[데일리팜=노병철 기자] 삼진제약의 830억대 블록버스터항혈전제 '플래리스정(클로피도그렐황산수소염)'의 성장 노하우는 엄격한 품질관리를 통한 안정·유효성 확보를 통한 영업·마케팅력의 승부로 평가된다.

삼진제약은 2007년‘플래리스정 출시 이후 이를 주력 전문의약품으로 키운다는 목표로 지속적인 연구 및 개발에 집중한 결과 제품 출시 2년 만인 2009년 3월, 국내 최초로 ‘구상입자(球狀粒子 미세한 구슬모양)형 클로피도그렐 황산수소염’ 원료를 자체적 합성하는데 성공(클로피도그렐 황산수소염의 구형입자, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법 : 등록특허 10-1324862)했고, 이에 따라 식약처로부터 제조 및 합성 허가를 획득했다.

이러한 구상입자형 클로피도그렐 황산수소염 합성 기술은 난이도가 높아 세계적으로도 보유한 회사가 한두 곳에 불과하며, 국내에서 대량의 상업용으로 생산 중에 있는 곳은 삼진제약이 유일하다.

그리고 오랜 기간 축적해 온 생산 기술과 엄격한 품질 관리로 'USP(미국 약전위원회)' 규격에 적합한 고순도 원료로 제조되고 있는 클로피도그렐 황산수소염은 현재 'USP 표준품 등록'을 위한 절차를 진행 중에 있다.

정지훈 삼진제약 마케팅부 PM은 "업계 최고의 원료 합성 기술력과 이상적인 제조 방법이 적용된 플래리스정은 여타의 클로피도그렐 정제 대비 불순물 발생은 최소화, 주성분 함량의 변화는 현저히 적어 이에 따른 기준 허용치 대비 제품 안정성이 매우 우수하다"고 설명했다.

플래리스정은 원료의 특장점으로 인해 직접분말압축법에 의한 정제의 제조가 가능하며, 이러한 제조방법은 중량의 편차는 물론 타정 시 발생되는 스티킹현상(들러붙음)도 최소화 시킬 수 있다.

현재, 플래리스정은 직접분말압축을 방식으로 하는 ‘직타법(Direct compression)’으로 생산되고 있는데 원료의 우수성을 기반으로 하는 직타법은 여러 공정을 거치는 건식 과립법, 습식 과립법 등 다른 타정 방법에 비해 제조 공정 단계가 간결하고 이에 따른 분체(분말) 손실도 낮출 수 있는 등 제조 비용을 감소시켜 무엇보다 경제적이다.

아울러 붕해 시간 단축으로 효능을 극대화 시킬 수 있으며, 복잡한 제조 과정에서 생길 수 있는 유연물질 발생 가능성도 현저히 낮춰 주성분의 안정성을 향상 시키는 등, 보다 우수한 정제를 생산할 수 있다.

특히, 삼진제약은 원료와 완제의 함량 유지 및 유연물질 발생 등에 관련 된 안정성 평가를 위해 '클로피도그렐 원료를 대상으로 하는 장기보존시험'과 '플래리스정 완제를 대상으로 하는 가혹조건시험'을 통해 매우 우수한 안정성을 확인, 관련시장 리딩 제품으로서의 명성을 재확인했다.

이에 정지훈 PM은 "플래리스는 국내 유수의 상급종합병원과 함께 임상 데이터 확보에 나서고 있으며, 이를 통해 약효에 대한 안전성을 지속적으로 높여 나가고 있다. 아울러 클로피도그렐은 '심질환 환자의 장기유지요법에도 효과적인 치료 옵션'으로 평가받고 있는 만큼 앞으로도 후속 데이터들을 활용한 근거중심 마케팅 정책을 펼쳐나갈 예정"이라고 말했다.

다음은 정지훈 삼진제약 마케팅부 PM과의 일문일답.

-플래리스 출시 연도와 적응증은

=2007년 1월 출시로 올해 17년 역사를 자랑하는 삼진제약의 혈소판 응집억제제 플래리스정은 국내 대표 클로피도그렐황산수소염(Clopidogrel Bisulfate)제제로서 심혈관, 뇌혈관, 말초동맥질환에 단독요법 혹은 병용요법(2제, 3제요법)으로 처방 되고 있으며, 현재 국내 대부분의 상급종합병원에 지속적으로 공급되고 있다. 또한, 임상시험에 근거하여 ‘Drug Eluting Stent(DES)’를 시술 받은 환자들에게도 사용할 수 있는 등 엄격한 품질 관리를 통한 유효성과 제제 안정성이 확보된 제품이다.

-자체 원료합성을 통한 자사 생산 강점은 무엇인지? 클로피도그렐황산수소염 조성물•제법 특허도 획득 한 것으로 안다

=플래리스의 성공은 초기부터 원료 기술력 확보와 연구에 역량을 집중했던 것이 주효했다. 삼진제약은 2007년 플래리스 출시 이후 이를 주력 전문의약품으로 키운다는 목표로 연구 및 개발 등에 있어 전사적인 노력을 집중해 왔다. 그 결과 제품 출시 2년 만인 2009년 3월, 국내 최초로 ‘구상입자(球狀粒子 미세한 구슬모양)형 클로피도그렐 황산수소염’ 원료를 자체적 합성하는데 성공(클로피도그렐 황산수소염의 구형입자, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법 : 등록특허 10-1324862), 이에 따라 식약처로부터 제조 및 합성 허가를 획득했다. 이러한 ‘구상입자형 클로피도그렐 황산수소염’ 합성 기술은 난이도가 높아 세계적으로도 보유한 회사가 한두 곳에 불과하며, 국내에서 대량의 상업용으로 생산 중에 있는 곳은 삼진제약이 유일하다.

이렇듯 오랜 기간 축적해 온 생산 기술과 엄격한 품질 관리로 ‘USP(미국 약전위원회)’의 규격에 적합한 고순도의 원료로 제조되고 있는 클로피도그렐 황산수소염은 현재 ‘USP 표준품’ 등록을 위한 절차를 진행 중에 있다. USP는 미국 약전 위원회가 발행하는 약물의 기준을 나타내는 공인된 규격으로서 정기적으로 각종 의약품의 표준 물질과 규격 및 시험방법 등을 제공한다. 이러한 표준 물질은 전세계 140 개국 이상에서 사용되고 있으며, 일부 국제 규제 당국과 정부는 자국에서 생산되거나 수출 된 제품 및 성분의 품질을 보호하기 위해 USP 표준을 자국의 법률 및 규제 조항에 통합해 운영하고 있다. USP 규격의 표준품으로 등록되면USP에서 인정하는 품질의 원료의약품 생산업체로 지위를 인정받게 된다.

현재, 삼진제약의 클로피도그렐 원료는 국내 39개 제약사에 납품되고 있다. 그리고 최근 식약처의 시판 후 안정성 시험 과정에서 불순물이 초과 검출된 클로피도그렐 성분 제품회수 이슈에 따라 이를 대체하고자 하는 산업계 요청들도 추가적으로 이어지고 있다.

덧붙여 오송공장은 항혈전제 원료인 클로피도그렐황산수소염을 위시하여 고지혈증치료제 원료 로수바스타틴 칼슘염, 아토르바스타틴 및 배뇨장애치료제 원료 베타네콜염화물 등 주력 전문 원료의약품 12 종을 자사 생산하고 있다. 이러한 특화된 기술로 기존 제품 군 외에 중국, 인도에서 전량 수입하고 있는 뇌전증치료제 원료의약품 레비티라세탐 외, 7 가지 품목을 추가적으로 개발 및 완료해 생산 중에 있다.

-직타법 생산공정으로 제품이 만들어 진다고 아는데, 장점이 있다면? 이러한 제제·생산기술로 만들어진 약물의 안정성은 어떤지

=최근 식약처의 시판 후 안정성 시험 과정에서 발견되어 진행된 클로피도그렐 성분 영업자 회수 이슈는 제조 및 보관, 유통 등에서 생성될 수 있는 유연물질 기준 초과에 따른 것이다. 이러한 부분에서 업계 최고의 원료 합성 기술력과 이상적인 제조 방법이 적용된 플래리스정은 여타의 클로피도그렐 정제 대비 불순물 발생은 최소화, 주성분 함량의 변화는 현저히 적어 이에 따른 기준 허용치 대비 제품 안정성이 매우 우수하다.

고순도 클로피도그렐 황산수소염은 구상입자(球狀粒子 미세한 구슬모양) 형태로서 입자의 표면은 매끄럽고 크기는 고르며 균일하다. 이에 의한 입자 분포는 촘촘하게 형성돼 있어 뛰어난 물리적 유동성을 나타내며, 이는 제조 공정에서의 불량한 원료 압축성, 흐름성 및 표면 정전기력 등을 개선시킨다. 이러한 원료의 특장점으로 인해 ‘직접분말압축법(주약에 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제 등을 모두 고르게 혼합 후 바로 압축하는 방법)’에 의한 정제의 제조가 가능하며, 이러한 제조방법은 중량의 편차는 물론 타정 시 발생되는 스티킹(sticking/정전기력) 현상 등도 최소화 시킬 수 있다.



현재, 플래리스정은 직접분말압축을 방식으로 하는 직타법(Direct compression)으로 생산되고 있다. 원료의 우수성을 기반으로 하는 직타법은 여러 공정을 거치는 건식 과립법, 습식 과립법 등 다른 타정 방법에 비해 제조 공정단계가 간결하고 이에 따른 분체(분말) 손실도 낮출 수 있는 등 제조 비용을 감소시켜 무엇보다 경제적이다. 그리고 붕해 시간 단축으로 효능을 극대화 시킬 수 있으며, 복잡한 제조 과정에서 생길 수 있는 유연물질 발생 가능성도 현저히 낮춰 주성분의 안정성을 향상 시키는 등 보다 우수한 정제를 생산할 수 있다.

삼진제약은 원료와 완제의 함량 유지 및 유연물질 발생 등에 관련 된 안정성 평가를 위해 클로피도그렐 원료를 대상으로 하는 장기보존시험과 플래리스정 완제를 대상으로 하는 가혹조건(일부 과도한 보관 조건을 채택해 진행) 시험을 진행한 바 있다.

클로피도그렐 원료 장기보존시험의 경우 식약처가 허가 기준으로 제시하는 36개월에2년이 더해진60개월의 장기 추적 관찰을 진행했다. 결과적으로36개월 기간 동안 총 유연물질 발생0.5% 이하 허가 기준 내 해당되는0.36% 발생을 기록, 2년을 더한 60개월 기준으로도 0.38% 수준의 근소한 경향률을 나타내 장기 보존에 따른 유연물질 발생 측면에서 매우 안정적인 원료임이 확인됐다.

비교군 설정에 따라 진행된 플래리스정 완제 가혹조건(보관 온도 40±2°C,상대습도 75±5% 노출) 시험은 ‘USP 미국 약전위원회’에서 제시하는 클로피도그렐황산수소염 정제 시험방법’에 따라 함량 및 순도 시험 수행으로 안정성을 평가했다. 2주간 보관 후, 초기 98.4%에서 2주 후 95.7%를 기록하는 등 유일하게90% 이상의 함량 유지, 유연물질의 변화량 역시 초기 0.10%에서 2주후 0.43%로 0.33% 차이의 근소한 변화량을 기록, 비교군 대비 약 7~8배 낮은 값을 나타냈다. 결과적으로 클로피도그렐 원료와 플래리스정 완제의 시판 후 함량의 변화 및 불순물 발생은 기준 허용치 대비 현저히 적게 관찰되는 등 매우 우수한 안정성이 확인됐다.

추가적으로 고지혈증 치료제 뉴스타틴알정의 성분인 로수바스타틴 또한 자체 합성을 통해 자사 생산하는 원료로서 자사 및 외부 기관을 통한 가속 및 가혹시험을 진행한 바 있다. 이에 따른 결과로 비교군들 대비 유연물질의 발생과 함량의 변화 모두 기준 허용치 대비 적어 상대적으로 매우 우수한 안정성이 확인됐다.

-해외 수출 및 기술 이전도 활발히 진행되고 있는 것으로 아는데

=자체 원료 합성 기술 개발은 전량 해외 수입에 의존하던 원료의 국산화와 자급률 향상, 그리고 이에 연계 된 제품 품질의 신뢰도를 크게 향상 시키는데 일조를 하였으며, 이는 플래리스의 성공에 주요한 동기로 작용됐다. 세부적으로 삼진제약은 2015년 모로코와 인도네시아에 플래리스정 제제 기술을 이전한 바 있고, 상업용 원료는 이집트 및 인도네시아에 수출하고 있다. 더불어 까다롭기로 정평이 나 있는 일본으로의 원료 수출도 가시권에 들어오고 있다. 그리고 싱가포르, 필리핀, 베트남, 캄보디아에는 완제품을 수출하고 있으며 중동지역에도 추가적인 등록이 진행 중에 있어 플래리스정 완제품 및 클로피도그렐 원료의 해외 수출 규모는 지속적으로 증대될 전망이다.

-플래리스 약물 안정성 확보를 위한 국내 임상데이터 구축 현황은

=플래리스정은 국내 최초로 합성에 성공하여 자체 생산하는 고순도 클로피도그렐 원료를 사용하고 있다. 삼진제약은 이러한 부분을 더욱 공고히 다지고자 서울대병원 심혈관센터(연구과제명: HOST-PREVENTION), 연세대 신촌 세브란스병원(TAILOR-DAPT), 강남 세브란스병원(PLATELET) 등 유수의 대학병원과 활발한 연구로 국내 임상 데이터 확보에 나서고 있으며, 이를 통해 약효에 대한 안전성을 지속적으로 높여 나가고 있다. 클로피도그렐은 최근 2021년 발표된 HOST-EXAM을 통해서 입증된 바와 같이 ‘심질환 환자의 장기유지요법에도 효과적인 치료 옵션’으로 평가받은 바 있다. 삼진제약은 앞으로도 이러한 후속 데이터들을 활용한 근거중심의 공격적인 마케팅 정책을 펼쳐나갈 예정이다.

-플래리스 라인업 현황은

=2021년 10월, 국내 최초로 고용량 클로피도그렐 성분 항혈전제 플래리스 300m정을 출시했다. 기존 제제인 플래리스75mg정은 급성 관상동맥 증후군 환자의 스텐트(Stent) 시술 전, 초기 부하용량(loading dose)에 4정을 복용하지만, 고용량 플래리스 300mg은 1회 1정 복용으로 편의성이 높다. 가격 측면에서도 기존 4정 처방 대비 38%의 경제적인 약가로 환자의 부담을 덜어줄 수 있다. 현재, 클로피도그렐 시장을 리딩하는 플래리스는 75mg, 300mg 모든 함량 라인업을 갖추고 있다.

-플래리스의 최근 5년 간 매출 현황은

=삼진제약 플래리스는 유비스트 원외 처방액 기준 2019년 651억, 2020년 664억, 2021년 719억, 2022년 750억, 2023년 828억으로 우상향 매출 실적을 기록하고 있다.

-플라빅스를 비롯한 동일성분 시장군의 빅5 제품은

=클로피도그렐 시장은 오리지널인 플라빅스(한독) 26%, 플래리스(삼진제약) 17%, 플라비톨(동아에스티) 6%, 클로아트(대웅제약) 3%, 프리그렐(종근당) 3% 등의 제품이 높은 시장 파이를 형성하고 있다.

-플래리스의 클리닉, 종합병원 처방 비율은

=자사 집계 기준으로 현재 2:8(클리닉 : 종합병원) 정도의 비율을 보이고 있으며, 관련 질환 환자의 유병률이 증가해 클로피도그렐 시장이 매년 확대되는 만큼, 종합병원의 비중이 더욱 커져갈 것으로 예상된다.

-플래리스, 출시 이후 단기간에 관련시장 왕좌에 올랐다. 그동안 외형 확장 전략은

=삼진제약은2009년 플래리스 원료의 자사생산을 이뤄내며 이어서 제조공정 특허도 취득했다. 엄격한 품질관리를 통한 고품질의 의약품을 만들어 내고자 각고의 심혈을 기울여 왔으며, 현재도 지속적인 임상으로 제제의 안정성을 극대화시키 위해 노력하고 있다. 세부적인 예로 플래리스는 2014년 준비를 시작해 국내 최대 규모로 열린 ‘HOST-EXAM RCT’에 연구 후원을 진행한 바 있다. 이를 통해 삼진제약의 대표품목인 게보린처럼 플래리스 또한 대표 브랜드라는 이미지를 임상의 분들께 깊게 각인 시켰다. 그리고 ‘HOST-EXAM RCT' 이후에도 국내 주요 상급종합병원의 심혈관, 뇌혈관 환자를 대상으로 한 크고 작은 임상시험에 지속적으로 참여하고 있으며, 현재 플래리스로 진행된 근거 확보에 매진하고 있다.

-담당 PM으로 향후 계획과 포부는

=고순도 클로피도그렐 제제인 플래리스의 뛰어난 품질력과 주요 임상이 기반된 제품 안정성을 시장에 지속적으로 각인시켜 나갈 예정이다. 이를 통해 플래리스가 국내시장 리딩 품목을 넘어 글로벌 항혈전제 시장의 새로운 게임 체인저 품목이 될 수 있도록 최선의 노력을 다할 계획이다. 아울러 삼진제약을 대표하는 플래리스의 브랜드 매니저로서 다양한 경험을 쌓고 있는 만큼 향후, 새로운 신약이 론칭된다면 해당 품목 또한, 플래리스와 같은 탑급의 명성을 쌓을 수 있는 제품이 될 수 있도록 끊임 없이 도전할 것이고, 궁극적으로 삼진제약의 미래 재원을 확보하는데 기여하고 싶다.