치매 신약개발 '빨간불'…아밀로이드 가설의 위기

• 릴리 이어 MSD도 '베타아밀로이드' 항체 연구 실패

30년 가까이 알츠하이머 치료분야를 지배해 왔던 '아밀로이드 가설'이 존폐 위기를 맞고 있다.

' 베타아밀로이드(beta amyloid)' 단백질을 겨냥하는 항체 약물을 야심차게 개발해 왔던 빅파마들이 몇개월 새 줄줄이 임상실패를 맛보고 있기 때문이다.

지난해 11월 일라이 릴리가 '솔라네주맙' 3상임상에서 경도 치매 환자 대상의 인지기능 평가점수(ADAS-Cog)를 유의하게 개선하지 못했다고 밝힌지 3개월 여만에 MSD(미국 머크)도 개발 중단을 선언해 안타까움을 사고 있다. MSD는 지난 14일(현지시간) 홈페이지를 통해 경도~중등도 알츠하이머 환자 대상으로 진행 중이던 EPOCH 2/3상임상(protocol 017)을 중단하기로 결정했다고 밝혔다. 'BACE1(beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1)'의 저분량 저해제 계열 후보물질인 ' 베루베세스타트(verubecestat)'의 유효성과 안전성을 중간평가한 결과, 임상적으로 긍정적 소견을 도출할 수 없다는 자료모니터링위원회(DMC)의 권고를 받아들인 결정으로 확인된다.

물론 해당 물질이 완전히 폐기되는 건 아니다. MSD 측은 EPOCH 연구를 중단하는 대신, 알츠하이머 전단계 환자를 대상으로 진행 중이던 APECS 연구(Protocol 019)는 지속하기로 했다.

APECS 연구 진행현황(출처: www.clinicaltrials.gov)

해당 연구에서는 알츠하이머 전단계 환자를 베루베세스타트 12mg 또는 40mg 1일 1회 복용군과 위약군으로 나눈 뒤 104주간 추적 관찰을 진행되게 된다. 치매임상평가척도 중 하나인 CDR-SB(Clinical Dementia Rating Scale-Sum of Boxes)를 이용해 베이스라인 대비 점수 변화를 살펴보는 디자인으로, 2월 기준 피험자 등록을 마친 상태다. 연구종료시점은 2021년 3월이지만 일차종료점에 관한 데이터 수집 결과는 2019년 2월경 확인 가능할 것으로 예상된다.

흥미로운 점은 두 회사의 연구개발 전개양상이 상당히 닮았다는 것.

최초의 알츠하이머 치료제 승인 여부를 두고 기대를 모았던 릴리의 솔라네주맙은 경증 알츠하이머 환자 대상의 EXPEDITION3 연구가 실패로 돌아가면서 관련 증상이 발생되지 않은 알츠하이머 전단계 환자의 예방요법으로 타깃을 전환해 재도전을 진행 중이다.

머크연구소장을 맡고 있는 로저 펄머터(Roger M. Perlmutter) 박사는 "EPOCH 연구의 진행기간 동안 환자는 물론 보호자들에게도 많은 도움을 받았다. 비록 이번 연구를 통해 효능이 확인되지 못한 부분은 유감스럽지만, 진행이 덜 된 알츠하이머 전단계 환자에 대한 희망을 버리지 않고 있다"고 공식입장을 밝혔다.

한편 학계에서 아밀로이드 가설이 처음 제기된 것은 1987년으로 추정된다. 1907년 알츠하이머병을 처음 보고했던 독일인 의사 알로이스 알츠하이머(Alois Alzheimer)가 해당 질환으로 사망한 여성 환자의 뇌 생검을 통해 소립성 병소(miliary foci)를 관찰했고, 1987년에 이르러 베타아밀로이드 단백질임이 밝혀지게 됐다. 이후부터 알츠하이머의 병인이 베타아밀로이드라는 가설이 제기되면서 30여 년간 분자유전학적 연구들이 이뤄지고 있다.