"암 대사 제어를 통한 간암 치료제 개발 길 열어"

• ROR alpha 활성 조절제의 간암증식 억제 기전 규명

고아 핵수용체인 ROR alpha 활성 조절제에 의한 포도당 대사를 조절하고 간암의 증식을 억제함으로써 간암 치료의 새로운 장이 열릴 수 있을 것으로 보인다.

보건복지부 선도형특성화연구사업으로 지원하고 있는 당뇨병 및 대사성질환 신약개발 연구사업단 이인규·박근규 교수팀(경북대병원 내분비대사내과)은 ROR alpha의 활성 조절이 간암에서 글루타민과 포도당의 대사를 변화시켜 간암의 증식을 억제함을 최초로 규명했다고 밝혔다.

연구팀은 간암 세포주에서 글루타민 대사 억제시 간암 세포내 대사 변화를 관찰하였다. 글루타민 대사를 제한함에 따라 포도당 해당 과정(glycolysis)과 생합성에 필요한 효소들이 감소하고, 포도당의 산화가 증가함을 확인했다.

그러나 약물적으로 글루타민 대사를 억제하였을 때 효능과 전신적 부작용이 널리 연구되지 않아, 글루타민 억제시 발생하는 변화와 유사한 작용을 하는 새로운 타겟 발굴에 착안했다.

연구팀은 간암 세포에서 글루타민 대사를 억제하였을 때 고아 핵수용체인 ROR alpha의 발현이 증가함을 발견하였고, ROR alpha를 과발현시킨 간암 세포주에서 글루타민 결핍에서 일어나는 대사 변화와 유사한 형태로 포도당 해당과정과 생합성 과정이 감소하고 포도당의 산화가 증가함을 증명했다.

또한 이러한 대사적 변화는 포도당 대사에서 중요한 조절인자인 PDK2가 ROR alpha 활성화에 의해 억제로부터 기인함을 밝혔다.

ROR alpha를 과발현 시키거나 약제를 이용하여 활성화시킬 경우 anti-Warburg 효과가 일어나서 간암 세포의 성장이 억제됨을 규명하였으며 임상적 적응 확대를 위해 연구팀은 간암 세포주 유래 동물모델(xenograft)를 활용하여 약물의 간암 억제 효과를 조사했다.

간암 세포주를 흰쥐에 주입하여 간암의 형성을 유도한 뒤, ROR alpha 활성조절제를 주입한 그룹과 대조 약물을 주입한 그룹으로 나눠 간암 크기의 변화를 비교했다.

그 결과 ROR alpha 활성조절제를 주입한 그룹에서 대조군에 비해 현저하게 간암 크기가 감소하였으며(평균 종양 크기, 226.43 mm3 vs. 73.50mm3, p