암로디핀·심바스타틴 동시 복용하면 어떤 일이?

• [부작용리포트] 군포 편한약국 엄준철 약사

[기자] 시청자 여러분 안녕하십니까? 의약품 부작용과 복약지도 리포트입니다. 오늘은 지난 시간에 이어 암로디핀과 심바스타틴 약물상호 작용(식약처, 심바스타틴 80mg 고용량 사용제한. 암로디핀 제품 설명서, 암로디핀을 투여 받는 환자에서 심바스타틴 1일 최대 투여용량은 20mg까지)에 따른 부작용에 대해 알아보는 시간으로 준비했습니다. 군포시 편한약국 엄준철 약사 전화 연결돼 있습니다. 엄준철 약사님 안녕하십니까?

[엄 약사] 네, 안녕하세요.

[기자] 암로디핀과 심바스타틴을 같이 복용하면 어떤 문제가 있습니까?

[엄 약사] 결론부터 말씀드리면 심바스타틴의 부작용이 증가합니다.

심바스타틴이 원래 근육통, 근육병증, 횡문근용해증 등의 부작용이 있는데 암로디핀 때문에 이 부작용이 더욱 증가하게 됩니다.

약물 상호작용인데요, 두 가지 약물이 모두 CYP3A4에 의해 대사가 되지만 암로디핀은 약한 CYP3A4 억제제로서도 작용을 하기 때문에 그렇습니다.

암로디핀이 심바스타틴의 대사 및 분해를 방해해서 단독 투여시보다 과량으로 체내에 남아있게 합니다. 참고로, 강력한 CYP3A4 억제제는 심바스타틴의 근육병증 발생율을 5배나 높이기도 합니다.

2011년 10월 FDA에서 발표한 자료에 의하면 암로디핀10mg과 심바80mg을 같이 복용하면 심바스타틴 단독 복용에 비해 심바스타틴의 농도가 77% 증가한다고 합니다.

심바스타틴의 농도가 과도하게 상승할 때 부작용이 증가하는 이유는 근육병증이 농도와 밀접하기 때문입니다.

FDA 조사에서 근육병증의 경우 심바스타틴 단독투여 시 20mg은 0.02%인데 80mg은 0.9%, 횡문근용해증은 20mg에서 발생자가 없었는데 80mg은 0.4% 발생하였습니다.

[기자] 약국에서 암로디핀과 심바스타틴 20mg 초과로 처방되는 사례가 있나요?

[엄 약사] 2014년 6월부로 암로디핀과 심바스타틴 20mg 초과사용은 금기사항입니다.

과거에 개인적으로 처방 받아본 기억은 없고요, 보통 병원에서 심바20mg을 많이 처방하니 고용량이 암로디핀과 같이 처방이 나오는 사례는 거의 없을 겁니다.

그런데 인도에서 흥미로운 조사를 시행하였습니다.

인도 내분비학회 저널 발표내용(Indian J Endocrinol Metab. Oct 2011; 15(Suppl4): S409.)을 보면-인도내의 4개 병원 실태조사가 이루어 졌는데, 전체 이상지질혈증 환자 중 20%가 심바40mg이상 처방 받고 있었고 전체 5%가 부적절하게 암로디핀과 심바 고용량을 처방받고 있었다고 합니다.

[기자] 암로디핀과 심바스타틴 20mg 이하 사용 시는 어떻게 보시나요?

[엄 약사] 식약청 기준으로 심바스타틴 20mg 초과 사용은 무조건 안 되는 것 이구요 20mg 이하라고 할지라도 문제 요소는 많습니다.

2013년판 Drug Interaction Facts라는 책을 보면 암로디핀5mg과 심바스타틴5mg을 동시에 4주 동안 복용하면 심바스타틴 단독 복용에 비해 심바의 C(max)가 43% 증가하고 AUC는 28% 증가한다고 합니다.

그렇다고 LDL수치가 유의하게 떨어지는 않았고 근육통증 같은 부작용만 증가한다. 라고 쓰여 있습니다.

영국의 메디컬레퍼런스 사이트인 GPnotebook 사이트에 의하면 암로디핀과 심바스타틴을 동시에 복용하면 심바스타틴의 농도가 두 배로 뛰어오른다고 하였는데, 암로디핀 10mg과 심바스타틴 20mg을 동시에 복용하면 그 효과는 심바스타틴 40mg 단독 복용과 같아진다.

부작용 위험이 증가하기 때문에 반드시 이 점을 고려해야 한다. 라고 쓰여 있습니다.

그러니깐 상호작용에 대한 지식 없이 심바 20mg을 처방, 조제하면 20mg의 효과가 있겠거니 라고 생각하면 큰 오산입니다.

20mg 이하 사용 시에도 근육통이나 뻐근함, 허약해짐, 피곤함, 검은 소변이 나타난다면 근육병증 부작용을 줄이기 위해 아토르바스타틴 같은 다른 스타틴계 약물로 바꾸어야 합니다.

2010년 한국에서 또 다른 흥미로운 논문(International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics [2010, 48(8):497-503])을 발표 했는데요, 심바스타틴20mg과 암로디핀5mg을 동시에 복용 했을 때와 시간차를 두고 복용했을 때를 비교 하였습니다.

동시에 복용하면 시간차를 두고 복용했을 때 보다 Cmax 는 58%, AUC는 51% 증가 하니깐 따로 먹는 것이 좋다. 라는 내용입니다.

결론 적으로 암로디핀5mg과 심바스타틴20mg이 처방이 나왔을 때 암로디핀은 아침에 먹고 심바스타틴은 저녁에 복용 했을 때와 같은 시간에 동시에 복용 했을 때 심바스타틴의 혈중 농도가 달라진다는 이야기입니다.

한국 논문 내용을 해석하자면 저 농도의 암로디핀과 심바스타틴이 같이 처방이 나오면 약사들은 암로디핀은 아침에 심바스타틴은 저녁에 복용하라고 지시를 해야 하겠습니다.

하지만 시간차 복용이라 하더라도 심바스타틴의 농도가 단독 복용과 비슷하다. 라는 내용은 없으니, 일단 경계는 해야 합니다.

그리고 외국 가이드라인에서는 이러한 시간차 복용이 반영되지 않고 있습니다.

[기자] 암로디핀과 심바스타틴 약물 동시처방이 안된다면 어떻게 해야 하나요?

[엄 약사] 미국의 Pharmacist's Letter에서 2012년도에 발표한 가이드라인과 영국의 메디컬레퍼런스 사이트인 GPnotebook에서 다음과 같이 추천합니다.

1. 심바스타틴은 CYP3A4에 특히 민감해서 암로디핀과 복용 시 용량이 두 배로 증가하여 부작용이 더 잘 발생하니깐 다른 스타틴계 콜레스테롤약으로 바꾸어야 한다.

fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin은 CYP3A4에 대사되지 않기 때문에 암로디핀 하고 아무 상관없다.

atorvastatin은 CYP3A4에 의해 대사되긴 하지만 CYP3A4억제제에 의한 민감도가 낮기 때문에 암로디핀 하고 아무 상관없고 용량제한도 없다.

{참고로 아토르바스타틴(10~80mg)과 암로디핀(5~10mg)의 상호작용 논문 The Journal of Clinical Pharmacology(2007 Dec, Volume 47, Issue 12 1555–1569pages)에서는 LDL 저하 작용과 부작용, 혈압에 대한 효과와 부작용 모두 이상 없고 같이 써도 좋다고 발표했습니다.

암로디핀과 아토르바스타틴이 혼합되어 나온 화이자제약 카듀엣정의 설명서에도 아토르바스타틴80mg과 암로디핀10mg을 반복 병용투여 시 아토르바스타틴의 항정 약동학적 파라미터에 유의적인 변화가 없었다. 라고 쓰여 있습니다.}

2. 만약 심바스타틴을 계속 사용하길 원한다면 다른 혈압약으로 바꾸어야 한다. 암로디핀, 딜티아젬, 베라파밀은 상호작용이 강하기 때문에 용량제한에 걸리고 다른 칼슘채널차단제로 바꾸는 것은 좋다.

[기자] 암로디핀과 처방시 스타틴계 약물을 다른 종류로 바꿔야 한다고 하셨는데 다른 스타틴계 약물은 상호작용이 발생하지 않는 이유는 무엇인가요?

[엄 약사] 아토르바스타틴은 심바스타틴, 로바스타틴에 비해 CYP3A4 억제제에 의한 영향이 훨씬 적습니다. 심바스타틴, 로바스타틴은 ‘민감한 기질‘이라고 불리는데 CYP3A4 억제제 하고 잘못 만나면 부작용이 5배까지 증가 할 수도 있는 애들입니다.

그에 반해 아토르바스타틴은 암로디핀 같이 엉성한 CYP3A4 억제제 하고 만나면 아무 미동도 없는 약입니다. 대사가 되긴 하지만 CYP3A4에 얼마나 의존적인가 하는 민감성이 다른 겁니다.

플루바스타틴은 일차적으로 CYP2C9에 의해 대사됩니다. CYP3A4하고는 상관이 없습니다. 프라바스타틴, 로수바스타틴은 CYP 자체에 대해 별로 대사되지 않는데, 프라바스타틴은 CYP3A4에 의해 극소량만 대사가 되어서 상관없습니다.

로수바스타틴은 오직 10% 만이 CYP2C9에 의해 대사됩니다.

피타바스타틴은 대부분이 glucuronide conjugation으로 대사되고 미량만이 CYP2C9, CYP2C8에 의해 대사됩니다. 그래서 암로디핀 하고 상관없습니다.

참고로 CYP말고 스타틴계 약물 상호작용에 영향을 주는 다른 요소를 부연 설명해드리겠습니다. P-glycoprotein과 OATP transporter입니다. P-glycoprotein은 장하고 간에서 약물을 빼내는 수송체라고 보시면 되는데 P-glycoprotein이 억제되면 해당 약물농도가 증가합니다.

사이클로스포린, 딜티아젬이 P-glycoprotein을 억제하는데 기질약물인 아트르바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴의 농도가 증가합니다.

OATP transporter는 대부분의 스타틴계 약물을 간 안으로 끌어 들여 대사를 받게 만듭니다. 그래서 이 수송체를 억제하는 약물은 상호작용을 일으킵니다. [기자] 암로디핀처럼 딜티아젬도 칼슘체널차단제인데 딜티아젬과 스타틴계 약물의 경우는 어떻습니까?

[엄 약사] 암로디핀은 그저 약한 CYP3A4억제제 일 뿐이지만 딜티아젬은 CYP3A4도 억제하고 P-glycoprotein도 억제합니다. FDA에서는 딜티아젬 복용 시 심바스타틴은 10mg 이하로 제한 한다고 발표 했는데요 일본 논문(Life Sci. 2004 Dec 3;76(3):281-92.) 내용을 보시겠습니다.

심바5mg과 딜티아젬90mg 같이 복용한 논문입니다. - 6시간 후 측정 했을 때 심바는 증가하고 딜티아젬은 감소합니다.

심바 Cmax 7.8 -> 15.4ng/ml 증가하고 AUC 21.7 -> 43.3ng*hr/ml 증가 합니다.

딜티아젬 Cmax 74.2 -> 58.6ng/ml로 감소하고 AUC 365 -> 287ng*hr/ml로 감소 합니다. 심바스타틴 단독 투여에 비해 LDL-cholesterol levels 9% 추가 감소. 즉, 이익에 비해 해가 크다는 내용입니다.

[기자] 스타틴계 약물의 부작용이 상호작용과 밀접하다는 내용이신데 기타 다른 약물과의 상호작용은 어떻습니까?

[엄 약사] 아미오다론은 pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin하고 문제가 없고 atorvastatin(고용량), lovastatin(40mg초과), simvastatin(20mg초과)하고는 근육병증 부작용 증가합니다.

이트라코나졸은 fluvastatin, rosuvastatin, pravastatin이 문제가 적고 lovastatin, simvastatin, atorvastatin과는 금기입니다. 시메티딘은 atorvastatin의 TG감소효과를 26~34% 줄이는데 LDL은 크게 상관없습니다. 콜치친은 스타틴계 거의 다 부작용 증가시킵니다.

사이클로스포린은 CYP3A4, P-glycoprotein, OATP1B1외 다른 수송체까지 전부 억제시켜서 스타틴계 전부 문제입니다. 디고신은 Fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin과는 영향이 없는데 atorvastatin, simvastatin 고용량에서는 디고신 농도가 20%까지 증가합니다.

와파린은 스타틴계 약물로 인해 출혈 위험이 커지는데 그나마 atorvastatin이 가장 영향이 적다고 합니다.

나머지 상호작용은 생략하겠습니다.

[기자] 심바스타틴 80mg 고용량 사용은 무조건 안 되나요? FDA가이드라인은 무엇인가요?

[엄 약사] 근육병증 부작용 없이 1년 이상 80mg을 단독 복용하시던 분은 그대로 사용해도 됩니다. 다만 새로운 환자가 처음부터 80mg으로 복용할 수는 없습니다.

심바 40mg으로 LDL이 조절이 안 되고 다른 약제로 다 해봐도 소용이 없는 경우는 80mg을 쓸 수 있습니다.

그래도 부작용은 신중히 관찰하고 상호작용이 많으니 다른 약물을 복용할 때 감안해서 약을 바꾸는 걸 고려해야 한다는 게 FDA의 가이드라인입니다.

[기자] 마지막으로 암로디핀에 대한 복약지도 유의사항 들어보고 질문을 마치겠습니다.

[엄 약사] 암로디핀 자체는 부작용이 별로 없는 약인데 발목부종은 신경 쓰셔야 합니다. 발목부종이 나타날 확률은 2~10%이고 Journal of Human Hypertension (2009) 23, 503-511에 발표되었습니다.

메커니즘은 모세혈관 쪽에서 암로디핀이 동맥을 확장시키는데 정맥은 확장시키지 않습니다.

혈장액이 과도하게 모세혈관에 차오르기 시작하는데 확장된 동맥벽을 통해 주변 조직으로 세어 나옵니다.

그 결과로 말단 모세혈관 쪽에 부종이 생기는데 특히 발목에 잘 생깁니다. 관찰을 주의 깊게 해서 문제가 생기면 약을 바꾸던지 조치가 필요합니다.

[기자] 오늘 말씀 감사합니다.

[엄 약사] 네, 감사합니다.

[클로징] 의약품 부작용과 복약지도 리포트. 오늘은 여기까지입니다. 저는 더 알차고 다양한 소식 준비해서 다음 시간에 찾아뵙겠습니다. 시청해 주신 여러분 고맙습니다.