한미약품 3세대 폐암약 올리타 복용 사망환자는 약 1년전 서울아산병원에서 임상시험 중 중증피부질환 부작용이 발생해 숨진 것으로 파악됐다. 식품의약품안전처는 약물-부작용 간 인과관계 평가단계를 거쳐 지난달 30일 안전성서한을 배포했다. 30일 데일리팜은 올리타(성분명 올무티닙) 국내 임상에 참여한 연세대세브란스병원 조병철 교수와 서울아산병원 이대호 교수를 만나 중증피부질환 안전성 이슈에 대해 들어봤다. 조 교수와 이 교수는 올리타가 예측 불가능한 중증피부질환 TEN과 스티븐스존스증후군(SJS)를 유발한 것은 경쟁약제인 타그리소(성분명 오시머티닙·아스트라제네카)와 경쟁에서 부정적인 영향으로 작용할 수 있다고 내다봤다. 특히 조 교수는 허가임상 단계에서 피부독성이 확인된 항암제를 허가한 것 자체가 문제라고 주장했다. 그는 "올리타 부작용 우려는 서울아산병원에서 환자가 사망한 데서 시작됐다. TEN이나 SJS는 환자가 3도화상을 입는 정도의 중증피부질환이며, 감염으로 사망에 이른다"며 "표적치료제는 유전자를 타깃으로 하는 만큼 예측가능한 독성이 생겨야하는데, 피부독성은 예측이 불가능하다는 점에서 조절하기 어렵다"고 설명했다. 이어 "어찌됐든 개발임상에서 예기치 못한 피부독성이 확인됐을 때는 승인절차를 밟지 말았어야 한다"고 주장했다. 반면 이 교수는 피부독성 발현은 항암제 특성상 유발 가능한 부작용이라고 말했다. 특히 올리타는 기존 폐암치료제에 반응하지 않는 말기환자에게 투여되기 때문에 위험을 감수하고서라도 기저질환(폐암) 치료를 위해 투약을 고려할 수 있다는 입장을 밝혔다. 다만, 이 교수 역시 올리타가 아스트라제네카의 타그리소와 경쟁구도를 형성할 것이라는 점에서 오점을 갖게 됐다고 했다. 베링거인겔하임이 한미약품과 올리타 계약을 철회한 것도 이런 전망이 반영됐을 것이라는 주장이다. 이 교수는 "올리타 복용 후 중증피부질환으로 숨진 사례는 1년 전 서울아산병원 임상 진행 과정에서 내가 맡았던 환자"라며 "피부독성이 확인된 올리타가 경쟁약물인 오시머티닙과 경쟁하려면 부작용을 이길만큼 뛰어난 약효를 입증해야 하는데 쉽지 않을 것"이라고 했다. 그는 "하지만 더 중요한 건 3명의 중증피부질환자가 생겨 사망한 환자가 나왔다고해도 부작용 발현율이 0.3% 수준으로 낮은 점을 고려해 올리타 약효와 비교했을 때 투여 시 이점을 따져봐야 한다"고 강조했다. 이어 "유명 표적항암제들 중에는 올리타보다 부작용 발현율이 훨씬 높은 치료제도 적지 않다. 중증피부질환은 굉장히 드물게 발생하는 질환인 만큼 추후 올리타의 약효와 안전성은 더 지켜봐야 한다"고 덧붙였다.

[KFDC법제학회, 동반진단 포럼] 항암제 등 신약을 직접 환자에게 투약하기 전에 안전성과 유효성을 미리 예측하는 이른바 '동반진단' 시약 국내 사용 활성화 필요성에 전문가들과 산업계, 정부가 모두 공감을 표했다. 정부가 규제 정책을 마련해 줘야 동반진단을 활용한 표적치료제를 개발할 수 있는 생태계가 조성된다는 지적도 제기됐다. 다만, 아직까지 생소한 개념이고 비용효과성 입증이 불명확해 신속 허가나 보험적용 등은 신중히 접근할 필요가 있다는 주장도 나왔다. 30일 KFDC법제학회 주최로 열린 '동반진단 포럼'에서는 전문가, 제약사, 정부 등 각계 관계자들이 모여 '동반진단' 도입 필요성 등에 대해 논의했다. '동반진단'은 환자 유전자 바이오마커를 타깃으로 표적항암제나 특정 약제를 투약했을때 약효가 있는 지 여부와 부작용 가능성을 미리 내다보는 의료기기다. 질환 치료가 차츰 유전자 타깃 의약품 투여로 패러다임이 바뀌는 상황에서 동반진단도 주목받고 있다. 이날 패널토의에 참석한 전문가들은 국내 동반진단키트(CDx)가 발전하기 위한 정책이나 제도가 더 세부적으로 도입돼야 한다는 데 모두 동의했다. 다만 급여지원 등은 아직 사회적 합의에 이르지 못해 더 많은 논의를 거쳐야 할 것으로 보인다. 국립암센터 폐암센터 이건국 교수는 "약을 쓰지 않아도 되는 환자들에게는 부작용이나 비용효과성을 미리 판단해 볼 수 있을 것"이라며 "빨리 국내 정착될 수 있도록 정책적인 고려가 필요한 시점"이라고 말했다. 연세대학교 의과대학 종양내과 조병철 교수는 "최근 개발되는 고가 항암제에서 동반진단은 건보재정 건전성에 긍정적"이라며 "제약사도 치료제 개발 초기부터 동반진단에 투자해 연구를 시작할 필요가 있다. 표적치료제와 CDx 임상결과가 같이 나오면 비싼 항암제를 자신있게 투약할 수 있을 것"이라고 강조했다. 조 교수는 "다만 보험 여부는 사회적 논의가 필요하다"며 "보통 치료제 투약 전 CDx에 드는 비용이 40만~50만원 정도다. 환자 입장에서 부담스런 돈이다"라고 지적했다. 한국MSD 김지윤 상무는 정부가 시급히 동반진단 정책과 검사법 적정수가 인정 대책을 마련해야 한다고 주장했다. 김 상무는 "CDx는 기존 검사법과 차원이 다르다. 의약품과 함께 전향적 임상을 실시하므로 특정 환자에 대해 특정 약을 쓸지 말지를 결정해주는 고급정보를 제공한다. 동반진단 적정수가를 인정해야 한다"고 말했다. 그는 "동반진단 수가를 인정받지 못하면 검사빈도도 떨어질 것이다. 효과를 담보할 수 없는 항암치료를 받는 환자들의 심리적, 육체적 고통과 비용부담을 개선하기 위해 수가인정은 필수적"이라면 "동반진단은 모든 항암제가 가야할 길이 될 것"이라고 주장했다. 정부는 필요성에 대해서는 인정하면서도 아직 비용효과성이 입증되지 않았고, 보험급여 법규 등의 절차적 어려움을 제기하면서 더 많은 연구와 논의가 수반돼야 한다는 입장을 내놨다. 식약처 오현주 체외진단기기 과장은 "동반진단은 정밀의료의 큰 축이다. 의약품과 의료기기 제도를 협력해 진정한 동반진단이 되도록 노력하겠다"며 "현재도 의약품과 의료기기를 통합심사하는 제도를 시행중이다. 절름발이 동반진단이 되지 않으려면 더 많은 데이터를 근거로 제시해달라"고 말했다. 유전자재조합의약품과 박윤주 과장은 "보험만 빨리 적용하면 되는 게 아니다. 임상적 유효성, 비용효과성 등이 더 확인되고 이를 명확히 알게 됐을 때 시행 가능하다"고 지적했다. 복지부 보험급여과 김한숙 사무관도 "동반진단이 급여화되려면 보험지불제도가 바뀌어야 한다"며 "체외진단기기로 분류된지 얼마 안 됐다. 아직 기존 치료법 대비 대체가능성 부분도 애매모호하고 경제성 지표도 자료가 없다"고 선을 그었다.

녹십자셀(대표 한상흥)이 개발 중인 면역세포치료제가 교모세포종 무진행 생존기간을 1.5배 연장시킨 논문이 국제학술지 '온코타겟(Oncotarget)'에 실렸다고 30일 밝혔다. 연구결과는 온코타겟(Oncotarget) 온라인 판에서 '한국인에서 새로 진단된 교모세포종 환자를 대상으로 표준요법과 사이토카인 유도 살해세포에 의한 면역치료 병용요법에 대한 제 3상 무작위 임상시험'이라는 제목으로 게재됐다. 교모세포종은 성인에서 가장 흔한 원발성 악성뇌종양으로 수술, 테모졸로마이드와 방사선 치료를 이용한 표준요법을 시행해도 평균 14.6개월 밖에 생존하지 못한다. 결과 뇌종양 환자 자신의 혈액에서 만든 면역세포치료제가 중대한 부작용 없이, 뇌종양 환자의 무진행 생존기간 1.5배, 질환조절효과 30% 증가가 나타났다. 연구팀에는 한양대학교 구리병원 김충현 신경외과 교수팀을 비롯 7개 기관(건국대병원, 경희대병원, 고려대 안암병원, 삼성서울병원, 서울아산병원, 세브란스병원, 한양대구리병원) 총 11명의 연구자들이 참여했다. 수술적 절제 후 표준요법과 CIK세포를 이용한 면역치료군 91명에게 CIK 세포 면역세포치료제 '이뮨셀-엘씨'를 36주간 총 14회 투여한 군과 수술적 절제 후 표준치료만 시행한 89명을 무작위 배정을 하고 치료효과와 안전성 등을 비교했다. 녹십자셀은 "CIK 세포를 이용한 면역세포치료의 병용요법에 대한 무작위 배정 제3상 임상연구는 전 세계적으로 발표된 바가 없다"고 밝혔다. 지난 2008년 12월부터 2012년 10월까지 연구기준에 부합되는 총180명의 교모세포종 환자를 대상으로 진행됐다. 일차목적인 평균 무병생존기간(종양이 진행되지 않고 생존하는 기간)이 대조군에서는 5.4개월 이었으나, 치료군에서는 8.1개월로 약1.5배(대조군에 비해 2.7개월 연장됨) 더 연장됐다. 또한 평균생존기간은 치료군과 대조군에서 각각 22.5개월과 16.9개월로 평가되었으나 통계학적 차이는 없었다. 치료군과 대조군간에 중대한 부작용의 발생에도 차이가 없었다. 회사 측은 질병조절효과(DCR: Disease Control Rate)에서 이뮨셀-엘씨 치료군이 82.4%로 대조군의 63.4%(P=0.0058)보다 30% 높은 것이 입증됐다고 말했다.

한미약품이 자체개발한 3세대 비소세포폐암 치료제 '올리타정(성분명 올무티닙)'이 시판허가 후 임상에서 중증피부이상반응으로 복용환자가 사망한 것으로 확인됐다. 구체적으로 독성표피괴사용해(TEN)가 발현된 환자 2명 중 1명은 사망했고, 다른 환자는 입원 후 회복단계인 것으로 알려졌다. 스티븐존슨증후군(SJS) 유발 사례도 1건 보고됐다. 30일 식품의약품안전처는 올리타를 신규 환자에게 투약 주의하라는 내용의 안전성 서한을 국내 의약전문가와 소비자 단체 등에 배포했다. 안전성 서한 적용 의약품은 한미약품 올리타정 400mg과 200mg 두 품목이다. 보고된 부작용은 모두 올리타 주성분인 올무티닙과 관련성이 있는 것으로 확인됐다. 올리타를 투약한 환자 총 731명(임상환자 685명, 시판 의약품 사용 46명) 중 3명(0.4%)에 해당되는 수치다. 식약처는 이상사례를 검토 중이며, 향후 중앙약사심의위원회 자문을 거쳐 추가 안전조치 여부를 결정할 방침이다. 안전성 서한에 따르면 올리타는 신규 환자에 대한 처방은 원칙적으로 제한된다. 다른 처방 대안이 없거나 중증피부이상반응 발병 대비 올리타를 복용했을 때 얻는 치료상 이익이 더 큰 환자 등 꼭 투약이 필요한 경우에만 의사 판단 아래 사용가능하다. 해당 제제를 복용 중인 환자는 의사와 상담 없이 투약을 중단하지 말고 적절한 대체약에 대해 상담해야 한다. 한편 한미약품 올리타는 기존 표적 폐암치료제 중 하나인 EGFR-TKI 제제에 내성이 생겨 더 이상 치료할 수 없는 환자(비소세포폐암)에 사용되며, 27번째 국내 개발 신약이다.

면역항암제 등 유전자 표적치료제 투약에 활용되는 '동반진단(CDx)'의 비용효과성은 결국 알맹이에 해당되는 '의약품 약값'이 좌우할 것이란 지적이다. CDx 비용효과성에 영향을 주는 요인은 환자 수, 동반진단 검사법의 임상적 타당성 등 다양하지만 표적치료제 가격이 차지하는 비중이 가장 크다는 시각이다. 고려대약대 최상은 교수는 30일 서울 노보텔 앰배서더 강남에서 열린 KFDC법제학회 포럼 '가치 기반 의료 1.0:동반진단'에서 건강보험 지불자인 국민 입장에서 바라본 동반진단을 발표했다. 최 교수는 CDx와 표적치료제는 신의료기술로써 급여결정에 대한 관심이 높아지고 있고 병원 등 의료기관에서 사용량도 증가중이라고 전제했다. 또 보험료 지불자(Payer) 입장에서 CDx의 잠재적 이익은 부작용 환자 감소, 약물 치료 무반응 환자들의 고가항암제 사용 감소, 치료순응도 향상, 치료받은 환자들의 건강결과 향상 등이라고 했다. 반면 잠재 위험성은 CDx를 사용하는 양성 환자들의 추가비용, 의약품 사용환자 수 증가, 진단검사비 증가, 개인정보보호 강화요구, 특허연장 등이 있다. 국민들이 이익과 위험성을 모두 고려해 CDx를 활용하기 위해서는 비용효과성을 면밀히 따져봐야 한다는 게 최 교수의 견해다. 최 교수는 CDx 비용효과성에 영향을 미치는 요인으로 ▲표적치료제의 비용효과성 ▲CDx검사법의 임상적 타당도, 양성환자 등 ▲CDx 검사비 ▲경제성평가 비교대안 또는 연구설계를 꼽았다. 최 교수는 "비용효과적인 표적치료제가 없으면 CDx의 비용효과성도 기대하기 어렵다"며 "대체 가능한 의약품이나 치료전략 대비 표적항암제나 면역항암제가 가격이 높고 효과가 낮으면 CDx 경제성은 떨어진다"고 설명했다. 이어 "CDx 도입으로 기대되는 편익이 추정되나, 불확실성은 존재한다"며 "CDx 평가지침과 급여결정 기준 마련 등 국민들의 적극 대응과 임상적 근거수준 향상이 요구된다"고 피력했다.

아직 우리나라에서 개념이 모호한 '동반진단'. 산업 발전과 규제관리를 위해 정부가 신속한 정책마련에 나서야 한다는 주장이 제기됐다. 유전자 타깃 표적항암제와 면역조절항암제 등이 질환 치료 패러다임으로 자리잡은 만큼 치료제 무반응 환자의 부작용 위험을 줄이고 불필요한 건강보험 재정 낭비를 막으려면 동반진단 이해도 제고가 시급하다는 지적이다. 30일 서울 노보텔 앰배서더 강남에서 열린 KFDC법제학회 포럼 '가치 기반 의료 1.0:동반진단'에서 서울약대 신영기 교수는 이같이 피력했다. 동반진단은 환자가 보유한 특정 바이오마커를 확인하고 그에 대한 약물의 약효 반응성과 부작용 안전성을 미리 예측하는 개념이기 때문에 국가가 정책마련에 나서야한다는 게 신 교수 견해다. 동반진단키트(CDx, 체외진단용 동반진단시약)는 표적항암제 등 특정 약물 치료에 대한 반응성을 미리 예측하는 분자진단기법의 일종이다. 미국 FDA 등 해외의 경우 표적항암제 시판허가 시 체외동반진단기기 허가 내용을 기재하는 것이 필수인 반면 국내는 아직 필수사항이 아니다. 신 교수는 동반진단 정책마련이 필요한 이유를 3가지로 압축했다. 먼저 허셉틴이나 키트루다 등 표적, 면역항암제에 반응하지 않는 환자(Non-responder)의 부작용을 관리할 수 있다. 허셉틴 치료 환자 중 5%~30%는 심장 독성을 경험하는데, 동반진단으로 환자 유전자를 파악하면 해당 약제 투약을 피할 수 있다는 것이다. 이어 비용 효과적 문제도 동반진단이 해결책이 될 수 있다고 제시했다. 또 임상시험 과정에서 등록 환자수와 시간을 줄여 효율적인 연구를 할 수 있을 것이라고 했다. 신 교수는 동반진단키트 정책개발을 위해 식품의약품안전처가 규제과학적 입장에서 지금보다 분명해져야 한다고 했다. 신 교수는 "미국처럼 의약품 허가 라벨에 동반진단을 표기하도록 해야하며, 동반진단과 함께 임상하는 의약품은 신속심사를 적용하는 제도가 필요하다"고 강조했다. 그는 "특히 무 반응자에서 부작용이 생겼을 때 누가 책임질 것인가, 국가냐 진단오류를 낸 병원이나 의사냐를 명확히 판단하기 위해 동반진단 정책을 마련해야 한다"며 "또 동반진단이 발전하면 다른 의약품을 처방받을 수 있는 환자 치료 기회를 더 보장할 수 있다"고 덧붙였다.

베링거임겔하임이 한미약품으로부터 도입한 3세대 표적항암제 ' 올무티닙(HM61713)' 개발을 중단한다는 소식이 전해지며 제약업계가 혼란에 빠졌다. 전일 기술수출로 한껏 부풀었던 주식시장도 10%를 넘나드는 급락세를 면치 못하는 모양새다. 공시에 따르면, 이번 계약 취소건은 표면적으로 한국·중국·홍콩을 제외한 전 세계 시장에서 베링거인겔하임이 올무티닙 개발 권한을 반납하는 형태를 띈다. 한미약품은 지난해 7월 계약 당시 받았던 6500만 달러(한화 718억원)를 반환하지 않는 조건으로 베링거인겔하임의 결정을 따른다는 의견을 밝혔다. 이와 관련 베링거인겔하임은 올무티닙의 모든 임상데이터에 대한 재평가 및 폐암 혁신치료제의 최근 동향, 폐암 치료제에 대한 자사의 비전 등을 고려한 결정이라는 입장을 취하고 있다. 한국베링거인겔하임 관계자는 "시차관계상 아직까지 본사 공식자료가 배포되진 않았지만 공시 내용과 동일하다"며 "약이나 임상진행 과정에서 문제가 있는 것 아니냐는 억측은 자제해 달라"고 말했다. 하지만 불과 3개월 전까지만 해도 베링거인겔하임과 한미약품 양사는 세계 최대 규모의 임상종양학회(ASCO 2016)를 통해 글로벌 임상 2상연구의 긍정적인 중간 결과를 발표하는 태도를 보여줬다. 특히 베링거인겔하임은 ELUXA 1~6에 이르는 광범위한 임상연구 프로그램을 가동해 자사의 2세대 폐암약 지오트립(아파티닙) 또는 면역항암제 키트루다(펨프롤리주맙)와 비교 및 병용은 물론, 1차치료제로서 가능성을 평가하기 위한 시도도 감행해 온 터라 돌연 태도를 바꾼 연유에 의구심이 들 수 밖에 없는 상황. 지난달에는 국내 식품의약품안전처로부터 올리타와 오페브, 아바스틴을 병용하는 1상임상을 승인받기도 한 터다. 그나마 다행스러운 점은 아직 한국과 중국, 홍콩 시장이 남아있다는 사실이다. 이미 진행 중이던 임상연구 프로그램이 한창 가동 중이라, 미국, 유럽 시장도 전혀 가능성이 없는 것은 아니다. 다만 지나치리 만큼 들떠 있었던 분위기가 가라앉으면서 주식시장에서는 악재에 대비한 리스크 관리에 관심을 기울여야 한다는 목소리에 한층 힘이 실릴 것으로 보여진다. 더불어 세계 최초 3세대 EGFR 티로신키나제(TKI)로서 미국식품의약국(FDA)과 유럽의약품청(EMA), 일본 후생성의 신속허가를 받았음에도 올리타 그늘에 가려 국내에서 빛을 보지 못했던 아스트라제네카의 타그리소(오시머티닙)에는 호재로 작용할 수도 있는 상황이다. 한편 비록 속도는 늦지만 국내 제약사들 중 유한양행 역시 3세대 비소세포폐암 표적치료제 후보물질을 1억2000만 달러를 받고 중국 뤄신사(Luoxin Biotechnology)에 기술이전하는 등 상용화 작업이 진행되고 있다.

주식시장에서 제약주가 전일 대비 4%나 하락하며 역풍을 맞고 있다. 한미약품과 베링거인겔하임 간의 대형계약 반납 소식으로 일제히 하락하는 모습이다. 30일 오전, 국내 제약사 주식은 전일 대비 4.70% 감소하며, 전날 들려온 한미약품 1조원대 기술수출 소식에 상승세를 보이던 제약주는 일제히 하락했다. 특히 신약개발에 나서고 있는 제약사들 경우 평균 3% 이상 하락하며 영향을 많이 받은 모습이다. 오전 11시 20분을 넘기며, 한미약품(11.61%↓)을 비롯 일동제약(3.97%↓), 종근당(3.70%↓), JW중외제약(3.83%↓), 일양약품(2.82%%↓), 대웅제약(3.01%↓), 유한양행(3.48%↓), 신풍제약(3.39%↓), 영진약품(400원), 녹십자(2.41%↓), 슈넬생명과학(2.56%), 동아에스티(5.58%↓) 등 대부분 제약주가 하락했다. 때아닌 소식에 코스닥 시장 바이오주도 역풍을 맞았다. 오스코텍(6.47%↓), 인트론바이오(4.40%↓), 에스텍파마(4.34%↓), JW신약(4.29%↓), 코오롱생명과학(3.61%↓), 휴온스글로벌()3.62%↓), 펩트론(3.13%↓), 휴젤(3.79%↓), 바이로메드(3.04%↓), 파미셀(3.06%↓), 메디포스트(2.82%↓) 등 대부분 하락세를 면치 못했다. 줄기세포·톡신·유전자치료제 분야를 가리지 않고 제약·바이오 관련 기업 모두 동반 약세를 보인 것이다. 제약업계는 지난 29일 한미약품이 바이오 기업 제넨텍에 표적 항암신약 1조원대 기술수출한 것을 두고 한껏 들뜬 상태였다. 관련업계에서는 "지난해 8조원대 기술수출 한 지 1년도 안됐는데 또 다시 1조원대 기술수출을 이뤘다"며 놀라는 분위기였다. 그러나 발표 24시간이 채 되기도 전에 지난해 베링거인겔하임과 체결한 '700억원대 내성표적 항암신약 독점권리 반납' 소식이 전해지며, 제약업계는 전반적으로 가라앉은 상태다. 다만 신약개발 과정이 후보물질을 찾는 과정부터, 전임상과 임상을 거쳐 개발에 성공하기까지 확률은 단 0.02%에 불과하다는 점에서 관련업계는 크게 동요하지 않는 모습이다.

정부가 특이질환으로 고통받는 환자들이 3D프린터를 활용해 만든 맞춤형 의료기기를 신속히 사용할 수 있도록 제도를 개정했다. 환자 생리학적 특성으로 허가 범위를 벗어나 의료기기를 사용해야 하는 경우도 의사 책임 하에 쓸 수 있도록 근거를 마련했다. 30일 식품의약품안전처는 이같은 내용의 '의료기기 허가·신고·심사 등에 관한 일부개정고시'를 확정 공표했다. 개정된 고시는 30일부터 시행된다. 식약처는 생리적·병리적 고유한 특성으로 치료수단이 없는 환자에게 환자맞춤형 의료기기 접근성을 높여주기 위해 제도 개선에 나섰다. 특이질환으로 고통받고 있는데도 대체의료기기나 치료 수단이 없어 치료에 어려움을 겪었던 환자들이 치료옵션이 확대될 전망이다. 신설된 고시 내용에 따르면 ▲환자맞춤형 의료기기의 적용 타당성에 대한 의사 소견서 ▲환자맞춤형 의료기기 사용에 대한 환자동의서 ▲해당분야 의사 5인 이상의 동의서가 있는 경우 의료기기 제조수입업자는 식약처에 변경허가나 인증을 받지 않을 수 있다. 이 경우 허가·인증을 받거나 신고한 제품 당 연간 5회에 한한다. 또 이 고시에 따라 허가·인증을 받거나 신고한 의료기기 모양·구조를 변경한 제조수입업자는 해당 의료기기가 사용된 날부터 15일 이내에 필요 서류를 첨부해 식약처장에 보고해야 한다. 식약처는 "화자 맞춤형 의료기기를 더 신속하게 쓸 수 있게돼 국민 보건이 증진될 것"이라고 설명했다.