"IL-23 염증유발경로 연구 계속...면역질환약 개발가속"

• 다니엘 쿠아 얀센 부사장
• 22년 전 IL-23 경로 밝혀내…억제제 트렘피어·스카이리치 개발 단초
• 염증 유발 초기 단계서 억제…건선 완전개선 PASI100 목표 기대
• 병합요법 ·수용체 타깃 등 다양한 연구로 치료제 개발 노력

[데일리팜=정새임 기자] 건선 등 자가면역질환에 쓰이는 인터루킨(IL) 억제제는 여러 회사들이 개발을 거듭하며 진화하고 있다. 보다 효과를 높인 치료제가 등장하며 건선에서는 완전한 개선을 뜻하는 'PASI 100'을 기대할 수 있게 됐다.

인터루킨 억제제는 기전에 따라 종류가 나뉜다. 가장 먼저 등장한 '스텔라라'는 IL-12와 IL-23을 동시 타깃한다. '코센틱스'와 '탈츠'는 IL-17을 억제하는 기전이다. 최근 주목받는 약제는 IL-23을 단독 타깃하는 '트렘피어'와 '스카이리치'다. 가장 강력한 효과를 내는 것으로 알려졌다.

IL-23 경로 연구가 활발해지면서 IL-23 억제제가 다른 기전의 인터루킨 억제제보다 더 효과가 높을 수밖에 없는 근거들이 쌓이고 있다. 다니엘 쿠아 얀센 면역사업부 부사장은 최근 데일리팜과 인터뷰에서 "IL-23억제제는 염증 경로를 활성화하는 면역세포 자체에 작용해 근본적인 원인을 초기 단계에서 막는다. 최근에는 IL-23이 IL-17을 생성하는 T세포 그룹을 재프로그래밍 한다는 점이 밝혀져 IL-23 억제제 중에서도 상당히 강력한 억제제가 필요하다는 점이 파악됐다"고 설명했다.

쿠아 부사장은 22년 전 IL-23 경로를 처음으로 밝혀낸 세계적인 석학이다. 그가 발견한 IL-23 경로는 트렘피어, 스카이리치 등 IL-23 억제제 개발의 단초가 됐다. IL-23가 어떻게 염증을 유발하는지 매커니즘에 관한 연구는 지금도 이어지고 있다.

쿠아 부사장은 "IL-23이 자가면역질환과 관련된 가장 강력한 인터루킨이라는 점은 명백하다. 이를 기반으로 향후에는 병합요법, 수용체 타깃 등 다양한 연구를 통한 치료제 개발 도전이 이어질 것"이라고 덧붙였다.

다음은 쿠아 부사장과의 일문일답.

다니엘 쿠아 얀센 면역사업부 부사장

-오랜 기간 면역학을 연구하며 자가면역질환 치료의 타깃이 되는 IL-23 경로를 발견했다. 그 히스토리가 궁금하다.

=22년 전 미국 실리콘밸리에 있는 작은 바이오텍에서 연구를 하고 있었다. 당시 염증을 조절하는 물질을 발굴하는 연구가 한창이었다. 염증조절물질을 찾는 것이 목표였는데 그때 IL-23 경로를 발견했다. 당시에는 예상치 못했던 발견이다 보니 믿는 사람이 많지 않았다. 1~2년 뒤에야 학계에서 찾고자 했던 물질이 우리가 2000년도에 발견한 IL-23이 맞았고, 매우 중요한 발견이라는 인정을 받기 시작했다. IL-23을 억제한 동물모델들은 여러 자가면역질환에 대해 전부 저항성을 보였다. 이는 향후 연구와 치료제 개발에도 영향을 미쳤다. IL-23 경로를 발견한 것은 여러 후속 연구의 시작점이라고 생각한다.

-자가면역질환 치료제로 IL-12/23, IL-17, IL-23 등 다양한 인터루킨 억제제들이 개발됐다. 기전의 다름이 어떤 차이를 만들어내나.

=많이 듣는 질문 중 하나가 왜 IL-23만 차단하는 것이 IL-12와 23을 같이 차단하는 것보다 더 효과가 좋냐는 것이다. 간단히 설명하면, IL-23이 바로 우리가 때려야 하는 표적의 정석이기 때문이다. 사이토카인은 서로 교차 조절을 하는 경우가 있다. 하나를 억제하면 다른 하나가 상승하는 것이다. IL-12와 IL-23이 그렇다. 상호 교차 조절 관계에 있어 두 가지를 함께 차단하면, 서로의 작용을 동시에 '밀고 당기는' 상충 효과가 발생해 효과가 떨어진다. IL-23만 차단해야 우리가 원하는 억제 효과가 가장 정밀하게 나타난다.

IL-17은 반응 경로 상 IL-23보다 하위 단계에서 존재하는 인터루킨이다. 장 내 상피세포와 피부 표피 세포에 더 높은 특이도를 갖고 있다. 반면 IL-23은 염증 경로를 활성화하는 면역세포 자체에 작용한다. 이 때문에 IL-23을 억제해야 염증 체계의 근본적인 원인을 보다 초기 단계에서 막을 수 있다. 특히 건선에서 IL-23은 90% 이상의 환자에서 80~90%에 달하는 임상적 개선 효과를 보인다.

-암에서 면역항암제 병용요법처럼 자가면역질환도 인터루킨을 억제하는 상위 계열과 하위 계열 병용으로 효과를 더 높일 수 있나.

=병용요법은 이 분야의 많은 연구자와 회사가 가장 관심 갖고 있는 접근이다. 우려되는 점은 병용요법으로 인한 이상반응의 누적이다. 그래서 최대한 합리적이고 과학적 근거에 의해 병항요법 연구가 진행되고 있다. 바이오마커에 기반한 특정 경로 약물의 조합을 꾀하고 있다. 아직은 초기 단계이지만, 효과를 더 높이되 이상반응이 늘어나지 않는 조합을 찾기 위한 노력들이 많이 이뤄지고 있다. 지금까지 알려진 바로는 특정 경로만 공략하는 것보다 상호 보완적인 경로들을 막는 것이 단일 경로의 집중 공략보다 효과가 더 높을 수 있다는 점이다. 자세한 연구를 위해 바이오마커 분석을 기반으로 다양한 경로의 이해도를 높이고 있다.

-IL-23에 대한 연구는 어디까지 진행됐나.

=우리가 알고 있는 수준은 IL-23은 IL-17, IL-22, 그리고 GM-CSF라는 수용체 생성을 유도한다는 것이다. 하지만 IL-23이 정확히 어떻게 염증을 유발하는지는 더 밝혀내지 못했다. 최근 IL-23이 IL-17을 생성하는 T세포 그룹을 재프로그래밍(reprogramming)한다는 점이 밝혀졌다. 재프로그래밍은 상당히 강력한 작용으로 그 자체가 반영구적이라서 다시 되돌아갈 수 없다. 이를 막으려면 IL-23 억제제 중에서도 상당히 강력한 억제제를 써야 한다.

결국 IL-23을 억제하는 것이 다른 곳을 억제하는 것보다 훨씬 더 강력한 효과가 있다는 것, 그리고 후생 유전학적 수준에서의 재프로그래밍을 막는 기전을 신약 개발에 적용했을 때 하위 단계의 질환을 막는 것에도 효과가 좋다는 것들을 깨닫게 됐다.

-후속 인터루킨 제제 개발 중에서 눈 여겨 볼 타깃이나 파이프라인이 있다면?

=먼저 수용체다. IL-23과 같은 리간드는 수용체와 결합하는데, 수용체 자체를 차단해 결합을 막는 방식의 신약이다. 수용체는 리간드보다 수가 적어 차단이 더 용이하고, 정밀한 접근이 가능해 좋은 후보다.

두 번째는 전사 인자 경로(RORgamma-t)에 대한 연구다. 많은 연구자들이 공략 중인데 아직 성공한 곳은 없다. 이 경로에서 가장 정확하고 정밀한 효과를 내는 치료제들이 앞으로 개발될 것으로 보인다.