차세대 ADC플랫폼 핵심은 '링커'…효능·독성 좌우한다

• 신영근 교수, 항체-합성화합물질 적재적소 단절이 암 세포 사멸의 '키'

t신영근 충남대 약대 교수가 차세대 ADC(Antibody Drug Conjugate, 항체-약물접합) 플랫폼 개발 동향에 대해 설명하고 있다.

[2018년 첨단바이오의약품 규제과학 콘퍼런스]

"어떠한 링커를 쓰느냐에 따라 ADC(Antibody Drug Conjugate, 항체-약물접합)의 약효와 독성은 완전히 달라질 수 있다."

차세대 ADC를 개발하기 위한 경쟁이 뜨겁다. 그 과정에서 특수한 전달성을 가진 링커를 중심으로 한 연구가 경향을 보이고 있다는 발표가 나왔다.

신영근 충남대 약대 교수는 지난 17일 오후 서울 양재 엘타워에서 열린 식품의약품안전처-의약품안전평가원 공동주최 2018년 첨단바이오의약품 규제과학 콘퍼런스에서 '항체중합체 의약품 개발 동향 및 규제 동향'을 밝혔다.

ADC란 암세포 등을 특이적으로 공격하는 항체에 항암 효과를 나타내는 합성화합물(톡신, Toxin)을 링커로 연결한 플랫폼 기술이다. 정상 세포에 대한 독성은 최소화 하면서 암세포 사멸 효과를 극대화할 수 있는 이 기술의 핵심은 링커로 여겨진다.

플랫폼 기술의 중심인 링커는 항체와 톡신의 결합체가 암세포까지 안정적으로 전달되도록 하는 ADC 치료제의 핵심 구성 요소다.

항체와 톡신이 암세포 안에서 효과를 발휘하기 전까지 링커가 집게처럼 붙잡고 있어야 하기 때문이다. 경우에 따라서는 엉뚱한 곳에서 놓아버리는 경우가 있다. 따라서 많은 개발사들이 정확하게 끊을 줄 아는 고정밀성의 링커를 차세대 ADC 개발에 적용하고 있다는 신영근 교수의 주장이다.

신 교수는 "앞으로 ADC가 어떻게 개발될 것인지 크게 3가지로 분류할 수 있다. 드라마틱한(효과가 좋은) 특수 링커를 쓰면 항체와 합성화합물의 장점은 최대한 높이고, 단점은 낮출 수 있다"고 말했다.

ADC개발 분야에서 널리 알려진 머싸나(Mersana)의 경우 특수한 화학링커를 이용해 15개 이상 톡신을 전달하는 ADC플랫폼 기술을 다케다와 함께 개발 중이다.

신 교수는 머싸나의 새로운 링커에 대해 "굉장히 유니크(특수한) 링커를 이용해 선택적으로 전달하는 기술"이라고 평했다. 그는 "쏘렌토(미국의 바이오벤처 기업)도 아주 오랫동안 선택적으로 붙일 수 있는 링커를 연구해오고 있다"고 말했다.

이어 "여러 회사들이 새로운 기전의 ADC용 링커를 계속 개발 중이다. 특수한 링커를 개발하면 물질특허도 바로 가능하다"며 이중항체 시장에서 링커 개발의 중요성을 설명했다.

이날 발표에 따르면 링커와 함께 새로운 합성화합물(톡신)에 대한 연구도 중요해지고 있다.

신 교수는 "새로운 기전의 ADC용 전달체(합성화합물)가 계속 개발 중이다. MMAE나 MMAF 등을 많이 써왔지만 이러한 것들에 대한 내성이 만들어지면서 다양한 전달체를 개발하려는 회사가 많아지고 있다"고 말했다.

많은 전달체가 만들어질수록 기존 ADC플랫폼의 단점을 극복하는 효과를 보일 것으로 신 교수는 전망했다.

국내에서도 ADC플랫폼 개발은 뜨겁다. 레고켐바이오의 경우 선택적으로 톡신 2개 또는 4개를 붙이는 기술을 개발 중이다. 혈중 내 링커의 안정성이 우수한 특징을 가진 것으로 알려졌다.

신 교수는 "3~4년전만 해도 국내에서는 활발하지 않았지만 지금은 ADC에 대한 관심이 아주 높다. 임상 진입은 물론 전임상 단계인 회사도 꽤 있다"고 했다.

한편 신 교수는 아직 국내 업체들이 약동학과 약력학 (PK/PD) 부분의 경험 부족이 ADC 플랫폼 개발에 어려움을 주고 있다고 지적했다.

ADC 기술은 항체와 링커, 톡신이 결합된 종합항체다. 단일 항체의약품과 달리 ADC를 특별하게 만들어주는 기술이 바로 항체의 어느 부위에 몇 개의 약물을 붙일 수 있냐는 점이다.

심각한 부작용은 줄이면서 표적 암세포에만 특이적으로 작용하는 약물 개발이 바로 ADC 플랫폼 기술의 핵심 목표이기 때문에 신 교수는 "미 FDA나 유럽 EMA 등 주요 선진 규제기관들은 ADC 개발을 위한 여러 요소 중 안전성과 유효성 측면에서 ADME/PK와 이화작용(catabolism)·대사작용(metabolism) 분석 요소를 매우 중요시 한다"고 말했다.

즉 ADC와 결합한 톡신은 그 자체만으로 사용 할 경우 약효나 독성 차원에서 단일 항체 대비 훨씬 높은 안전성을 보이기 때문에 링커로부터 분리된 톡신과 이로 인한 대사체가 약효를 나타내는 타겟 부위에서 어떠한 유효성과 안전성을 보이는지 평가가 중요하다는 것이다.

신 교수는 "궁극적으로 ADC 대사체 연구가 미래에 안전성과 유효성 평가에서 중요한 위치를 차지할 것이다. 관련 연구가 고려돼야 한다"고 제안했다.