백신허가 이노베이션, 사다리 걷어차기 vs 올라가기

• [칼럼] 김경호 SK케미칼 상무 "소름이 끼치는 결론이었다"

백신개발의 모든 단계에서 이노베이션은 필수적으로 그리고 지속적으로 이루어진다. 이노베이션은 기술을 개발하는 연구나 생산단계에서만 일어나는 것이 아니라 임상, 인허가, 디자인에 이르기까지 우리가 소홀하게 다룰 수 있는 모든 분야에서 일어날 수가 있다.

연구와 생산에 국한시킨 관련된 기술개발에서의 측면만 보더라도 백신분야는 크게 4회 혹은 5회의 혁신이 있었다.

첫 번째, 1930년대에 근대적 의미의 백신제조기술이 실용화되기 시작했다. 병원체를 분리하여 배양하고 정제와 불활화를 시켜 주사하는 방식이 이 때에 정립된 것이다. 지금도 접종이 활발히 이루어지고 있는 DTP, BCG, 소아마비, 플루, 공수병 백신 등이 여기에 속한다.

두 번째 기술적 혁신은 1980년대 유전자재조합기술의 등장을 꼽을 수 있는데, 이 기술로 B형간염백신이 개발되었으며 자궁경부암백신, 비세포성 백일해(acellular pertussis), Lyme병 백신개발의 기초가 되었다. 이 재조합기술은 백신보다는 항체의약품개발에 더 결정적인 공헌을 하였다.

세 번째는 약 십년뒤인 90년대에 들어서면서 나온 접합기술이다.

이는 바이러스백신보다 상대적으로 개발이 더디게 이루어지던 세균백신 분야에 탄력이 붙는 계기가 되었다. 오랜기간 세균의 외피를 이루는 폴리사카라이드는 항체형성의 걸림돌이었는데 그 이유는 폴리사카라이드에는 항체가 잘 생기지 않았기 때문이다. 이 세균의 외피를 이루는 폴리사카라이드와 단백질을 접합시키는 접합기술(glycoconjugtion)이 나오면서 개발된 백신이 헤모필러스 인플루엔자 b형백신(Hib), 폐렴구균백신(PCV), 뇌수막구균백신(Men ACWY), GBS, S. aureus등이다.

네 번째가 바로 최근 2010년대에 나온 reverse vaccinology라는 기술로 병원체의 유전체정보를 통해 병원체중 항원성 및 면역원성이 있는 단백질만을 발굴해내 불필요한 단백질을 빼고 항원결정기가 있는 단백질만을 골라 백신을 제조한다는 콘셉트다. E coli에 발현시켜 항체를 만든후 bacteriocidal effect가 있는 단백질을 선택하는 방식이다.

이후의 차세대 기술은 reverse vaccinology에서 진일보한 structural vaccinlogy(구조단백질을 밝혀 항원을 디자인하는 것), synthetic biology(인공세포에 필요한 유전자를 넣어 합성), adjuvant(면역보강제사용)등이 될 것으로 예상된다.

여기서 우리나라의 현실을 보면 백신의R&D활동은 근래에 들어 특히 매우 활발한 편으로 보이나 위에서 언급한 바와 같이 reverse vaccinology, 구조생물학, 시스템생물학과 같은 최신기술을 백신설계부터 적용하려는 시도는 매우 미진하다. 이뿐만이 아니고 동물실험 및 임상시험 관련 기술기반도 선진국에 비해서는 매우 취약한 편이다.

지난한 의약품개발 과정에서 화룡점정의 단계는 역시 허가를 받는 일이다. 모든 백신은 신제품 프로세스를 따라야 하며 그런 의미에서 모든 백신은 최종적으로 야외에서의 효능평가(efficacy)를 해야 한다는 논리는 신제품으로 백신을 개발하는 다국적회사들의 오랜 기간의 논리가 되었다.

이에 대해 전세계적으로 후발주자로 백신을 개발하는 회사들은 효율적인 방어논리로 대응을 하지 못했다.

process makes the product.

따라서 모든 백신은 신제품이며 WHO를 비롯한 세계적인 권위의 규제기관들은 규제기관의 당국자들이 모든 백신을 신제품으로 간주하고 리뷰할 것을 권했다. 이 도그마는 대단히 권위적이었으므로 이에 이의를 제기하는 자는 미개인 취급을 받았다.

한국돈으로 몇천억에서 1조원가량이 들어가는 efficacy가 부담이 되어 중간에 개발을 포기하는 회사가 생겼다. 돈도 돈이지만 실패했을 때의 중압감으로 차라리 포기하자는 쪽으로 선택이 이루어졌기 때문이다.

변화의 조짐은 엉뚱한 곳에서 시작되었다. 최근 화이자의 pcv가 7가에 이어 13가가 전세계적인 블록버스터가 되면서 16가, 20가하는 식의 혈청형 늘리기를 통한 개발이 다국적 백신제약사를 중심으로 불기 시작했다.

그런데 공교롭게도 여기에는 묘한 공통점이 있었다. 어느 회사든 백신개발계획에 efficacy study는 없었다는 점이다.

그리고 한국에서 줄기차게 주장하던 백신개발에서 efficacy study의 중요성이 슬그머니 자취를 감추고 Immunological correlation of protection(ICP)가 그 자리를 대체하더니 상관관계만 입증을 하면 굳이 돈들고 시간들어가는 efficacy할 필요없이 면역원성에서 비열등만 보이면 이 데이터로 갈음해야 한다는 주장이 나오기 시작했다.

이 주장은 WHO가이드라인이 지난 연말 완성이 되면서 논리적 근거를 가지게 되었다. 금년 식약처주최의 GBC행사에서는 지난해 행사보다 더 진화한 논리가 도입되었다. 앞으로는 efficacy data 없이 면역원성만 가지고 허가를 하는 adaptive licensure가 필요하다는 주장이었다. 이는 영국에서 1999년 C형뇌수막염(MenC)백신허가에 처음 도입된 제도로 허가당국과 백신제조사가 협력한 일종의 맞춤형허가의 의미라는 설명이었다.

허가전 안전성 유효성 심사에서 문제가 없어서 출시된후 장중첩으로 시장에서 철수한 로타쉴드에서 배운 교훈으로 허가전 철저한 검증보다는 대신 백신출시후 지속적인 관리를 통해 백신의 영향을 모니터링하는 것이 필요하다는 논리의 개발인 셈이다. 물론 없던 논리는 아니다. 온고이지신을 연상케 하는 논리의 개발이었다.

기억이 맞다면 의료기기의 인허가 라식의 전단계인 엑시머레이저의 허가를 연간 200명으로 시작해서 몇해에 걸쳐 파이로트 수술을 거친후 안전성과 유효성을 확인한 후에 인원수를 제한하지 않는 사실상의 허가를 해준 적이 있다.

1998년 로타바이러스 위장염을 예방할 수 있는 백신인 로타쉴드가 개발되어 시판되었다. 나름 대규모 임상시험을 통해 효과와 안전성이 확인되었으나 허가 이전에 진행되는 임상이라는 것이 한계가 있기 때문에 빈도수가 낮은 이상반응은 발견되기 어려웠다. 로타쉴드의 경우 시판후 전체 인구집단에 노출되자 나타난 치명적인 이상반응이 장중첩(intussusception)이었고 결국 전체의 백신물량이 리콜되어 사실상 판매는 중단되고 말았다.

로타쉴드의 건과 기존의 입장을 바탕으로 발표자는 허가당국은 기존의 템플릿을 바꾸지는 말고 때에 따라서 전향적으로 사고하는 것이 중요하다고 마무리를 했다. 소름이 끼치는 결론이었다. 아래 쪽 사다리는 걷어차겠지만 위쪽으로 올라가는 사다리는 내가 계속 써야겠다는 뜻이었다.