EMA는 키트루다·옵디보에 RWE 어떻게 적용했을까

• 안전평가원 '바이오약 임상현장근거 국외활용 정보집' 발간
• 솔리리스·블린사이토·허셉틴 등 10개 사례 소개
• 시판 후 안전관리·신규 허가·적응증 확대 등에 활용

최근 국내 제약업계에서도 주목을 받는 '임상현장근거(RWE)'는 해외에서 어떻게 활용되고 있을까.

미국 FDA와 유럽 EMA의 RWE 활용 사례가 정리된 '바이오의약품의 RWD·RWE 국외 활용 정보집'이 최근 발간됐다.

식품의약품안전평가원이 발간한 이 정보집에선 총 10개 사례를 소개하고 있다.

각각 ▲솔리리스 ▲바벤시오 ▲블린사이토 ▲잘목시스 ▲ 키트루다 ▲옵디보 ▲항TNF제제 ▲허셉틴 ▲악템라 ▲건선 환자의 바이오의약품 치료 등이다.

이 가운데 6개 사례가 시판 후 안전관리에 RWE를 활용했다. 신규 시판허가 과정에서 사용한 사례를 총 3개였고, 나머지 하나는 치료대상 환자 확대 허가변경에 활용한 사례였다. 급여 약가 조정과 관련한 사례는 없다.

◆시판 후 안전관리(키트루다) = EMA는 2018년 키트루다의 시판 후 안전관리에 RWE를 활용했다. 유럽에서 키트루다가 허가를 획득한 2015년 7월 이후 약 3년 만이었다.

구체적으로는 피부 관련 이상반응의 빈도와 키트루다의 연관성, 치료반응률과의 연관성을 알아보기 위해 임상2상 시험에 참여했던 환자를 대상으로 진행된 코호트 연구가 쓰였다.

해당 연구에선 투약 일정에 따라 환자군을 3개로 나눴으며, 모든 그룹에서 피부 부작용을 경험한 환자와 그렇지 않은 환자간 알레르기 과거력, 종양 종류, 병기, 과거 치료이력 등이 비슷한 수준이었다.

또, 모든 군에서 피부 부작용을 경험한 환자의 무진행 생존기간이 길게 나타났다. 치료받는 중에 종양이 커질 경우 피부 부작용을 경험할 확률이 줄어든다는 해석이다.

이 연구결과를 토대로 EMA는 어떤 결정을 내렸을까. EMA는 '키트루다 사용에 따른 다양한 치부 부작용은 늦게 발생할 수 있으며, 치료 중단 후에도 나타날 수 있으므로 추가적인 모니터링이 필요하다'고 권고했다.

◆시판 후 안전관리(옵디보) = 또 다른 면역항암제인 옵디보의 경우 영국의 의약품 규제기관인 MHPR가 지난해 RWE를 시판 후 안전관리에 활용한 것으로 확인된다.

당시 옵디보는 고형 장기이식 거부 반응이 있다는 지적이 제기되던 시점이었다.

이에 영국 MHPR은 2016년 11월까지 접수된 모든 사례를 평가하고, 옵디보와 키트루다로 치료받은 후 이식 거부 반응이 확인된 환자 9명을 확인했다.

그 결과, 실제 옵디보 투여 시 이식 거부 반응이 발생한다는 사실이 확인됐다. 결국 MHPR은 '옵디보 투여 시 면역억제 요법을 방해하고 이식 거부 반응 위험이 증가할 수 있다'고 경고했다.

◆신규 시판허가(블린사이토) = 그런가하면 신규 시판허가 과정에서 RWE가 활용된 사례도 있다. 암젠의 블린사이토 사례가 대표적이다.

암젠은 블린사이토의 허가를 위해 급성림프구성백혈병(ALL) 환자 189명을 대상으로 진행된 임상2상 결과를 2014년 9월과 10월, 미국 FDA와 유럽 EMA에 각각 제출했다.

신규 허가를 위해 허가신청자인 암젠은 전형적·약물공개·단일군으로 연구를 설계했다. 유럽과 미국에서 2010~2014년 등록된 ALL 환자 189명을 대상으로 진행된 블린사이토 임상2상 결과를 2014년 9월 FDA에, 2014년 10월 EMA에 제출했다.

여기에 한 가지 연구를 추가로 제출했다. 'Study 2012031'이란 이름의 전통적 비교(historical comparator) 연구였다. RWD를 활용한 이 연구를 통해 암젠은 서로 다른 환자집단에서 연구결과의 왜곡을 최소화하고자 했다.

그 결과, ALL 환자가 젊을수록, 재발까지 시간이 길수록, 조혈모세포 이식치료를 적게 받을수록 관해율이 높은 것으로 확인됐다. 또, 블린사이토로 치료받은 경우 화학요법으로 치료받은 기존 치료군에 비해 관해율과 전체생존기간이 약 2배인 것으로 나타났다.

결국, 두 연구결과의 비교 분석을 통해 블린사이토의 임상적 유효성이 확인됐다. 이에 따라 미국 FDA는 2014년 12월에 임상3상 시험결과를 제출하는 조건으로 판매를 허가했다. EMA 역시 2015년 11월 마찬가지로 조건부 판매를 승인했다.

◆적응증 확대(솔리리스) = 드물지만 적응증 확대에 RWE가 활용된 사례도 있다. 희귀난치성질환인 야간혈색뇨증(PNH) 치료제인 솔리리스다.

솔리리스는 유럽에서 2007년 6월 승인됐다. 최초 승인 시에는 임상시험을 근거로 수혈 이력이 있는 환자에게만 사용할 수 있도록 승인된 약물이었다.

그러나 승인 이후 축적된 RWD로부터 수혈 이력과 관계없이 용혈이 감소하고 PNH 관련 증상이 완화되는 임상적 유용성이 확인됐다.

PNH 환자 1547명을 대상으로 한 이 연구에서, 수혈 이력이 없는 환자 중 솔리리스를 투여한 그룹이 투여하지 않은 그룹에 비해 용혈 정도를 나타내는 SDH 수치가 더 많이 개선됐다는 결과가 나온 것이다.

이를 근거로 EMA는 2015년 2월 수혈 이력과 관계없이 PNH 환자에게 솔리리스를 사용할 수 있도록 적응증을 확대했다.