아델 다미코 (Adele D’Amico) 이탈리아 밤비노 예수 어린이병원 신경과 박사 이름만 들어도 희귀질환임이 느껴지는 척수성근위축증(SMA, Spinal Muscular Atrophy)의 치료제 '스핀라자(뉴시너센)'가 지난 연말 국내 허가됐다. SMA는 자녀가 부모로부터 1개의 돌연변이 SMN1 유전자를 물려받으면 보유자(Carrier)가 되지만 SMA 질환이 발현되지는 않는다. 그러나 양 부모로부터 돌연변이 SMN1 유전자를 모두 물려받으면 SMA 질환이 나타난다. 문제는 발병 환자의 예후다. SMA는 발병 연령, 신체발달 지표 등에 따라 5개의 유형으로 나뉘는데, 대부분 영아~청소년기에 발병하는 1, 2, 3형이 가장 많다. 1형 신생아들의 경우 SMN 단백질을 거의 생성하지 못해 근육이 온전히 발달하지 않아 스스로 호흡하거나 음식을 삼키기 어려워 만 2세가 되기 전에 사망할 확률이 매우 높다. 세계 최초의 RNA치료제로 불리는 스핀라자는 이들 환자의 운동능력 향상을 입증했다. 사실상 현존하는 유일한 치료옵션인데, 악값이 만만치 않다. 공급사인 바이오젠은 현재 정부와 보험급여 등재를 위한 논의를 진행중이다. 데일리팜이 얼마전 내한한 아델 다미코 (Adele D’Amico) 이탈리아 밤비노 예수 어린이병원 신경과 박사를 만나 SMA와 스핀라자의 유효성에 대해 들어 봤다. -SMA, 어떤 질환인가? 상염색체의 열성으로 유전되는 질환이다. 진행성으로 근육과 신경이 퇴행하는 신경 근육계 질환이다. 희귀한 유전질환이라고 생각할 수 있겠지만 영유아의 유전질환으로 인한 사망 원인 1위 질환이다. 상염색체의 열성 유전 질환 가운데에서는 가장 흔한 낭포성 섬유증(cystic fibrosis) 다음으로 많이 발생하는 질환이다. -환자 분포는 어떻게 되는가? SMA가 발병 가능한 보인자를 보유한 사람은 유럽의 경우 35명당 1명, 아시아인의 경우 56명당 1명으로 알려져 있다. 발병률은 유럽 기준, 5,000명 중 1명에게 발병하는 것으로 나타났다. -발병 기전과 예후에 대해 구체적인 설명을 부탁한다. SMA환자들은 선천적으로 SMN1(SMN 단백질을 생산하고, 코딩하는 역할) 유전자에 결함이 있기 때문에 발생한다고 볼 수 있다. 환자들은 결함이 있는 SMN1 유전자의 백업으로 SMN2 유전자를 하나 혹은 2개 이상을 가지고 있다. SMN2는 SMN1에 비해 조금 열등한 유전자라고 생각하면 된다. SMN1은 SMN 단백질을 100% 생산하지만 SMN2는 SMN 단백질의 약 15% 정도를 만들 수 있다. 다시 말해 SMN1에 이상이 있는 환자라 하더라도, SMN2를 통해서 SMN 단백질을 만들 수 있는 것이다. 따라서 환자들에게 SMN2의 양을 늘려주면 그로 인해 체내 SMN 단백질의 생산량을 증가시킬 수 있다. 스핀라자가 SMN2 유전자 RNA의 비발현부위를 제거한 후 가까운 발현부위의 배열을 연결시켜 단백질 생산량을 돕는 기능을 하는 약물이다. SMN2는 SMA환자에 있어 굉장히 중요한데, SMN2의 개수가 질병의 중증도를 결정하기 때문이다. SMN2의 개수가 많으면 많을수록 질환의 중증도는 낮아진다. 예를 들어, 한 환자에게 2개의 SMN2 가 있으면 SMA 1형(가장 심각한 유형의 SMA: 0세~6개월 미만)으로 발병할 가능성이 높고, 3개를 보유하고 있으면 중증도가 조금 약해져 2형(25세에 약 70% 정도 사망하며, 7-18개월 사이에 발병)으로 발병할 가능성이 높다. 4개 이상의 SMN2가 있으면 3형 (18개월 이후 발병, 3a 타입의 경우 약 70%의 경우는 40대 때 걷지 못하게 됨) 이나 4형(성인에 발병)으로 나타나게 된다. -질환의 발병원인이 비교적 명확한 것 같다. 유전적 원인 외 SMA가 발병하는 다른 이유는 없는가? 그렇다. 유전자 외 다른 원인은 없다. -스핀라자 등장 이전에 SMA는 어떻게 치료했는가? 스핀라자는 SMA치료제로서 세계 각국의 승인 받은 최초의 약물치료제다. 그 이전에는 보조적인 치료 밖에는 할 수 있는 것이 없었다. 즉 호흡치료, 재활치료, 영양치료 밖에 할 수 없었다. -스핀라자는 임상(ENDEAR)을 통해 위약 대비 무사고생존율을 연장시켰다. 실제 스핀라자가 환자들의 생존율에 얼마나 영향을 미칠 것으로 보는가? 해당 연구는 결과가 좋아서 임상이 조기 종료됐다. 임상에 참여했던 모든 환자는 현재 연장된 임상을 통해 치료를 계속 받는 상황이라서 개별 환자에 대한 정확한 정보는 갖고 있지 않다. 물론, 약물 하나가 환자의 생명 연장을 100% 보장할 수는 없다. 환자들은 계속해서 호흡 및 재활치료 등 질병에 대한 지지요법의 병행이 필요하다. SMA에서 가장 중요한 것은 조기 치료라는 점을 명확히 해두고 싶다. 환자의 상태가 조금이라도 좋은 상태에서 치료를 시작하면, 결과도 좋다. -용법을 보니, 치료 시작 시 4회에 걸친 로딩 도즈가 있고, 이후부터는 계속해서 유지용량을 사용 하는 것으로 돼 있다. 치료 중 약을 중단했을 때 효과 유지 등에 대한 기대는 할 수 없나? 치료 중단에 대한 연구 데이터가 없기 때문에, 약물을 끊었을 때 효과 유지에 대해 확답을 하기는 어렵다. 다만, 개인적인 의견으로는 반감기가 있기 때문에 약물을 중단하게 되면 질병이 계속해서 진행되지 않을까 생각한다. -스핀라자는 SMN2에 관여한다. SMN1을 통해 접근하는 약물은 없나? SMN1에 작용하는 유전자 치료 방식과 SMN2에 작용하는 방식을 병용하면 환자들의 운동기능이 조금 더 나아지지 않을까 생각해 볼 수 있다. 그러나 아직까지 SMN1을 건드리는 약물은 없다. SMN1 유전자 치료는 현재 연구 중이다. 내가 알기로 1상 임상에 대해서는 유의한 안정성 데이터가 나왔고 국제 임상이 시작된 것으로 알고 있다. 그러나 일단은, 미래의 가능성으로 봐야 한다. -임상 데이터 상 운동기능 수치 개선이 있었지만 여전히 미충족 수요가 있을 것이다. 앞서 언급했듯, 약물 자체의 문제보다 조기 치료 부분에서 조금 더 극복해야 할 부분이 많다고 생각한다. 영유아의 경우, 신생아 선별검사 (Neonatal Screening Test)를 통해 증상이 나타나기 이전 단계에서 환자를 발굴해 조기 치료 하는 것이 가장 중요하다고 생각한다. 증상이 나타나기 전 빠르게 치료를 하는 것이 가장 좋은 치료 결과를 얻을 수 있는 방법이기 때문이다. -임상의 평가지표를 보면 해머스미스 기능성 운동확대지수(HFMSE, Hammersmith Functional Motor Scale Expande)를 봤다. HFMSE가 무엇인지, 그리고 운동 기능이 사망과는 직결되지 않는 것 같은데, 이것이 SMA에 있어 얼마나 중요한지 궁금하다. HFMSE는 운동능력을 측정할 수 있는 표준화된 측정 잣대로 SMA2형 환자를 측정할 때 사용하는 지표가 된다. 지표 이름에 '확대'가 붙은 이유는 움직일 수 있는 환자와 움직일 수 없는 환자를 구분하고 움직일 수 있는 환자를 위해서 사용하는 항목이 더 확대돼 있기 때문이다. 운동 기능에 대한 측정이 중요한 이유는 약물 자체의 유효성을 수치화해서 볼 수 있기 때문이다. SMA 환자들에게 나타나는 증상이 운동 기능 이상이기 때문에, 운동기능이 개선되는 것은 환자의 일상에서 삶의 질이 개선된다는 것을 의미한다. 실제 해머스미스 기능성 운동확대지수의 측정항목을 보면, 환자의 일상생활을 반영하는 항목들이 있다. 예를 들어, 손을 드는 것은 물건을 집어 올릴 수 있는 능력 같은 것이다. 구르기를 못하는 환자는 대부분 부모의 도움이 있어야만 뒤집기를 할 수 있다. 스스로 구를 수 있다는 것도 일상생활을 반영한다고 하겠다. -스핀라자 출시 이후, SMA진료 가이드라인이 10년만에 바뀌었다. 어떤 내용을 포함하고 있는가? SMA 첫번째 가이드라인은 'Consensus statement for the standard of care in spinal muscular atrophy'라는 이름으로 2007년에 나왔는데, 개정판이 2017년 다시 나왔다. 주요 변화를 한마디로 요약하면 치료 방식이 기존의 대응적(reactive) 방식에서 선제적(proactive) 방식으로 변화한 점이다. 치료제가 나오기 전까지는 증상이 나타날 때까지 기다렸다가 치료를 시작했는데 개정된 권고 내용을 보면 증상이 나타나기 전부터 치료를 시작하는 것으로 내용이 바뀌었다. 호흡기 관련된 부전 징후가 나타나기 전이거나, 근육이 실질적으로 위축되거나, 척추 측만이나 후만, 영양상태에 이상이 나타나기 전에 치료를 시작할 것을 권고하는 것이다. 또 하나의 권고내용은 다학제적인 접근 방법이다. 환자의 문제 자체가 다면적이기 때문에 다학제적 의료진들이 협진하여 환자를 평가하고 환자 가족들을 지원해야 한다.