으로 나타났다.

VOYAGE로 명명된 임상에선 VK2809 투여군은 MASH 관해에 도달한 환자 비율이 최대 75% 기록했다. 위약군은 29%에 그쳤다. VK2809 투여군의 치료 관련 이상반응은 대부분 경증 또는 중등증이었다.