[데일리팜=어윤호 기자] 이른바 'HER2 음성 유방암'에서 인산화효소(CDK4/6)억제제의 등장은 치료 패턴의 변화를 불러왔다. 사실상 호르몬수용체 양성(HR+) 및 사람상피세포성장인자수용체2 음성(HER2-) 영역에서의 치료제는 내분비요법과 항암화학요법이 전부였기 때문이다. 2016년 국내 허가된 최초의 CDK4/6억제제 '입랜스(팔보시클립)'는 당연히 연구단계부터 주목을 받았고 2017년 11월 '폐경 후 여성의 1차치료에서 아로마타제 병용요법'에 대한 보험급여 적용이 이뤄지면서 확고한 옵션으로 자리잡았다. 그러나 미충족수요는 있었다. '2차치료에서 파슬로덱스(풀베스트란트) 병용요법'. 해당 적응증은 국내에서 수차례 시도에도 불구, 2년이 넘는 시간동안 비급여 영역에 머물러 있었다. 봉인은 지난 6월 해제됐다. 이제 환자들은 CDK4/6억제제의 혜택을 온전히 누릴 수 있게 됐다. 여기에 입랜스와 함께 등재된 '버제니오(아베마시클립)'에 이어 '키스칼리(리보시클립, 등재 예정)'까지 진입하면서 선택지는 더 넓어 졌다. 데일리팜이 김지연 삼성서울병원 혈액종양내과 교수를 만나, CDK4/6 억제제의 활용과 향후 기대감에 대해 들어 봤다. -파슬로덱스 병용요법 급여, 어떤 의미가 있는가? 의사 입장에서 CDK4/6억제제는 무엇보다 '재발'에 대한 걱정을 줄여 주는 약이다. 최근까지는 1차치료에서 아로마타제억제제 병용요법만 급여가 인정돼 제한된 환자들만 혜택을 받았다. 파슬로덱스 병용요법까지 급여가 적용되면서 더 많은 환자들이 혜택 받을 수 있게 됐고, 의사는 의사 나름대로 좀 더 편안하게 환자를 진료할 수 있게 됐다. 무엇보다 타목시펜 보조요법 후 질병이 진행된 환자에서 CDK4/6억제제를 파슬로덱스와 함께 처방할 수 있게 된 것은 환자 입장에서 옵션의 탄생이다. -급여 확대와 함께 후발약제들(버제니오, 키스칼리)도 진입했다. 특히 현재 급여 등재를 앞둔 키스칼리가 '폐경 전'여성까지 커버하는 등 같은 기전이지만 차이가 존재한다. 향후 CDK4/6억제제 선택시 어떤 점들이 고려될 것으로 보는가? 확실히 키스칼리는 폐경 전 여성 대상으로 많이 쓰이게 될 것으로 판단된다. 호르몬보조요법으로 타목시펜 처방후 선택지가 난소절제술(BSO, Bilateral salpingo-oophorectomy) 후 CDK 4/6억제제와 아로마타제억제제 병용요법밖에 없었던 상황에서 이제는 난소절제술을 건너뛰고 키스칼리 아로마타제억제제 병용, 그리고 성선자극호르몬 길항제(GnRH Agonist)를 더하는 옵션이 생긴 셈이다. 난소절제술은 의사 입장에서도 거부감이 있다. 그러나 난소절제 이후 입랜스나 버제니오를 처방하면 환자가 더 이상 정기적으로(매월) 주사를 맞지 않아도 된다는 부분도 있다. 특히 입랜스는 부작용이 거의 없어서 보통 2~3개월치 약제를 한번에 처방한다. 반대로 키스칼리를 쓰게 되면 환자는 한달에 한번씩 주사를 맞으러 병원을 방문해야 한다는 번거로움은 있을 듯 하다. -입랜스가 부작용 면에서 장점이 있다고 했다. CDK4/6억제제 간에도 차이가 있다는 얘기인가? CDK4/6억제제에서 '4'를 더 억제하는지, '6'을 더 억제하는지, 혹은 CDK2를 포함한 기타 CDK 및 싸이클린 활성을 억제하는지 여부에 따라 부작용이 달라지는 것으로 알려져 있다. 버제니오와 키스칼리는 위장관계 이상반응이 흔한 편이다. 버제니오는 설사가, 키스칼리는 구역감이나 소화불량을 호소하는 경우가 있다. 그에 비해, 입랜스는 위장관계 이상반응은 거의 없다. 단 버제니오와 비교하면 호중구 감소 같은 골수 저하가 조금 더 나타나는 상황이다. 또 키스칼리와 입랜스의 혈액학적 부작용(호중구감소증) 빈도는 거의 비슷하다. 예를 들어, 입랜스는 대부분 부작용이 호중구 감소로 나타나는 반면, 버제니오는 호중구 감소는 상대적으로 적지만, 위장관계 이상반응이 그만큼 나타난다. 다만, 위장관계 이상반응은 환자가 직접적으로 느끼는 증상이고, 호중구 감소는 열이 나거나 환자의 면역력이 떨어지지 않는 이상 환자가 느끼는 증상이 없다. -환자의 상태에 따라 입랜스를 선호하는 상황이 발생한다는 의미로 들린다. 그렇다. 고령 환자, 즉 일단 70세 이상 환자에서는 입랜스 선호도가 크게 올라갈 것이다. 60세 이상에서도 당뇨병, 고혈압 등 기저질환이 있거나 컨디션이 좋지 않은 환자는 입랜스가 선호될 수 있다. -하지만 입랜스는 전체생존기간(OS, Overall Survival) 데이터가 없다는 점이 단점으로 꼽히고 있다. 일반적으로 항암제 임상시험은 1차평가변수(primary endpoint)를 기준으로 통계를 잡고 가장 적은 피험자 수(n수)로 무진행생존기간(PFS, Progression Free Survival) 개선을 우선시 할 수 밖에 었다. 입랜스는 첫번재 CDK4/6억제제이기 때문에 통계적인 처리가 더더욱 PFS로 집중될 수 없는 부분도 있었을 것이다. 첫번째 약물들은 보통 보수적인 디자인을 선택할 수밖에 없다. 키스칼리는 주요 2차 평가변수로 OS로 설정하면서 분석 자체를 OS와 PFS를 같이 볼 수 있도록 디자인했다. 후발주자는 앞의 약물을 보고 좀 더 운신의 폭을 넓힐 수도 있다. 개인적으로 가장 중요하게 생각하는 것은 PFS의 위험비(Hazard Ratio)다. 위험비 면에서 3개 약물은 대부분 0.5에서 0.6 사이의 비슷한 수치를 보였다. 나중에 CDK4/6억제제의 리얼월드 데이터가 축적되면 더 확실한 답을 얻을 수 있을 듯 하다. -혹시 현재 참여중인 CDK4/6억제제 관련 연구가 있나? 삼성서울병원에서는 3개 약물 모두에 대한 연구들이 진행되고 있다. 버제니오 보조요법(Adjuvant therapy)을 살피는 monarchE 연구와 키스칼리 보조요법인 NATALEE 연구가 진행되고 있고 전이성 환자에서 입랜스의 고식적요법을 보는 Young-PEARL 연구와 고위험 조기 유방암 환자에서 입랜스 보조요법을 보는 HIPEx 연구도 진행중다. -최근 항암제 적응증 확대 경향을 보면 출시 이후 보조요법을 강조하며 적응증을 확대하는 것 같다. CDK4/6 억제제에서도 보조요법이 중요하다고 보는가? 솔직히 2기나 초기 환자들이 부작용을 감내하면서 CDK4/6 억제제를 복용할 필요가 있는 지에 대해서는 의문이 있다. 3기 환자의 경우 거의 40~50%가 재발을 경험하기 때문에 생존 혜택이 있다고 하면 2~3년간 CDK4/6억제제를 추가로 복용하는 게 맞다. 그러나 한편으로는 보조요법에서 CDK4/6억제제를 쓴 후 암이 전이될 경우 어떤 약제를 써야 하는 지에 대한 걱정도 있다.