교모세포종 임상 잇따라 고배...험난한 신약 개발 여정

• 제넥신, 면역항암제 후보물질 'GX-I7' 2상서 유효성 입증 실패
• BMS·애브비 등도 임상 중단…면역항암제 병용·암백신 새 가능성

[데일리팜=손형민 기자] 국내외 제약업계의 항암신약이 교모세포종 임상에서 잇따라 실패하며 상용화에 난항을 겪고 있다. 최근 제넥신의 면역항암제는 기존 표준치료요법 대비 유효성 입증에 성공하지 못했다. 또 글로벌제약사의 면역항암제와 항체약물접합체(ADC)도 후기임상에서 고배를 마셨다.

그럼에도 국내외 제약업계의 신약개발은 계속된다. 현재 국내외 제약업게의 면역항암제+면역항암제 병용요법과 암백신이 교모세포종 임상 연구를 진행 중이다.

교모세포종 정복 난항

5일 제약업계에 따르면 제넥신의 면역항암제 후보물질 ‘GX-I7(Interleukin-7)’이 교모세포종(GBM) 환자를 대상으로 진행된 임상 2상에서 유효성을 입증하는 데 실패했다. GX-I7은 체내 T세포 증폭을 유도해 면역 항암 효과를 극대화하는 기전을 가진 신약 후보물질이다.

교모세포종은 신경교종의 일종으로 뇌에서 일차적으로 발생하는 악성종양이다. 교모세포종은 수술과 항암 방사선 치료에도 5년 생존율이 5%에 불과할 정도로 예후가 좋지 않다. 평균 생존 기간도 1년 정도에 불과한 것으로 알려진다.

GX-I7의 임상 2상은 재발성 또는 진행성 교모세포종 환자 20명을 대상으로 GX-I7과 표적항암제로 활용되는 혈관내피성장인자(VEGF) 억제제 베바시주맙(제품명 아바스틴)을 병용 투여하는 방식으로 진행됐다.

베바시주맙은 혈관 신생을 억제해 종양의 성장을 막는 기전을 가진 약물로, 기존 항암 치료에 병용 시 효과가 증대될 것으로 기대됐다. 그러나 주요 평가지표인 무진행생존기간(PFS)과 전체생존기간(OS)에서 유의미한 개선 효과를 확인하지 못했다.

임상 결과, 신경종양학 반응평가(RANO, response assessment in neuro-oncology)와 면역치료 신경종양 반응평가(iRANO, immunotherapy response assessment for neuro-oncology)에서 모두 PFS 개선을 이뤄내지 못했다.

자세히 살펴보면, GX-I7+베바시주맙의 RANO 기준 PFS 중앙값은 3.52개월, iRANO 기준 PFS는 4.47개월로 나타나며 베바시주맙 단독 투여 과거 대조군의 3.20개월, 3.55개월 대비 길었으나 통계적으로 유의한 결과를 보이지 못했다(RANO p=0.7233, iRANO p=0.4874)

OS 중앙값에서도 GX-I7+베바시주맙 병용 투여군은 9.8개월로 나타난 반면, 베바시주맙 단독 투여군은 8.1개월로 개선했으나 통계적으로 유의미한 수치는 아니었다(p=0.1350).

제넥신뿐만 아니라 글로벌제약사들도 교모세포종 치료제 개발에서 어려움을 겪고 있다.

면역항암제 '옵디보'

BMS는 면역항암제 ‘옵디보’를 단독으로 교모세포종 환자에게 투여하는 CheckMate-548 임상을 진행했으나, 대조군 대비 생존율 개선 효과가 나타나지 않아 연구를 중단했다.

CheckMate-548은 MGMT 교모세포종 환자를 대상으로 옵디보+표준치료요법(테모졸로마이드 및 방사선 요법)과 위약+표준치료요법을 비교하는 3상 무작위 다기관 연구였다.

이 회사는 2020년 이 임상에서 옵디보가 1차 평가변수 PFS 개선을 이뤄내지 못했다고 발표했다.

애브비도 교모세포종 대상 항체약물접합체(ADC) 후보물질 ABT-414을 개발 중이었으나, 임상 3상에서 의미 있는 결과를 확보하지 못해 2019년 추가 연구를 포기한 바 있다.

독립적 데이터 모니터링 위원회(IDMC)는 위약보다 ABT-414 투여군의 환자의 생존 기간이 짧기 때문에 임상 중단을 권고했다. IDMC는 객관성을 가진 독립위원회로서 임상 진행단계에서 환자의 안전과 약물 효능 등을 독립적으로 모니터링하는 전문가 그룹이다.

다양한 면역항암제의 효과가 폐암, 흑색종 등 여러 고형암에서는 성공적으로 입증됐지만, 뇌암에서는 기대만큼의 성과를 내지 못하고 있다. 이는 뇌암이 가진 특유의 면역 회피 기전과 뇌혈관장벽(BBB) 때문이라는 분석이 지배적이다. 뇌혈관장벽은 뇌로 유입되는 약물의 통과를 제한하는 장벽으로, 약물이 충분한 농도로 종양 부위에 도달하지 못하는 것이 가장 큰 문제로 꼽힌다.

키트루다 병용요법 가능성 타진

면역항암제 '키트루다

이에 따라 후발 주자들은 기존 단독요법에서 벗어나 병용요법 전략을 적극 검토하는 분위기다. 특히 MSD의 ‘키트루다’와 병용하는 임상 전략이 유력하게 거론된다.

현재 일부 제약사들은 키트루다와 신규 면역항암제 또는 화학요법을 병용하는 연구를 진행 중이다.

네오이뮨텍은 재발 교모세포종에 대한 ‘NT-I7’과 ‘키트루다’ 병용 임상 2상을 진행 중이다. NT-I7은 T세포 발달과 기능에 영향을 미치는 인터루킨(IL)-7을 타깃하는 항암 신약후보물질로 다양한 적응증을 타깃한다.

임상 1상에서 NT-I7과 표준치료요법 병용은 PFS 13.7개월, OS 19.1개월로 표준치료요법 단독 6.8개월 15개월 대비 길었다.

네오이뮨텍은 면역항암제가 교모세포종 임상에 실패했던 원인을 T세포의 부족으로 보고 있다. NT-I7이 T세포 숫자를 늘려준다면 면역항암제가 본래의 항암 효과를 낼 것으로 기대 중이다.

이외에도 네오이뮨텍은 NT-I7과 항암백신의 병용투여 가능성도 확인하겠다는 계획이다.

메드팩토는 교모세포종 환자를 대상으로 백토서팁과 키메릭항원수용제 T세포(CAR-T) 치료제의 병용 임상을 진행할 계획이다.

백토서팁은 면역항암제의 치료 효과를 저해하는 형질전환증식인자 'TGF-β'(티지에프-베타) 신호 전달을 선택적으로 억제하는 항암제다.

현재 메드팩토는 교모세포종을 비롯해 췌장암, 위암 등 다양한 영역에서 백토서팁의 가능성을 확인 중이다.

암백신, 교모세포종 초기 임상서 유효성 결과 확보

또 암백신도 교모세포종 임상에서 가능성을 나타냈다. 암백신은 예방 개념이 아닌 암세포 항원을 환자에게 투여해 면역 체계를 활성화하는 방식의 치료제다. 백신처럼 면역 반응을 활성화해 암세포가 스스로 사멸하도록 하는 기전을 갖고 있다.

독일 큐어백이 개발 중인 CVGBM은 교모세포종과 관련성이 있는 종양 관련 항원에서 유래한 8개의 항원을 타깃하는 mRNA 기반 백신이다. mRNA 암 백신은 암세포가 생성하는 비정상적인 단백질을 체내에서 구성하면, 체내 면역세포가 이에 대응할 항체를 만들어내 암세포를 사멸시키는 기전으로 작동한다.

현재 큐어백은 예후가 좋지 않다고 알려진 MGMT 유전자에서 메틸화가 안된(MGMT-unmethylated) 교모세포종을 대상으로 임상1상을 진행 중이다.

2024년 2월 29일 기준 교모세포종 환자 16명이 등록됐다. 1차 평가변수는 CVGBM의 안전성, 내약성 및 용량 제한 독성(DLT)이었다. 면역원성은 탐색적 평가변수에 포함됐다.

임상 결과, 가장 흔하게 나타난 치료 후 발생한 이상반응(TEAE)은 오한(13명), 발열(12명), 두통(12명), 피로(11명) 등이 나타났다. 대부분의 환자들은 경증에서 중등증의 증상을 보였다.

미국기업 이뮤노믹테라퓨틱스는 교모세포종 암백신 ITI-1000의 임상2상을 종료했다.

ITI-1000은 이뮤노믹의 세포치료 백신 플랫폼(UNITE)을 기반으로 개발된 암백신으로 면역계의 감시병이라고 불리는 ‘수지상세포’를 활성화시켜서 종양을 없앤다. 수지상세포는 몸에 병원체가 침입하면 이를 다른 주요 면역세포에 알리는 역할을 하는데, ITI-1000는 교모세포종에서 나타나는 거대세포바이러스(Cytomegalovirus)의 ‘pp65′ 단백질을 수지상세포가 알아차리도록 활성화시킨다.

현재 이뮤노믹은 임상2상을 마치고 데이터 분석 중에 있는 것으로 알려진다. 현재까지 공개된 임상 결과에 따르면 ITI-1000의 OS 중앙값은 30개월을 상회하는 것으로 나타났다.