한약제제 동등성 재평가, 비교용출 안되는 이유는?

• 식약처, 한약(생약)제제 등의 심사분야 질의응답집 공개
• 시험약 생산규모 10만 단위 이하...근거자료 제출하면 인정

[데일리팜=이혜경 기자] 한약(생약)제제의 경우 대조약과 시험약 간의 지표성분 함량 차이가 5% 이상인 경우가 많아 '비교용출 불가 사유'가 될 수 없어 주의가 필요하다.

올해 한약(생약)제제 동등성 재평가가 진행 중인 가운데, 식품의약품안전처는 1일 '한약(생약)제제 등의 심사분야 질의응답집(민원인안내서)를 공개했다.

식약처는 올해 스티렌' 제네릭인 애엽95%에탄올연조엑스 제제 135개 품목, '움카민' 제네릭인 펠라고니움시도이데스11%에탄올건조엑스 제제 52개 품목, '레일라' 제네릭인 당귀·모과·방풍·속단·오가피·우슬·위령선·육계·진교·천궁·천마·홍화25%에탄올연조엑스 제제 25개 품목 등 총 212개 품목에 대해 재평가를 진행 중이다.

한약(생약)제제의 경우 유효성분의 혈중농도를 분석적 기술을 통해 파악해 생체이용률을 평가하는 생동시험이 어려워 비교임상시험 자료 제출로 재평가를 받게 된다.

이와 관련해 질의응답을 보면 한약(생약)제제 비교용출 불가사유가 다양하게 담겼는데, '의약품동등성시험기준'에 따르면 대조약과 시험약의 함량이 5% 이상 차이날 경우 시험약 선정이 어려워 '비교붕해시험'이 가능하지만 한약(생약)제제는 불가하다.

식약처는 "한약(생약)제제의 경우 각 지표성분에 대한 함량기준이 넓은 범위 또는 기준치 이상으로 설정돼 있다"며 "대조약과 시험약 간의 지표성분 함량 차이가 5 % 이상인 경우가 많아 비교용출 불가 사유에 적합하지 않다"고 설명했다.

따라서 대조약과 시험약의 지표성분에 대한 함량시험 결과값을 고려해 비교용출시험을 실시해야 한다.

비교용출시험이 불가능한 경우에는 예비시험결과 등 과학적인 근거에 따른 사유를 제출해야 한다.

시험기초자료(raw data 등) 및 시험성적서 등 시험성적에 관한 자료 일체와 공정서 이외의 분석방법을 사용했을 경우에는 밸리데이션 자료도 제출해야 한다.

또한, 비교용출시험이 불가능한 사유로 ▲미량성분으로 정량한계 이하일 때 ▲용출액 중 지표성분의 안정성이 확보되지 않는 경우 등이 있다.

특히, 오일이 주성분인 제제의 경우 비교용출시험은 '대한민국약전' 용출시험법 제2법(패들법)으로 실시하는 것이 원칙이나 제제 특성상 어렵기 때문에 제1법(회전검체통법) 또는 제3법(Flow-Through Cell법) 실시 가능하다.

주성분의 종류가 동일하고 함량이 서로 다른 품목들(80 mg, 120mg)의 동일한 주성분 제조원을 추가해 비교용출시험을 하는 경우, 품목별로 변경 전·후 품목의 동등성을 입증해야 한다.

주성분 함량이 다른 경구용 고형제제 제네릭의약품 품목허가(180mg →360mg) 시 비교용출시험을 진행할 경우, 용출용기 당 각 1캡슐(1정)씩 투입해 시험해야 한다.

다만 주성분의 용해도가 낮아 싱크조건을 고려해야 하는 경우는 대조약과 시험약의 주성분 용량을 통일해 시험할 수 있다.

두 가지 생약으로 이루어진 복합제로서 A성분은 비교용출시험이 가능하지만, B성분은 비교용출시험이 불가한 경우, 예비실험결과 등 시험이 불가능한 사유를 제출하고 A성분에 대한 비교용출시험 결과보고서와 B성분 용출시험 대체자료로서 비교붕해시험 결과 보고서를 같이 제출하면 된다.

한편 시험약 생산규모의 경우 최소 10만 단위 이상이나, 만약 최종완제품의 생산규모가 10만 단위 보다 적을 경우에는 최종 완제품의 생산배치로 설정할 수 있다.

이 경우 실생산 규모를 확인하기 위해 제조지시기록서 및 제조사가해당품목 생산 규모를 설정하게 된 근거 자료(판매 예측 설정 근거 등)를 같이 제출하면 된다.

타사의 국내 제조허가품목과 동일한 주성분을 함유한 고함량 제품을 최초 수입품목으로 허가 받아 대조약을 구할 수 없을 경우, 비교용출시험자료를 대신해 단독용출시험자료를 제출할 수 있다.