LAG-3억제제 급부상...빅파마, 차세대 면역항암제 각축

• MSD, LAG-3· PD-1 동시 타깃 면역항암제 3상...림프종으로 암종 확장
• BMS의 LAG-3계열 최초 신약 옵두알라그는 흑색종서 일관된 효능 확인
• 노바티스·베링거인겔하임·리제레논 등도 초기 임상 진행 중

BMS 옵두알라그 제품 사진

[데일리팜=정새임 기자] 차세대 면역항암제로 LAG-3 계열이 불 붙는 모습이다. 지난 3월 미국 승인에 성공한 BMS에 이어 MSD도 후기 임상에 속도를 내고 있다.

MSD는 지난 20일 식품의약품안전처로부터 면역항암제 신약 후보 물질 MK-4280A 임상 3상을 승인받았다. PD-(L)1 치료에 반응하지 않은 재발성·불응성 전형적 호지킨 림프종을 대상으로 항암화학요법과 비교하는 임상이다.

MK-4280A는 MSD가 차세대 면역항암제로 개발 중인 신약 물질이다. 암 세포와 T세포가 결합하는 다양한 수용체 중 LAG-3(파베젤리맙)와 PD-1(펨브롤리주맙)를 함께 타깃하는 복합 제제다. MSD는 지난해 8월 PD-L1 양성의 전이성 결장직장암을 대상으로 3상을 실시한 데 이어 올해 호지킨 림프종으로 암종을 넓혔다.

이달 열린 미국임상종양학회 연례학술대회(ASCO 2022)에서 MSD가 발표한 1/2상 연구 결과에 따르면 자가조혈모세포이식 후 재발했거나 이식 불가능한 전형적 호지킨 림프종 환자에서 MK4280A는 반응률 73%를 기록했다. 30명 중 28명(93%)에서 병변 감소를 보였으며, 6명(51%)이 12개월 이상 반응을 지속했다. 무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 19개월이었다.

파베젤리맙과 펨브롤리주맙 복합제 개발은 여러 면역항암제 성분을 함께 써 반응률을 끌어올리기 위한 전략이다. 암세포와 T세포 표면에는 다양한 수용체들이 있는데 암세포는 이들 수용체와 결함해 T세포가 암세포 살상 능력을 발휘하지 못하게 한다. 면역항암제는 암세포와 T세포의 만남을 차단하는 역할을 한다. 그 중에서도 현재 가장 널리 쓰이는 면역항암제는 PD-(L)1 수용체를 단일 타깃하는 기전이다. 블록버스터 면역항암제 키트루다나 옵디보 등이 이에 해당한다.

하지만 키트루다, 옵디보 등 단일 수용체를 타깃하는 것 만으로는 약 70%에 달하는 환자에서 충분한 효과를 발휘하지 못해 PD-(L)1과 시너지 효과가 높은 새로운 기전의 면역항암제를 개발하는 것이 최대 과제다.

여러 후보군 중 최근 각광을 받는 후보군은 LAG-3다. LAG-3 계열 면역항암제는 PD-1과 병용했을 때 효능이 높아질 것으로 기대된다.

실제 BMS의 '옵두알라그'는 LAG-3 계열 렐라틀리맙과 PD-1 계열 니볼루맙(제품명 옵디보)를 복합해 지난 3월 미국 식품의약국(FDA) 허가를 획득했다. LAG-3 억제제 계열 면역항암제로는 전 세계 처음이다.

BMS가 전이성 흑색종 환자를 대상으로 옵두알라그 3상을 실시한 결과 PFS가 옵디보 단독군보다 두 배 이상 개선됐다.

구체적으로 옵두알라그군의 PFS 중앙값은 10.1개월, 옵디보 단독군은 4.6개월이었다. 12개월 후 무진행생존 비율은 병용군과 단독군이 각각 47.7%, 36.0%였다.

ASCO 2022에서는 옵두알라그 임상의 하위분석 내용도 발표됐다. 옵두알라그+옵디보의 효과는 LAG-3 발현율과 관계없이 효능을 발휘했다. 하위 분석 결과 LAG-3 발현율 1% 이상인 환자군에서 병용군은 질병 진행 또는 사망 위험을 20% 줄였으며, LAG-3 발현율 1% 미만인 환자군에서는 28% 감소시켰다. 또 BRAF 변이군과 정상군에서 질병 진행 또는 사망 위험을 각각 23%, 22% 감소해 BRAF 유전자 변이 여부와 관계없이 유사한 효과를 나타냈다.

노바티스(레라밀리맙), 베링거인겔하임(미프테나리맙), 리제레논(피안리맙) 등이 LAG-3 억제 계열 면역항암제를 개발 중이다.

반면 차세대 면역항암제 후보로 손꼽혔던 TIGIT 계열은 기대감이 한 풀 꺾인 모습이다. 개발 선두에 있던 로슈가 3상 임상을 실패하면서다. 지난달 로슈는 PD-L1 고발현 전이성 비소세포폐암을 대상으로 한 TIGIT 계열 '티라골루맙'과 PD-L1 계열 '티쎈트릭(성분명 아테졸리주맙)' 병용 3상이 1차 평가 지표인 무진행생존기간(PFS)을 개선하지 못했다고 밝혔다.