[데일리팜=정새임 기자] 면역항암제 대표주자인 키트루다(성분명 펨브롤리주맙)가 거침없이 적응증을 확대하고 있다. 흑색종으로 시작해 폐암, 방광암, 두경부암, 간암 등 수많은 암종으로 뻗어나가면서 후발주자들이 넘어야 할 문턱도 높아지는 모습이다.

15일 제약업계에 따르면 MSD는 올해 들어서만 2건의 키트루다 임상 결과를 발표했다. 비소세포폐암 수술 후 보조요법 중간 분석 결과와 간세포암 2차 요법 최종 데이터다.

먼저 지난 1월 MSD는 1b~3a기 비소세포폐암의 수술 후 보조요법으로서 키트루다를 쓴 결과 PD-L1 발현율과 관계없이 1차 평가변수 중 하나인 무질병생존기간(DFS)을 유의하게 연장했다고 밝혔다. 비록 PD-L1 발현율 50% 이상 환자군에서는 통계적으로 유의한 개선을 보이지 않았지만, MSD는 발현율과 관계없이 DFS를 연장했다는 점에 의의를 뒀다. 이번 발표는 중간 분석으로 MSD는 추가 DFS와 2차 평가변수인 전체생존기간(OS)을 분석해 규제당국에 제출할 예정이다.

이는 키트루다가 올해 비소세포폐암 조기 치료에서 새로운 적응증을 획득할 수 있음을 시사한다.

MSD는 같은 1월 간세포암을 대상으로 한 3상 KEYNOTE-394 연구의 최종 결과도 공개했다. 1차 표준치료인 소라페닙 이후 2차 치료에서 키트루다를 단독요법으로 쓴 결과, 최적의 지지요법을 쓴 대조군보다 전체생존기간(OS), 무진행생존기간(PFS), 객관적반응률(ORR)을 모두 의미있게 개선했다. KEYNOTE-394은 지난해 FDA로부터 간세포암 적응증을 유지할 수 있도록 뒷받침한 연구이기도 하다.

MSD는 키트루다 발매 이후 공격적으로 적응증을 확장하고 있다. 지난 7년간 획득한 적응증이 30여개에 달했다. 폐암, 두경부암, 호지킨림프종, 원발성 종격동 거대 B세포 림프종, 신세포암, 대장암 등 수많은 암종에 키트루다가 진입했다. 현재 시판 중인 면역항암제 중 가장 많은 적응증을 지니고 있다. 지난해에도 식도암, 피부암, 자궁내막암, 삼중음성유방암, 신세포암, 자궁경부암, 신세포암, 흑색종에서 적응증을 추가하며 저력을 과시했다.

비소세포폐암에서는 비편평과 편평을 아우르는 4가지 적응증이 있다. 요로상피암(방광암)에서도 화학요법을 쓸 수 없거나 화학요법 후에도 병이 진행된 환자에서 키트루다를 쓸 수 있다. 여기에 상피내암을 동반한 BCG-불응 고위험 비근칩습성 요로상피암까지 쓰임새가 확대됐다.

여기에 암종과 상관없이 특정 바이오마커에 반응하는 고형암으로도 영역을 확대했다. 키트루다 적응증 중에는 '고빈도-현미부수체 불안정성(MSI-H)'또는 '불일치 복구 결함(dMMR)' 바이오마커가 있는 고형암 환자의 2차 치료도 포함돼있다.

더 이상 마땅한 치료제가 없는 말기 암 영역을 키트루다가 선점하면서 일부 암종에서는 표준 치료로 등극했다. 대표적인 것이 비소세포폐암이다. 미국종합암네트워크(NCCN)는 가이드라인에서 전이성 비소세포폐암 환자의 1차 치료제로 키트루다 단독 및 병용요법을 가장 높은 권고 등급인 '카테고리 1' 중에서도 선호요법으로 우선 권고하고 있다. 이는 면역항암제 중 유일하다.



키트루다가 다수 암종으로 발을 뻗으면서 후발주자들의 개발 문턱은 계속 높아지고 있다. 화학요법과 비교할 수 있었던 과거와 달리 표준요법으로 등극한 키트루다를 대조군으로 삼아야 하는 사례가 발생한 것이다.

대표적으로 많은 면역항암제 개발사들이 문을 두드리는 비소세포폐암이 꼽힌다. 비소세포폐암은 면역항암제 효과가 두드러져 초기에 많이 접근하는 암종이다. 그런데 최근 지침에 키트루다가 포함되면서 상황이 달라졌다. 후발 면역항암제는 임상 시 화학요법이 아닌 키트루다를 대조군으로 삼아야 한다는 의견이 높아지고 있다.

실제 최근 면역항암제 심사에서 이같은 지적이 제기됐다. 일라이릴리의 새 면역항암제 '신틸리맙'의 허가 여부에 대해 미 식품의약국(FDA) 종양약물자문위원회(ODAC)는 신틸리맙 3상이 대조군을 화학요법으로 설정한 점을 문제 삼았다. 2018년 신틸리맙 3상 진입 당시 키트루다가 비소세포폐암 치료에서 새 패러다임을 제시해 표준요법으로 등극했기 때문이다. 자문위는 표준요법인 키트루다와 비교하는 것이 옳다고 판단했다.

자문위의 지적은 비단 신틸리맙에 국한된 문제가 아니다. 사노피와 리제레논이 개발한 면역항암제 '리브타요' 역시 비소세포폐암 3상 임상 Empower-Lung3에서 대조군을 화학요법으로 뒀다. 리브타요의 비소세포폐암 적응증은 현재 FDA 심사대에 올라 있다. 후발주자인 코헤러스 바이오사이언스의 '토리팔리맙' 임상도 마찬가지다.

후발 주자들이 허가를 받더라도 상업화에 성공할 수 있을지 미지수다. 7년 넘게 쓰이면서 광범위한 데이터로 무장한 키트루다를 넘어서기가 좀처럼 쉽지 않기 때문이다.

이에 후발주자들은 중국에서 도입한 저렴한 면역항암제를 새로운 전략으로 내세우고 있으나, 대표주자였던 신틸리맙이 사실상 허가가 거절되면서 이조차도 미궁에 빠졌다. FDA 종양약물자문위원회는 지난 10일 신틸리맙의 비소세포폐암 치료제 승인 여부에 대해 거절 의사를 밝혔다. 신틸리맙은 릴리가 중국 제약사 이노벤트 바이오로직스로부터 도입한 PD-1 면역항암제다. FDA의 신틸리맙의 허가거절 사유 중 대조군을 키트루다가 아닌 화학요법으로 설정했다는 점이 포함됐다.