사노피 '프리마코주' 사용 주의사항 변경

• 식약청, 의약품재심사결과통지서 발급

식약청 의약품관리과는 26일 사노피신데라보 코리아의 의약품수입품목 '프리마코주(밀리논)'에 대해 재심사결과통지서를 발급했다.

이에 따라 사노피 측은 발급일로부터 1개월 이내에 식약청에 사용상 주의사항을 일부 변경, 허가신청해야 한다. 주의사항 중 경고사항으로 이 약을 심부전 환자에게 경구 또는 연속/비연속 정맥 점적투여시, 장시간동안(48시간 이상) 안전성과 유효성이 입증되지 않았다고 명시했다.

또 Class III 및 Class IV 심부전 환자 1,088명을 대상으로 한 다기관 연구에서, 이 약을 장기간 경구 투여하였을 때에 증상의 개선 및 입원과 사망의 위험성 증가에 대한 개선이 나타나지 않았다.

연구에서는 Class IV 환자에게서 생명을 위협하는 심혈관계 이상반응의 위험성이 있는 것으로 나타났다는 점도 덧붙였다.

또 "이와 유사하게 이 약을 장기간 연속/비연속 점적 투여시에도 이러한 위험성이 있는지 여부는 아직 입증되지 않았다"고 적었다.

프리마코주 사용상의 주의사항

1.경고 1)이 약을 심부전 환자에게 경구 또는 연속/비연속 정맥 점적투여시, 장시간동안(48시간 이상) 안전성과 유효성이 입증되지 않았다. Class III 및 Class IV 심부전 환자 1,088명을 대상으로 한 다기관 연구에서, 이 약을 장기간 경구 투여하였을 때에 증상의 개선 및 입원과 사망의 위험성 증가에 대한 개선이 나타나지 않았다. 또한, 본 연구에서는, Class IV 환자에게서 생명을 위협하는 심혈관계 이상반응의 위험성이 있는 것으로 나타났다. 이와 유사하게, 이 약을 장기간 연속/비연속 점적 투여시에도 이러한 위험성이 있는지 여부는 아직 입증되지 않았다. 2)이 약을 경구 및 정맥 투여시, 이 약 투여와 관련하여 비지속성 심실성 빈맥을 포함하여 심실성 부정맥의 발생 빈도가 증가하였다. 또한, 장기간의 경구 투여는 갑작스런 사망의 위험성 증가와 연관성이 있는 것으로 나타났다. 따라서, 이 약을 투여받는 환자들은 지속적인 심전도 모니터링을 시행하여 심실성 부정맥의 즉각적인 진단 및 처치를 할 수 있도록 해야 한다. 3)앰플주사제는 용기 절단시 유리파편이 혼입되어, 부작용을 초래할 수 있으므로 사용시 유리파편 혼입이 최소화 될 수 있도록 신중하게 절단 사용하되, 특히 어린이, 노약자 사용시에는 각별히 주의할 것

2.다음 환자에는 투여하지 말것 1)중증의 폐색성 심질환 및 판막 질환이 있는 환자 2)이 약에 과민증이 있는 환자 3)급성 심근경색 환자 (급성 심근경색 환자를 대상으로 임상시험이 실시되지 않았음.)

3.다음 환자에는 신중히 투여할 것 1)신기능 저하환자(만성 신부전, 당뇨병성 신부전, 고령자 등)(신기능 악화를 초래할 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 투여를 중지한다.) 2)중증의 빈맥성 부정맥이 있는 환자 [부정맥이 악화될 위험이 있다] 3)현저하게 혈압이 낮은 환자 (혈압이 다시 저하될 위험이 있다) 4)혈청 칼륨 저하가 있는 환자 (보정이 곤란한 경우, 중증의 부정맥을 초래할 위험이 있다.)

4.이상반응 1)순환기계 : 제 2,3상 임상시험에서 이 약을 투여받은 환자에서 심실성 부정맥(12.1%), 심실성 전위 활동(8.5%), 비지속성 심실성 빈맥(2.8%), 지속성 심실 빈맥(1%) 및 심실성 세동(0.2%)(환자 2명은 1가지 형태이상의 부정맥을 경험하였다.)이 보고되었다. Holter의 기록에 의하면, 몇몇 환자에서 이 약으로 인해 비지속성 심실 빈맥을 포함하여 심실성 전위가 증가하였다. 생명을 위협하는 부정맥은 드물었으며 그러한 부정맥이 발생한 경우는 부정맥이 있던 경우, 대사이상 (저칼륨혈증), 비정상적인 디곡신 수치, 카테터 삽입등과 같은 다른 요인이 있었다. 전기생리학적 시험에서 이 약은 부정맥 유발성을 보이지 않았다. 이 약을 투여받은 환자에서 상심실성 부정맥(3.8%)이 보고되었다. 상심실성 및 심실성 부정맥의 발생률은 밀리논의 용량 및 혈장농도와 관련이 없었다. 그외에 저혈압(2.9%), 협심증/흉통(1.2%)이 보고되었다. 또한, 매우 드물게 토르사드 데 포인트(torsades de pointes)가 보고되었다. 2)정신신경계 : 미약 혹은 중등도의 두통(2.9%), 진전(0.4%)이 보고되었다. 3)대사 이상 : 저칼륨혈증(0.6%) 4)혈액학적 이상 : 흔하지 않게, 혈소판감소증 5)호흡기계 이상 : 매우 드물게, 기관지 경련 6) 간 이상 : 흔하지 않게, 간기능 수치 이상 7)기타 : 매우 드물게, 아나필락시 쇼크 8)피부 이상 : 매우 드물게, 발진과 같은 피부 반응 *흔하지 않게(>= 1/1.000, <1/100); 드물게 (>= 1/10.000, <1/1.000); 매우 드물게(<1/10.000) 9)국내 시판후 조사결과(조사증례수 : 769명) 보고된 이상반응은 다음과 같으며, 이 약과의 관련 여부는 확실하지 않다. : 간효소 증가, 백혈구감소증

5.일반적 주의 1)중증의 폐색성 대동맥, 폐동맥판막 질환 또는 비후성 대동맥하 협착증 환자에서 폐색을 외과적으로 제거하기 위한 대체수단으로 이 약을 사용하지 않아야 한다. 다른 변력제(inotropic제제)와 마찬가지로 이 약은 비후성 대동맥하 협착증에서 박출폐색을 악화시킬 수 있다. 2)상심실성 및 심실성 부정맥이 이 약을 투여받은 고위험군에서 관찰되었다. 몇몇 환자에서 이 약으로 인해 비지속성 심실 빈맥을 포함하여 심실전위를 증가시켰다. 울혈성 심부전 환자에서 부정맥의 가능성은 여러 약물 혹은 약물 병용으로 증가될 수 있다. 프리마코를 투여받은 환자들은 투여기간동안 면밀히 관찰되어야 한다. 3)이 약은 방실결절 전도 시간을 미약하게 단축시키므로 디기탈리스로 조절되지 않는 심방조동/세동 환자에서 심실반응이 증가할 가능성이 있다. 따라서, 이 약 투여전에 디기탈리스 또는 방실결절 전도시간을 연장시키는 약물들을 투여하는 것이 고려되어야 한다. 4)이 약 투여동안 혈압 및 심박동수를 관찰해야 하고, 혈압이 과도하게 감소하는 경우 회복될 때까지 점적 투여를 중단하여야 한다. 만약, 재투여가 고려된다면 낮은 속도로 재투여한다. 5)이전의 강한 이뇨제 투여로 심장충진압이 유의하게 감소하였다고 의심되는 경우, 혈압, 심박동수, 임상증상 등을 모니터하면서 신중하게 이 약을 투여하여야 한다. 6)이 약 투여기간동안 체액, 전해질 변화 및 크레아티닌 수치를 면밀히 모니터한다. 심박출량 개선에 따른 이뇨작용으로 이뇨제의 용량을 감소시킬 필요가 있을 수 있다. 과도한 이뇨작용으로 인한 칼륨손실로 디기탈리스 투여 환자에서 부정맥이 나타날 수 있다. 그러므로 이 약 투여 전 혹은 투여중, 저칼륨혈증을 칼륨보충제로 보정하여야 한다. 7)중증의 신부전 (크레아티닌 청소율 : 0

- 30ml/min)이 있는 환자들의 경우, 밀리논의 배설 반감기가 증가될 수 있다. 그러므로 이러한 환자들에게서 밀리논의 용량을 감량하는 것이 필요할 수 있다.

6.상호작용 1)다음과 같은 약물과 병용투여하였을 때 바람직하지 않은 임상적 증상은 관찰되지 않았다. : 디기탈리스 배당체 ; 리도카인, 퀴니딘 ; 히드랄리진, 프라조신 ; 이소소르비드 디니트레이트, 니트로글리세린 ; 클로르탈리돈, 푸로세미드, 하이드로클로로티아자이드, 스피로노락톤; 캅토프릴; 헤파린, 와파린, 디아제팜, 인슐린; 칼륨보충제 2)이론적으로 칼슘채널차단제와의 상호작용 가능성이 있으나 현재까지 임상적으로 유의성있는 증거는 없다. 3)푸로세미드 혹은 부메타니드를 이 약 점적 정맥투여선에 주입하였을 때 침전이 생기는 등 즉각적인 화학적 반응이 나타난다. 그러므로, 푸로세미드 혹은 부메타니드를 이 약이 함유된 정맥선에 투여해서는 안된다. 4)중탄산나트륨 점적주사액을 희석용액으로 사용해서는 안된다. 5)병용에 관한 자료가 보고될 때까지는 이 약과 다른 약물을 혼합해서 사용해서는 안된다.

7.임부 및 수유부에 대한 투여 1)임신한 랫트와 토끼에게 기관형성기간동안 이 약 40mg/kg/day 및 12mg/kg/day까지 (최고 권장 정맥투여용량의 2.5배) 혹은 임신한 토끼에게 이 약을 12mg/kg/day까지 정맥투여한 실험에서 토끼에게 8mg/kg/day 및 12mg/kg/day (정맥)을 투여하였을 때 흡수율이 명백히 증가하였으나, 기형발생은 두 동물에서 나타나지 않았다. 임신한 여성을 대상으로 한 적당한 대조실험이 없으므로 치료상의 유익성이 태아에 대한 잠재적 위험을 상회하는 경우에만 이 약을 투여한다. 2)유즙으로 분비되는지에 대해 밝혀진 바가 없으므로, 신중하게 투여하여야 한다.

8.소아에 대한 투여 소아에 대한 안전성·유효성은 확립되어 있지 않다.

9.고령자에 대한 투여 고령자에 대한 특별한 권장 용량 또는 권장 사항은 없다. 임상실험에서 이 약을 투여받은 환자의 90%가 45

- 70세로 평균 61세였다. 모든 연령군의 환자들이 임상적으로, 통계적으로 유의한 반응을 보였다. 위해 반응 발생에 연령에 의한 영향은 없었다. 대조 약력학 실험에서 연령에 의한 분포 및 배설차이는 나타나지 않았다.

10.과량투여시의 처치 이 약은 혈관확장작용으로 인한 저혈압 또는 심부정맥이 유발될 수 있다. 만일 저혈압이 발생했을 경우에는, 환자의 상태가 안정될 때까지 이 약의 투여를 중단하여야 한다. 특별한 해독제는 알려져 있지 않으므로 순환계에 대한 일반적인 처치를 실시하여야 한다.

11.적용상의 주의 특히, 조제시 다른 주사액과 혼합하지 않고 사용하는 것이 바람직하다. [환자의 상태에 따라서 이 약의 점적 정주 투여량을 조절할 필요가 있다.] 다음의 주사제제와는 혼합 조제시 변화를 일으키는 것으로 확인되었으므로 혼합하여 조제해서는 안된다 : 프로세미드, 브메타니드, 칸레노산칼륨, 피페라시린나토륨, 유산디페카신, 린산피리도키살, 디아제팜, 염산수소 나트륨 또한, 염산세포티엄(cefotiam)과 배합 후 신속하게 사용하고 어쩔 수 없이 사용하는 경우에는 6시간 이내에 사용한다.

12.보관 및 취급상의 주의사항 1)어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관할 것. 2)다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의할 것.

13.기타 1)발암성, 돌연변이성, 수태능력 : 이 약 40mg/kg/day를 (체중 50kg의 환자를 기준으로 사람 치료 용량의 50배) 24개월 동안 마우스에게 경구투여시 발암유발성은 나타나지 않았다. 이 약을 5mg/kg/day (사람 경구 치료 용량의 6배)까지 랫트에게 24개월 경구투여시, 혹은 25mg/kg/day (사람 경구 치료 용량의 30배)까지 수컷에게 18개월, 암컷에게 20개월 동안 경구 투여시 발암 가능성은 나타나지 않았다. 대사활성체계하에서 차이니스 햄스터 난소 염색체 이상시험이 양성으로 나타났지만, Ames검사, 마우스 림프종 검사, 미소핵 검사 및 생체내 랫트 골수 중기 분석 결과에서 돌연변이 가능성은 나타나지 않았다. 랫트를 대상으로 한 생식 능력시험에서 이 약은 32mg/kg/day까지 암,수컷의 수태능력에 영향을 주지 않았다. 2)동물독성시험 : 랫트와 개에게 이 약의 독성용량을 경구 혹은 정맥투여시 심근의 퇴행/섬유증, 심내막출혈 등이 주로 좌심실의 유두근에서 나타났다. 동맥 부위의 부종 및 염증이 특징인 관상동맥 병변이 개에게만 관찰되었다. 심근/심내막의 변화는 이소프로테레놀과 같은 베타

-아드레날린 효능제에 의한 변화와 비슷한 반면, 혈관에서의 변화는 미녹시딜 및 히드랄라진에 의한 변화와 비슷하다. 울혈성 심부전 환자에 대한 권장 임상용량범위내 (1.13mg/kg/day까지)의 용량은 동물에서 유의한 위해 반응을 유발시키지 않았다.