담도암 이중항체 첫 국내 허가…표적치료 지형 변화 신호탄

• HER2 타깃 '지헤라' 등장…2차 치료 공백 해소 기대
• FGFR·IDH1 등 표적 연구 활발…정밀치료 전환 가속

[데일리팜=손형민 기자] 담도암 치료 영역에 새로운 기전의 표적치료제가 등장했다. 기존 화학요법 중심 치료에서 벗어나 바이오마커 기반 정밀치료 전략이 한층 강화되는 흐름이다.

담도암 치료제 '지헤라'

식품의약품안전처는 19일 인간상피성장인자수용체2 (HER2) 양성 담도암 치료제 비원메디슨의 '지헤라(자니다타맙)'를 허가했다.

지헤라는 이전에 최소 1회 이상 전신요법 치료를 받은 절제 불가능 또는 전이성 HER2 양성(IHC 3+) 담도암 성인 환자를 대상으로 한 단독요법으로 승인됐다. 

기존 치료 이후에도 선택지가 제한적이었던 환자군에서 새로운 치료 옵션으로 자리 잡을 전망이다.

지헤라는 HER2 수용체의 서로 다른 두 부위(ECD2, ECD4)에 동시에 결합하는 이중특이항체다. 

HER2 신호 전달을 보다 강력하게 억제하는 동시에 항체 의존성 세포독성(ADCC), 보체 의존성 세포독성(CDC), 항체 의존성 세포 식균작용(ADCP) 등 다양한 면역 기전을 활성화해 종양세포 사멸을 유도하는 것이 지헤라의 기전적 특징이다.

지헤라는 캐나다 제약바이오기업 자임웍스가 개발한 신약이다. 이후 미국 재즈 파마슈티컬스가 자임웍스로부터 해당 물질의 개발·상업화 권리를 도입했으며, 계약에 따라 일본을 제외한 한국·중국 등 아시아 지역 상업화 권리는 비원메디슨이 보유하고 있다.

이번 허가는 담도암 영역에서 최초로 승인된 이중특이항체라는 점에서 의미가 크다. HER2를 표적하는 치료 전략이 실제 임상 현장에서 활용 가능한 옵션으로 확장됐다는 평가다.

허가는 글로벌 임상2b상 'ERIZON-BTC01' 연구 결과를 근거로 이뤄졌다. 임상 결과, HER2 양성 IHC 3+ 환자군(62명)에서 독립적 중앙 평가(BICR) 기준 확인된 객관적반응률(cORR)은 52%로 나타났다.

자세히 살펴보면 완전반응(CR)은 3%, 부분반응(PR)은 48%로 확인됐다.

반응지속기간(DOR) 중앙값은 14.9개월이었으며, 반응 환자 중 6개월 이상 반응을 유지한 비율은 59%, 12개월 이상 유지한 비율은 44%로 나타났다. 전체 HER2 양성 환자군에서도 ORR 41%, 전체생존기간(OS) 중앙값 15.5개월의 결과가 도출됐다.

안전성 측면에서는 가장 흔하게 보고된 이상반응은 설사, 주입 관련 반응, 빈혈 등이 확인됐다. 중대한 이상사례는 47.7%에서 발생했다.

담도암, 낮은 생존율·치료 공백…표적치료 전환 속도내나

담도암은 간에서 생성된 담즙이 이동하는 담도에서 발생하는 암으로, 초기 증상이 뚜렷하지 않아 상당수 환자가 진행성 단계에서 진단된다. 이로 인해 예후가 불량한 대표적인 난치성 암종으로 꼽힌다.

중앙암등록본부에 따르면 국내 담도암 환자 수는 2011년 5444명에서 2021년 7617명으로 약 40% 증가했다. 환자 규모는 상대적으로 크지 않지만, 질환 특성상 조기 진단이 어렵고 주변 장기로의 빠른 전이와 높은 재발률로 인해 치료 성적은 여전히 제한적이다. 

담도암 표적치료제 '팁소보'

실제 5년 상대생존율(2017~2021년)은 28.9%에 불과해 환자 10명 중 7명 이상이 사망하는 것으로 보고된다.

특히 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 담도암 환자에서 1차 치료 실패 이후 사용할 수 있는 치료 옵션이 제한적이라는 점이 임상 현장의 가장 큰 미충족 수요로 지적돼 왔다.

이 같은 치료 공백 속에서 최근 표적 치료 기반 전략이 빠르게 확장되고 있다. FGFR2 융합 또는 재배열 환자를 대상으로 한 표적치료제 한독의 '페마자이레(페미가티닙)'와 IDH1 변이 환자를 겨냥한 '팁소보(이보시데닙)'가 대표적이다.

FGFR 유전적 이상은 종양 세포의 증식과 생존, 혈관 신생, 약물 내성 등에 관여하는 것으로 알려져 있으며, IDH1 변이는 간내 담관암에서 비교적 높은 빈도로 보고된다. 

실제 IDH1을 타깃한 팁소보는 글로벌 3상 ClarIDHy 연구에서 무진행생존기간(PFS)을 개선하며 담도암 영역에서 최초로 임상 3상에 성공한 표적치료제로 자리 잡았다. 다만 페마자이레와 달리 팁소보는 2024년 국내 허가 이후 현재까지 급여 소식은 들려오지 않고 있다. 

이처럼 특정 유전자 변이를 기반으로 한 치료가 하나둘 등장하는 가운데, HER2를 표적하는 치료 전략까지 가세하면서 담도암 치료는 바이오마커 기반 다층 구조로 전환되는 양상이다. 

여기에 추가 이중항체도 상용화를 앞두고 있다. 미국 컴패스 테라퓨틱스가 개발 중인 이중항체 후보물질 '토베시미그(HDB001A)'는 최근 글로벌 임상2/3상 탑라인 결과에서 유효성을 확보했다. 

토베시미그는 국내 기업 에이비엘바이오가 개발한 담도암 신약후보물질로 국내 판권은 한독이, 글로벌 판권은 컴패스가 보유하고 있다. 이 신약후보물질은 델타유사리간드4(DLL4)와 혈관내피성장인자(VEGF)를 동시에 표적하는 이중항체로 종양미세환경에서 신생혈관을 형성하는 것으로 알려진다.

탑라인 결과, 1차 평가변수로 설정한 ORR에서 토베시미그+파클리탁셀은 17.1%로, 파클리탁셀군 5.3% 대비 높았다. 또 토베시미그와 파클리탁셀을 병용투여한 환자에서 진행성 질환(PD)은 16.2%로 나타난 반면, 파클리탁셀만 단독투여한 환자에서는 42.1%로 나타났다.