인간대체 '토종브랜드 생쥐' 특허 9건 출원

• 국립독성연, 유방암 당뇨유발 생쥐 등 개발 활기

고부가가치 상품으로 각광받고 있는 인간대체모델동물을 국내에서 자체 개발해 제약사 등에 공급할 수 있게 됐다.

국립독성연구원은 토종 생쥐를 치매, 유방암 등 인간유전자가 발현되는 인간대체 토종브랜드 생쥐로 개발하기 위한 연구를 수행중이라고 밝혔다.

특히 이와 관련해 9건을 특허 출원해 이중 2건이 등록되었으며, 7건은 심사중이라고 밝히고 현재 유방암 유발 생쥐(유순이), 독성 평가용 생쥐(독돌이), 치매 유발 생쥐들(알돌이, 츠돌이, 하돌이, 이돌이, 머돌이), 당뇨 유발 생쥐(먹순이)등을 개발하고 있다.

독성연구원 측은 개발된 인간화 형질전환생쥐를 국내 신약개발연구소 및 평가기관에 제공해 치매, 유방암 등의 치료제 개발에 기여할 방침이다.

아울러 국내외 연구기관과 공동연구를 통해 해당분야 기술개발 등 연구력 향상에 기여할 수 있을 것이라며 지속적으로 새로운 모델동물을 개발할 예정이다.

특허출원 생쥐 설명

□ 신종 유방암 유발 생쥐 신종 유방암 유발 생쥐(유순이)는 자궁암을 유발하는 인간 유전자(human papillomaviruses (HPV)

-16 E6 gene)를 수정란 미세 주입술을 이용하여 수정란에 전달한 생쥐로서 특허가 등록되었으며, 미국 오하이오 주립대학교 수의과대학 Katherine Knostman 박사 팀의 ‘다양한 유방암 동물을 이용한 유방암 발병의 신호 전달 과정에 대한 연구’에 지원되어 실험동물로서의 효능을 인정받았다.

● 유순이 : HPVE6 유전자 이식에 의한 유선암 유발 형질전환 생쥐 특징: HPV16 E6 유전자를 랫드의 β

-casein 프로모터를 결합하여 유선에서 특이적으로 발현을 유도함으로서 유선암이 발생한 모델동물 ※ HPV는 인체에서 후두암, 생식기암, 특히 남녀의 음경부종양, 자궁암 등 악성종양을 유발하는 것으로 알려져 있으며, HPV의 암유전자인 E6/E7은 발암기작과 중요한 관련이 있는 것으로 알려져 있음

□ 독성 평가용 생쥐 세계 최초로 탄생한 독성 평가용 생쥐(독돌이)는 약물대사 과정에서 핵심적인 역할을 하는 시토크롬이라는 인간 유전자(tetracycline

-controlled transactivator (tTA)

-driven human cytochrome p450 (CYP) 1B1)를 가지고 있어 인간과 동일한 약물대사 과정을 나타내기 때문에 약물 등 치료제와 다이옥신 등 오염 물질이 인체에 미치는 유해성 및 안전성을 보다 정확하게 규명하는데 사용되며, 이화여자대학교 약학대학에서 수행중인 ‘DMBA 등 독성 물질에 의한 암 발생 영향 등 연구’ 프로젝트에 제공하였으며, 미국 오리건 주립대학교 해양담수생물의학연구소의 Sandy Segan 박사 팀이 수행중인 ‘생쥐를 이용한 환경오염 물질이 인체에 미치는 영향 연구’ 프로젝트에 제공하였다(2005년 7월). 또한 2005년 11월에 미국독성학회의 International journal of toxicology에서 Best Paper Award상을 수상하여 실험동물로서의 효능을 인정받았다.

□ 치매 유발 생쥐 국내 최초로 개발된 다섯 종의 치매 유발 생쥐들(알돌이, 츠돌이, 하돌이, 이돌이, 머돌이)은 ‘알츠하이머’라는 이름에서 각각 한 씩을 따서 명명한 것으로 유전자 이식 기술을 이용, 인간의 치매 질환을 유발하는 유전자들을 이식함으로써 인간과 유사한 생리적 특성을 나타내어 치매의 발병 기전 연구와 치매 신약 개발에 활용도가 매우 높을 것으로 기대되며, 2003～2005년 Neurochemical research, Cellular and molecular neurobiology등 국외 학술지등을 통하여 실험동물로서의 가치를 인정받았으며, C 제약회사가 새롭게 개발한 치매 치료제의 효능 분석 시험에서 모델동물로서의 가능성을 평가받았으며(2003년 8월), 연세대학교 의과대학에서 수행중인 ‘치매 동물에 신경 분화 줄기세포 이식을 통한 치료의 가능성 연구’ 프로젝트에도 제공되었다(2003～2004년). 또한 포항공과대학 생명공학과의 ‘치매의 발병 기전 연구’(2003년), 한국체육대학교의 ‘치매의 개선에 효과적인 운동 방법 연구’(2003～2005년), 충북대학교의 ‘치매의 개선에 미치는 약물의 효과 연구’(2003～2005년)에 제공되었으며, 특허가 등록되었다.

● 알돌이 : amyloid protein precursor(APPsw) 유전자를 발현하는 형질전환 치매마우스 특징 : 인간 치매환자의 치매 증상과 유사한 뇌기능 이상, 아밀로이드 β

-42 의 증가, γ

-세크리타제의 활성화 및 APP 프로세싱의 이상 발현, 행동이상이 나타남

● 츠돌이 : human mutant presenilin

-2(hPS2m) 유전자를 발현하는 형질전환 치매 마우스 특징 : 인간 치매환자의 치매 증상과 유사한 뇌기능 이상, 아밀로이드 β

-42 의 증가, COX2의 증가(염증유발), 행동이상이 나타남

● 하돌이 : human mutant presenilin

-2 유전자 및 amyloid protein precursor(APPsw) 유전자를 발현하는 이중 형질전환 치매 마우스

특징 : 인간 치매환자의 치매 증상과 유사한 뇌기능 이상, 아밀로이드 β

-42 의 증가, γ

-세크리타제의 활성화 및 APP 프로세싱의 이상 발현, 행동이상이 나타남

● 이돌이 : ＡＰＰ/Ｃ

-105 돌연변이 유전자를 발현하는 형질전환 치매 마우스 특징 : 인간 치매환자의 치매 증상과 유사한 뇌기능 이상, 아밀로이드 β

-42 의 증가, γ

-세크리타제의 활성화 및 APP 프로세싱의 이상 발현, 행동이상이 나타남

● 머돌이 : human mutant presenilin

-2(PS

-2) 유전자 및 tetracycline transactivator(TAK) 유전자를 발현하는 이중형질전환 치매 마우스 특징 : PS2 유전자를 원하는 시기에 특이적으로 유도가능하며, 인간 치매환자의 치매 증상과 유사한 행동학적 이상과 아밀로이드 β

-42 축적 및 Tau 단백질의 활성화, 카테닌의 활성화 등의 특성을 나타냄

● human mutant nicastrin(ｈＮＣＴｍ) 유전자를 발현하는 형질전환 치매 마우스 특징 : 치매 마우스는 인간 치매환자의 치매 증상과 유사한 뇌기능 이상, 아밀로이드 β

-42의 증가, γ

-세크리타제의 활성화 및 APP 프로세싱의 이상 발현, 행동이상이 나타남

● human tau24 유전자를 발현하는 형질전환 치매 마우스 특징 : 인간 치매환자의 치매 증상과 유사한 뇌기능이상과 htau24 유전자의 과다 발현에 의한 PHFs(paired helical filaments)의 생성, 그리고 tau와 tau

-결합단백질(GSK3β와 β

-calinin)의 과인산화, 행동이상이 나타남

□ 당뇨 유발 생쥐 당뇨 유발 생쥐(먹순이)는 인간의 당뇨 질환을 유발하는 유전자(인슐린 억제 및 인간 IDE(insulin

-degrading enzyme 유전자)를 이식함으로써 인간과 유사한 생리적 특성을 나타내는 형질전환동물로 특허 출원 및 국외 학술지인 Diabetes research and clinical practice에 논문을 투고하여 심사중이며, 당뇨의 발병 기전 연구와 신약개발에 이용될 것으로 기대하고 있다.