3상 또 목표 미달성…험난한 안구건조증 국산 신약

• 한올바이오파마 탄파너셉트, 3-2상 1차평가지표 미달성
• 3-1상서 효과 보인 부지표로 임상 설계했지만 입증 실패
• 중국 임상도 조기 중단...3개 3상 어그러져...새 전략 필요

[데일리팜=정새임 기자] 글로벌 안구건조증 신약을 탄생시키겠다는 한올바이오파마의 계획이 한 발짝 멀어졌다. 첫 번째 미국 3상 임상시험에 이어 두 번째 3상 임상도 1차 평가지표를 달성하지 못하면서다. 중국에서 진행되던 임상도 지난해 중도 종료됐다. 회사는 신약 물질을 다르게 활용할 방안을 고심 중이다.

22일 한올바이오파마에 따르면 이 회사가 개발 중인 신약 물질 '탄파너셉트(개발명 HL036)'가 미국에서 실시한 임상 3상에서 유효성 1차 평가지표를 충족하지 못했다.

해당 임상은 VELOS-3 연구(3-2상)로 총 260명의 안구건조증 환자를 대상으로 한 탄파너셉트 두 번째 3상이다. 1차 유효성 평가지표로 ▲중앙부각막염색지수(CCSS) ▲안구건조감지수(EDS)가 각각 설정됐다.

회사의 톱 라인 발표에 따르면 탄파너셉트 투여군은 두 지표 모두에서 위약군 대비 유의한 개선을 보이지 못했다. 탄파너셉트군의 각막중앙부손상 개선 효과는 -0.84로 위약군 -0.81과 비슷한 수준이었다(p=0.744). 안구건조감지수 역시 탄파너셉트군 -16.9로 위약군 -19.79과 유의한 차이가 없었다(p=0.144).

한올바이오파마는 첫 번째 3상 임상(3-1상)에서도 1차 유효성 지표 입증에 실패한 바 있다. 당시 637명을 대상으로 한 VELOS-2 연구는 ▲하부각막염색지수(SCSS) ▲안구불편감지수(ODS)를 1차 지표로 삼았다. 두 지표에서 탄파너셉트는 위약 대비 유의한 개선을 보이지 못했다.

하지만 회사는 탄파너셉트의 가능성이 있다고 보고 추가 임상을 추진했다. 2차 지표로 평가했던 상부각막염색지수(SCSS), 중앙부각막염색지수(CCSS), 총각막염색지수(TCSS), 안구건조감지수(EDS)에서 탄파너셉트가 유의한 개선을 보였다는 점에서다. 당시 한올바이오파마는 "부평가변수였던 CCSS와 TCSS에서 유의성이 충족되었고 주관적 증상을 평가하는 EDS에서 유의성이 입증되는 결과가 나왔기 때문에 이들을 주평가변수로 설정한 후 두 번째 3상을 실시해 같은 결과가 재현된다면 미국 식품의약국(FDA)이 요구하는 신약 허가요건에 다다를 수 있다"고 설명했다.

첫 번째 임상에서 효과가 있다고 판단했던 지표를 두 번째 임상 주평가변수로 설정했음에도 효과를 입증하지 못했던 것이 뼈 아픈 대목이다.

지난해 중국에서 실시 중이던 안구건조증 3상도 효능 부족으로 조기 종료됐다. 한올바이오파마 파트너사 하버바이오메드는 지난해 10월 탄파너셉트 3상 임상의 추가 환자모집을 하지 않고 임상을 종료한다고 발표했다. 이는 임상 중간결과를 분석한 독립적데이터모니터링위원회(IDMC)가 효능을 보이는 경향이 불충분하다고 판단해 임상 중단을 권고했기 때문이다.

중국 3상의 1차 평가지표로는 TCSS가 설정된 것으로 확인됐다. 결국 한올바이오파마가 첫 번째 3상에서 긍정적으로 본 평가지표들이 모두 좋은 결과를 내지 못한 셈이다.

그럼에도 한올바이오파마는 탄파너셉트의 가능성을 놓지 않았다. VELOS-3 톱 라인 데이터 발표 후 회사는 보도자료를 통해 "2차 평가지표 중 하나인 셔머테스트(Schirmer test)에서 위약 대비 통계적으로 유의한 효과를 나타냈으며, 10㎜ 이상 개선을 보인 환자 반응률도 탄파너셉트군 15%, 위약군 4%로 통계적으로 유의한 차이를 보였다"고 강조했다. 셔머테스트는 안구건조증 환자들의 눈물 분비량을 측정하는 검사로, 3㎝ 길이의 종이를 아래 눈꺼풀 밑에 걸친 후 5분간 적셔진 종이 길이를 측정하는 검사법이다.

이어 회사는 "FDA에 따르면 통상적으로 안구건조증 임상에서는 주관적 증상(symptom)과 객관적 징후(sign) 두 가지 모두 통계적으로 유의한 개선을 입증해야 하지만, 셔머테스트에서 10㎜ 이상의 개선을 보인 환자 반응률의 차이가 통계적 유의성을 달성할 시 주관적 증상에 대한 임상 결과 없이도 효능이 입증될 수 있다"며 "이번 VELOS-3 임상시험 결과와 지난 임상 시험의 결과 분석을 통해 다음 개발 전략을 연내 확정하겠다"고 덧붙였다.

하지만 총 세 번의 대규모 임상(미국·중국)에서 1차 평가변수 미달성이라는 결과가 나온 상황이라 탄파너셉트가 안구건조증 신약의 지위를 얻을 가능성은 더욱 낮아졌다. 특히 첫 번째 3상 실패 원인을 분석해 성공 가능성을 높일 수 있는 임상 디자인을 설정한 VELOS-3상 연구도 기대에 미치지 못했다.

한올바이오파마는 탄파너셉트를 다르게 활용할 방안을 고심하고 있다. 국소투여에 최적화 한 항TNF 제제인 만큼 안구건조증 외에도 비감염성 포도막염, 쇼그렌 증후군 등 다른 염증성 안질환을 고려해볼 수 있다. 회사는 "고용량 탄파너셉트와 추가 적응증 개발을 검토하고 있다"고 전했다.