한미-MSD, 임상협업 3건·기술수출...견고한 R&D 동맹

• 차세대 IL-2 개발 위한 키트루다 병용임상 계약
• BH3120·티부메시르논 포함해 키트루다 병용 협력 총 3건으로 확대
• 2020년 기술수출한 MASH 후보물질 에피노페그듀타이드 임상도 순항

[데일리팜=차지현 기자] 한미약품이 미국 머크(MSD)와 차세대 면역항암제 후보물질 개발을 위한 임상 협력 계약을 체결했다. 이로써 한미약품과 MSD 간 임상 협업은 총 세 건으로 확대됐다. 한미약품은 임상 협력뿐만 아니라 기술이전 등을 통해 MSD와 공고한 파트너십을 이어가고 있다.

한미-MSD, 랩스 IL-2 아날로그 'HM16390'·항 PD-1 면역항암제 '키트루다' 병용 협력

20일 제약 업계에 따르면 한미약품은 최근 MSD와 자사의 랩스 인터루킨-2(IL-2) 아날로그 차세대 면역항암제 후보물질 'HM16390'과 MSD 항 PD-1 면역항암제 '키트루다'(성분명 펨브롤리주맙) 병용요법을 평가하기 위한 임상시험 협력과 공급 계약을 체결했다.

계약에 따라 한미약품은 임상 주관 기관으로서 HM16390과 키트루다 병용요법의 안전성과 유효성을 평가하기 위한 임상 1상을 총괄 진행하게 된다. MSD는 임상에 사용되는 키트루다를 공급할 예정이다.

HM16390은 면역세포 활성화에 관여하는 IL- 기반 차세대 면역항암제 후보물질이다. HM16390은 T세포의 증식과 활성화를 유도해 종양 미세환경 내 면역반응을 강화하는 기전이다. 종양미세환경에서 면역관문억제제에 반응하는 종양침윤림프구(TIL) 수를 증가시켜 면역반응이 적은 종양(콜드 튜머)를 면역세포가 침투하는 종양(핫 튜머)으로 전환, 면역관문억제제와 병용 시 효과를 극대화하도록 설계했다.

현재 유전자재조합 IL-2 치료제로는 '프로류킨'이 미국 식품의약국(FDA) 품목허가를 받았지만, 고용량 투여 시 부작용 위험이 있어 제한적으로 사용되고 있다. 또 현재 개발되고 있는 대부분 IL-2 아날로그는 항암 효과를 높이기 위해 IL-2 베타 수용체에 대한 결합력을 강화에 초점을 두는데, 이로 인해 전신 면역반응이 과도하게 유발되며 사이토카인 방출 증후군 등 심각한 부작용이 발생하는 문제가 있다.

(자료: 한미약품)

한미약품은 IL-2 알파 수용체 결합력을 정밀하게 조절함으로써 이 같은 한계를 보완했다. 이를 통해 HM16390은 안전성을 확보하는 동시에 약물의 효능을 극대화하는 특징을 갖췄다는 게한미약품 측 설명이다. 특히 한미약품은 자사 독자적인 지속형 플랫폼 기술 랩스커버리를 적용, HM16390을 항암 약물 치료 주기당 1회 피하 투여(SC)가 가능한 지속형 치료제로 개발 중이다.

HM16390은 현재 다국가 임상 1상 단계다. 앞서 한미약품은 지난해 11월 미국 면역항암학회(SITC)에서 HM16390 비임상 연구 결과 완전 관해를 달성했다고 발표한 바 있다.

MSD가 개발한 면역 항암제 키트루다는 전 세계 매출 1위 의약품이다. 키트루다는 면역세포인 T세포 표면의 PD-1 단백질과 암세포의 PD-L1 수용체 간 결합을 막아 면역세포가 암세포를 공격하도록 돕는 면역관문억제제다.

키트루다는 2014년 9월 FDA로부터 악성 흑색종 치료제로 처음 허가받은 후 적응증을 지속해서 추가, 시장 내 입지를 공고히 하고 있다. 유방암, 위암, 폐암 등 40개 이상 적응증을 확보하면서 작년 기준 면역관문억제제 중 가장 광범위한 암종에 사용 가능한 약물로 자리매김했다.

다만 약물에 반응하는 환자가 제한적이라는 점이 한계점으로 꼽힌다. 키트루다는 PD-L1이 많이 발현되는 환자에겐 탁월한 항암 효과를 보이지만, PD-L1이 적게 발현되는 환자에겐 효과가 매우 낮다고 알려진다. MSD가 반응 환자군을 늘리거나 약효를 높이기 위해 병용요법에 적극적으로 나서는 배경이다. 한미약품은 이번 MSD와 협력을 통해 HM16390과 키트루다 병용요법이 치료 효과를 한층 높일 것으로 내다봤다.

한미약품과 MSD 간 키트루다 병용요법 임상 협업 누적 3건, L/O 등 파트너십 '공고'

이번 키트루다 임상 협력 계약 체결로 한미약품과 MSD 간 키트루다 병용요법 임상 협업은 총 세 건으로 확대됐다.

한미약품은 MSD와 PD-L1/4-1BB 이중항체 후보물질 'BH3120'과 저분자 CCR4 길항제 후보물질 '티부메시르논'에 대해서도 키트루다 병용요법 임상을 진행 중이다.

한미약품과 북경한미약품이 공동 개발 중인 BH3120은 하나의 항체가 서로 다른 두 표적에 동시 결합하는 이중항체 면역항암제 후보물질이다. 한미약품의 독자적 플랫폼 기술 펜탐바디를 적용해 면역세포를 활성화하는 면역항암 기전과 암세포만 선택적으로 공격하는 표적항암제 특성을 모두 지닌 게 특징이다. 특히 BH3120은 PD-L1과 4-1BB 각각 타깃에 다르게 반응토록 설계, 치료 효과는 높이면서 부작용을 줄였다는 게 한미약품 측 설명이다.

한미약품은 BH3120과 키트루다 병용요법을 평가하는 임상 1상 중간 결과를 오는 하반기 발표할 예정이다. 앞서 한미약품은 면역항암제에 잘 반응하지 않는 종양쥐모델에서 BH3120과 키트루다 병용투여 시 경쟁 파이프라인(GEN1046) 병용투여 대비 동등 이상의 종양성장억제 효능을 확인했다고 밝힌 바 있다.

(자료: 한미약품)

티부메시르논은 한미약품이 지난 2019년 미국 랩트테라퓨틱스로부터 도입한 먹는 면역항암제 후보물질로, 면역 반응을 억제하는 조절 T세포의 종양 내 이동을 유도하는 CCR4 수용체 단백질을 차단한다.

한미약품은 지난 1월 미국 샌프란시스코에서 열린 미국임상종양학회 소화기암 심포지엄에서 티부메시르논의 2상 시험 1단계 결과를 포스터 발표했다. 해당 임상은 한미약품이 랩트, MSD와 공동으로 진행한 것으로, 엡스타인바 바이러스(EBV) 양성 위암 환자 10명을 대상으로 한 치료 결과 객관적반응률(ORR) 60%를 확인했다. ORR은 항암 치료 후 암이 완전히 사라지거나 일정 수준 이상 줄어든 환자의 비율을 의미하는 대표적인 치료 효과 지표다. 이 가운데 완전관해 1건과 부분관해 5건이 포함됐다.

종양 반응까지의 중앙값(mTTR)은 2.7개월로 확인됐다. 반응 지속 기간의 중앙값(mDOR)은 17.3개월로 나타났다. 또 코호트 2에서 무진행 생존 기간(PFS)의 중앙값은 10.4개월로 나타났다. 한미약품은 임상에 참여한 총 20명의 환자에서 나타난 치료 관련 이상 반응은 대부분 관리 가능한 수준이었다고 설명했다.

한미약품은 키트루다 병용요법을 중심으로 한 MSD와의 임상 협업 외에도, 기술수출 계약을 통한 파트너십도 이어가고 있다. 앞서 2020년 한미약품이 MSD에 총 8억6000만달러 규모로 기술수출한 '에피노페그듀타이드'가 그 대상이다. 에피노페그듀타이드는 인슐린 분비와 식욕 억제를 돕는 글루카곤 유사 펩타이드(GLP-1) 수용체와 에너지 대사량을 증가시키는 글루카곤 수용체를 동시에 활성화하는 이중 작용제다.

한미약품은 2015년 에피노페그듀타이드를 비만·당뇨 치료제로 얀센에 기술수출했다가 2019년 권리를 반환받았는데, 이후 대사 이상 관련 지방간염(MASH)으로 적응증을 변경한 뒤 MSD에 다시 기수수출하는 데 성공했다.

MSD는 현재 에피노페그듀타이드 임상 2상을 진행 중이다. 에피노페그듀타이드와 대조약물 노보노디스크의 '세마글루타이드', 위약을 비교하는 임상이다. 2023년 오스트리아 빈에서 열린 유럽간학회(EASL) 발표에 따르면 에피노페그듀타이드 임상 2a상 분석 결과 치료 24주 차에서 간지방함량 투약 전 대비 간경직도를 72.7% 줄였다. 같은 기간 42.3% 감소시킨 세마글루타이드를 훨씬 앞선 수치다. 섬유화 악화 없는 지방간 해소, 지방간 악화 없는 섬유화 개선은 FDA가 제시한 NASH 치료제 핵심 평가 지표다. MSD는 올 12월 에피노페그듀타이드 임상 2상 종료를 목표로 하고 있다.