EGFR 엑손20 폐암신약 임상 진전…1차치료 경쟁 가속화

• 지팔러티닙 3상·리브리반트 장기추적 결과 공개
• 선보저티닙까지 가세...경쟁 구도 3파전 형성

[데일리팜=손형민 기자] EGFR 엑손20 삽입 변이 비소세포폐암(NSCLC)의 1차 치료 경쟁이 본격화되고 있다.

경구 EGFR TKI 지팔러티닙이 항암화학요법과의 병용 3상에서 무진행생존기간(PFS) 개선을 입증했다. 리브리반트 역시 4년 이상 장기 추적한 최종 전체생존기간(OS) 결과를 내놓으며 장기 치료 근거를 보강했다.

여기에 앞서 선보저티닙도 3상에서 긍정적인 결과를 확보하면서 EGFR 엑손20 삽입 변이 폐암의 1차 치료 구도는 세 가지 전략이 경쟁하는 형태로 재편되고 있다.

14일 세계폐암학회 연례학술대회(WCLC 2026)에서는 EGFR exon20 insertion 변이 전이성 비소세포폐암 환자의 1차 치료를 평가한 임상3상 REZILIENT-3와 PAPILLON의 새로운 결과가 공개됐다.

EGFR 엑손20 삽입 변이는 비소세포폐암 전체의 약 1~2.5%, 전체 EGFR 변이의 약 10%를 차지하는 희귀 변이다. 현재까지 100개가 넘는 서로 다른 변이 형태가 보고될 만큼 이질성이 크다.

일반적인 EGFR 엑손19 결손이나 L858R 변이와 달리 구조적으로 기존 EGFR TKI가 결합하기 어려워 1~3세대 TKI에 대한 반응이 낮은 것이 특징이다. 이에 EGFR 엑손20 삽입 변이를 별도로 겨냥한 항체치료제와 TKI 개발이 이어지고 있다.

Daniel Tan 싱가포르 국립암센터(NCCS)·Duke-NUS 교수가 14일 코엑스에서 열린 세계폐암학회 연례학술대회(WCLC 2026)에서 지팔러티닙의 임상 결과를 소개하고 있다.

지팔러티닙, PFS 14.5개월…질병진행·사망위험 절반 감소

REZILIENT-3는 이전에 치료를 받지 않은 EGFR 엑손20 삽입 변이 전이성 비소세포폐암 환자를 대상으로 지팔러티닙+화학요법과 화학요법 단독을 비교한 임상3상 연구다.

지팔러티닙은 EGFR 엑손20 삽입 변이에 선택성을 높인 TKI다. 이번 연구에서는 '알림타(페메트렉시드)'와 백금계 화학요법에 지팔러티닙을 더하는 전략을 평가했다.

중간분석 결과, 지팔러티닙 병용요법은 1차 평가변수인 PFS를 유의하게 개선했다. 독립중앙평가위원회(BICR) 평가 기준 중앙 PFS는 14.5개월로 화학요법군 8.5개월보다 길었으며, 질병 진행 또는 사망 위험은 50% 감소했다(HR 0.50).

종양반응도 병용군에서 높게 나타났다. 객관적반응률(ORR)은 지팔러티닙군 65%로 화학요법군 40.3%를 웃돌았고 반응 지속기간 역시 병용군에서 더 길었다.

Daniel Tan 싱가포르 국립암센터(NCCS)·Duke-NUS 교수는 "지팔러티닙 병용이 화학요법 대비 임상적으로 의미 있는 PFS 개선을 보이며 연구의 1차평가변수를 충족했다"고 설명했다.

이번 연구에서는 기저 뇌전이를 가진 환자가 약 31% 포함됐다. 치료가 끝난 뇌전이뿐 아니라 무증상 2cm 이하 병변도 등록할 수 있도록 설계돼 CNS 전이 환자가 비교적 폭넓게 포함된 것이 특징이다.

뇌전이 환자에서도 지팔러티닙 병용의 PFS 개선 경향이 확인됐다. 다만 하위군 분석인 만큼 다른 치료제와 CNS 효과를 직접 비교하기에는 추가 근거가 필요하다.

OS는 아직 데이터가 충분히 성숙하지 않았다. 중앙 추적관찰기간이 10.9개월로 짧고 화학요법군에서 질병 진행 이후 지팔러티닙으로 넘어간 환자가 상당수 포함된 만큼 장기 생존효과는 추가 추적이 필요하다.

안전성 측면에서는 혈구감소증이 주요 부담으로 나타났다. 빈혈과 호중구감소증, 혈소판감소증 등이 화학요법 단독보다 많이 관찰됐으며 특히 초기 백금계 화학요법 병용기간에 두드러졌다.

Tan 교수는 "이 같은 독성을 고려해 환자 선별과 용량조절, 지지요법을 통한 관리가 중요하다"고 설명했다.

리브리반트, 4년 이상 추적서 장기 생존결과 제시

PAPILLON 임상의 경우 리브리반트+항암화학요법의 최종 OS 분석이 공개됐다.

이 연구는 이전에 치료 경험이 없는 EGFR 엑손20 삽입 변이 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자를 대상으로 리브리반트+항암화학요법과 항암화학요법 단독요법을 비교한 3상이다.

앞선 분석에서 리브리반트 병용은 PFS를 유의하게 개선하며 해당 환자군의 1차 치료 근거를 마련했다. 이번에는 중앙 추적관찰기간을 48.6개월까지 늘린 장기 생존 결과가 제시됐다.

임상 결과, OS 중앙값은 리브리반트 병용군 34.3개월, 화학요법군 27.9개월이었다. 병용군에서 생존기간이 수치상 길었지만 ITT 분석에서는 통계적 유의성에 도달하지 않았다.

Chul Kim 미국 조지타운대·메드스타 조지타운대병원 교수는 리브리반트+백금 기반 항암화학요법의 효능을 평가한 임상3상 결과를 발표했다.

Chul Kim 미국 조지타운대·메드스타 조지타운대병원 교수는 높은 교차투여 비율을 결과 해석에서 고려해야 할 요소로 제시했다.

PAPILLON에서는 화학요법군에서 질병이 진행된 이후 리브리반트 치료로 넘어갈 수 있도록 설계됐다. 실제 진행으로 치료를 중단한 화학요법군 환자의 약 4분의 3이 이후 리브리반트를 투여받았다.

연구진이 이러한 교차투여의 영향을 보정한 분석에서는 리브리반트 병용의 생존효과가 확인됐다. 최초 치료 이후 두 번째 질병 진행 또는 사망까지 평가한 PFS2 역시 병용군에서 더 길게 나타났다.

Kim 교수는 "장기 추적에서도 리브리반트 병용의 치료효과가 유지됐으며, 높은 교차투여 비율이 두 군의 최종 OS 차이를 줄였을 가능성이 있다"고 설명했다.

안전성 프로파일은 기존 보고와 대체로 일관됐다. 호중구감소증과 발진, 조갑주위염, 저알부민혈증, 말초부종, 주입관련반응 등이 주요 이상반응으로 나타났으며 이번 장기 추적에서 새로운 안전성 신호는 확인되지 않았다.

선보저티닙까지…1차 치료경쟁 '3파전'

이번 학회에서 지팔러티닙과 리브리반트의 새로운 임상 결과가 제시되면서 EGFR exon20 insertion 변이 비소세포폐암의 1차 치료 경쟁도 한층 뚜렷해졌다.

리브리반트+화학요법은 PAPILLON, 선보저티닙 단독요법은 WU-KONG 28, 지팔러티닙+화학요법은 REZILIENT-3를 통해 각각 긍정적인 3상 결과를 확보했다.

다만 서로 다른 연구의 수치만 놓고 우열을 가리기는 어렵다. 각 연구는 환자 구성과 CNS 전이 허용 기준, 추적기간, 교차투여 구조가 다르고 세 치료전략을 직접 비교한 연구도 없다.

현장에서는 어느 한 치료가 다른 치료보다 우월하다고 판단하기에는 아직 근거가 부족하며, 실제 치료에서는 CNS 활성과 독성, 치료 부담, 접근성, 환자 선호 등을 함께 고려해야 한다는 의견이 제시됐다.

투여 방식도 차이가 있다. 리브리반트는 항체치료제와 화학요법을 함께 사용하고, 선보저티닙은 경구 TKI 단독요법이다. 지팔러티닙은 경구 TKI에 화학요법을 더하는 전략이다.

효능 외에도 이상반응 양상이 다르다. 지팔러티닙은 혈구감소증 부담이 두드러졌고, 리브리반트는 EGFR·MET 억제와 정맥주사에 따른 이상반응 관리가 필요하다. 선보저티닙은 경구 단독요법이라는 편의성이 있지만 설사와 혈중 크레아틴키나아제(CK) 상승 등이 주요 이상반응으로 제시됐다.

효능뿐 아니라 치료 편의성과 이상반응 양상이 다른 만큼 환자의 임상적 상태와 선호에 따라 치료 선택이 달라질 수 있다는 의미다.

EGFR 엑손 20 삽입 변이 자체가 구조적으로 다양한 변이 아형을 포함한다는 점도 치료 선택의 변수로 꼽힌다. 학회에서는 특정 변이 위치나 예상되는 내성 기전만으로 1차 치료를 결정하기에는 근거가 충분하지 않으며, 다양한 변이를 놓치지 않기 위해 광범위한 차세대염기서열분석(NGS)이 중요하다는 점도 강조됐다.