[데일리팜=정새임 기자] 당뇨병 환자 단체가 정부에 인슐린 콜드체인 규제에 대한 현실적인 대안 마련을 촉구했다. 현재 대안으로 제시된 '인슐린 보유 도매상 정보 공유시스템'은 실효성이 없다는 지적이다. 계도기간 내 원활한 유통 방안을 도출하기 위해 필요하다면 이해관계자와 전문가들이 모인 간담회를 열어달라고 건의했다. 13일 관련업계에 따르면 한국1형당뇨병환우회는 최근 식품의약품안전처와 국회 보건복지위원회 정춘숙 위원장에 의견서를 보내 인슐린 콜드체인에 대한 현실적인 대안을 마련할 수 있는 논의의 장을 마련해달라고 공식 요청했다. 식약처는 지난달 18일 생물학적 제제 중 인슐린에 한해 내년 1월 17일까지 유통온도 관리 강화 제도(콜드체인) 계도기간을 연장했다. 7월 17일부터 본격적으로 시행된 콜드체인 규제로 유통업체들이 인슐린 배송을 줄이면서 환자들이 제때 인슐린을 구하지 못할 수 있다는 우려의 목소리가 커지면서다. 추가 계도기간과 함께 식약처는 '인슐린 보유 도매상 정보 공유시스템(이하 공유시스템)'을 구축하기로 했다. 이는 식약처가 제약사·한국의약품유통협회·대한약사회로부터 인슐린을 보유한 도매상 정보(상호·지역·담당자 연락처 등)를 받아 대한약사회에 주기적으로 전달하고, 대한약사회는 일선 약국에 해당 정보를 배포해 약국의 원활한 인슐린 구입을 지원하는 시스템이다. 하지만 환우회는 이같은 공유시스템의 실효성이 없다고 반박했다. 환우회는 "인슐린 수급이 원활하지 않았던 7월 말, 의약품유통업체들은 재고가 없어 인슐린을 배송하지 못했던 것이 아니다. 재고가 있음에도 시스템에 재고를 기록할 경우 주문이 폭주하는데 배송할 능력이 없어 재고를 공유하지 못한 것"이라며 "약국은 공유시스템에서 재고를 확인하더라도, 기존 거래하던 유통업체가 아니면 인슐린을 확보하기 위해 새로운 유통업체와 계약을 맺기도 어려운 상황"이라고 주장했다. 실제 의약품유통업체들은 인슐린 배송 횟수를 줄이면서 기존 거래처가 아닌 약국으로의 인슐린 배송은 힘들다는 입장을 낸 바 있다. 이미 인슐린 배송이 '계륵'과 같은 존재가 되면서 주 거래처 위주로 배송을 최소화할 수밖에 없다는 의견이다. 이에 환우회는 "콜드체인 법안과 인슐린 유통 과정이 바뀌지 않는 한 이 공유시스템은 실효성이 없을 것이라는 게 전문가들의 의견"이라고 지적했다. 환우회는 이해관계자들이 문제를 해결할 때까지 믿고 기다릴 수 없어 '우리 동네 약국은?'이라는 캠페인을 시작했다. 환우회원들을 통해 거주지 근처 약국에서 인슐린 취급 여부와 종류, 구매까지 대기 기간 등을 확인해 '인슐린 취급 약국 지도'와 리스트를 만들어 업데이트 함으로써 동네 약국의 인슐린 수요를 알리고, 구하지 못하는 환우들에게 구매가능한 가장 가까운 약국을 공유하는 캠페인이다. 하지만 이 캠페인도 계도기간이 끝나면 인슐린 취급 약국 수가 급격히 줄어들 것으로 전망된다고 환우회는 우려했다. 환우회는 "지금은 계도기간이라 인슐린 수급이 나아진 상황이지만, 남은 계도기간 내 현실적인 방안을 마련하지 못한다면 인슐린 수급에 또 문제가 생길 것"이라고 토로했다. 환우회는 식약처의 현실적인 해결 방안과 함께 인슐린 콜드체인에 대한 공론의 장을 마련할 것을 촉구했다. 환우회는 "인슐린 수급 문제와 관련된 이해관계자, 전문가 등이 함께 머리를 맞대고 논의할 수 있는 간담회를 열고, 식약처가 가급적 빠른 시일 내 현실적인 해결 방안을 마련해 주길 바란다"며 "계도기간 이후에는 인슐린 수급에 문제가 생기지 않도록 만전을 기해 달라"고 요청했다.

[데일리팜=이혜경 기자] 식품의약품안전처(처장 오유경)는 모더나코리아가 허가 신청한 코로나19 백신 수입품목 '모더나스파이크박스2주(엘라소메란, 이멜라소메란)'를 허가했다고 8일 밝혔다. 이번에 허가한 백신은 코로나19 초기 바이러스와 변이바이러스(오미크론주 BA.1) 각각의 항원을 발현하는 mRNA를 주성분으로 하는 코로나19 2가 백신이다. 효능·효과는 18세 이상에서 코로나19의 예방이며, 용법& 8231;용량은 '기초접종 또는 추가접종을 받은 후 최소 3개월 이후 0.5 mL(50㎍)를 추가접종'입니다. 식약처는 모더나스파이크박스2주에 대한 안전성·효과성·품질 심사 결과와 전문가 자문 등을 종합적으로 검토한 결과, 유효기간 설정을 위한 장기보존시험자료 등을 허가 후 제출하는 것을 조건으로 품목허가를 결정했다. 이 백신은 현재 유럽연합, 영국, 스위스, 호주, 캐나다 등에서 조건부허가& 8228;승인을 받아 추가접종에 사용되고 있다. 모더나코리아는 지난 7월 20일 식약처에 모더나스파이크박스2주의 비임상과 임상자료에 대한 사전검토를 신청하고, 7월 29일 품목허가를 신청했다. 미국에서 18세 이상 성인 814명을 대상으로 수행한 임상시험 결과와 품질자료 등을 제출했으며, 미국에서 수행한 임상시험(3상)에서는 기존 백신(스파이크박스주, 초기 바이러스)으로 기초접종과 1차 추가접종까지 완료한 18세 이상 성인을 대상으로 기존 백신과 2가 백신을 각각 2차 추가접종한 후 안전성과 면역원성을 비교했다. 백신 추가접종 후 7일간 조사한 이상사례는 2가 백신 접종자(437명)와 기존 백신 접종자(377명)에게 유사하게 나타났다. 두 백신에서 가장 많이 나타난 국소 이상사례는 ‘주사부위 통증’이고 전신 이상사례는 ‘피로’였으며 발생비율은 비슷했다. 대부분 이상사례는 경증 또는 중등증이었고 반응은 일시적이었다. 임상시험에서 발생한 이상사례 중 백신 투여와 관련성을 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 관찰되지 않았다. 2차 추가접종자 중 코로나19에 감염되지 않은 594명(2가 백신 334명, 기존 백신 260명)을 대상으로 추가접종 4주 후 바이러스별 중화항체가를 이용해 면역원성을 비교한 결과, 2가 백신이 기존 백신보다 높게 나타났다. 식약처가 모더나스파이크박스2주의 전반적인 효과성과 안전성에 대해 코로나19 치료제·백신 안전성·효과성 검증 자문단에 자문한 결과, 2가 백신 추가접종 후 이상사례가 기존 백신과 유사한 수준이었고 기존 백신과 중화항체 면역반응 비교 시 우월성이 확인되어, 허가를 위한 효과성과 안전성은 인정 가능하다고 판단했다. 식약처는 허가 후 관계 부처와 협력해 접종 후 이상사례에 대한 감시체계를 강화하고 철저한 모니터링과 신속한 대응으로 국민이 안심하고 접종받을 수 있도록 최선을 다하겠다고 했다. 향후 국가출하승인으로 제조단위(로트) 별로 제조사의 제조& 8228;시험 결과를 검토하고 직접 시험도 수행해 제품 품질을 확인할 예정이다.

[데일리팜=이혜경 기자] 식품의약품안전처는 7일 임상시험 재평가 결과 뇌혈관 질환에 의한 이차적 퇴행성 질환에 대한 유효성을 입증하지 못한 '아세틸-엘-카르니틴' 성분 제제의 회수·폐기 명령을 내렸다. 지난 8월 5일 아세틸-엘-카르니틴 제제에 대해 처방·조제를 중지하고 대체의약품 사용을 권고하는 의약품 정보 서한을 배포하고 제약회사로부터 이의 신청을 접수한 결과의 후속 조치다. 아세틸-엘-카르니틴의 대표적인 품목은 동아에스티의 '동아니세틸정'과 한미약품의 '카니틸정' 등으로 31개사 36개 품목이 제조되고 있다. 식약처 전문지 출입기자단 취재 결과, 이의 신청은 31개 제약회사 가운데 한미약품이 대표로 접수한 것으로 나타났다. 다만 해당 제약회사는 임상재평가 결과 불수용이 아닌 앞으로 후속 조치를 문의하고자 이의 신청을 접수한 것으로 확인됐다. 식약처 관계자는 "1개 업체가 대표로 이의 신청을 접수한 상황"이라며 "이의 신청을 신속하게 검토한 이후 후속 절차를 밟을 예정"이라고 언급했다. 식약처 행정절차에 따르면 임상재평가는 결과 공시 20일 이후 이의 신청을 열흘 정도 진행되며, 이의 신청이 받아 들여지지 않으면 회수를 포함해 판매 정지 처분, 품목 허가 취소 단계를 밟게 된다. 한편 식약처는 해당 성분 제제의 허가된 효능·효과에 대해 '약사법' 제33조에 따라 관련 업체에 국내 임상시험을 거쳐 최신의 과학 수준에서 유효성을 재평가하도록 조치한 바 있다. 업체는 아세틸-엘-카르니틴 제제의 효능인 뇌혈관 질환에 의한 이차적 퇴행성 질환에 대해 임상시험을 실시하고 이번에 그 결과를 제출했지만, 식약처 검토와 중앙약사심의위원회 자문을 거쳐 종합·평가한 결과 안전성에는 문제가 없으나 효과성을 입증하지 못한 것으로 나타났다. 해당 제제는 2019년 6월 일차적 퇴행성 질환의 효능 재검토, 재평가를 위한 앞선 임상시험에서도 유효성을 입증하지 못해 해당 효능·효과가 삭제됐었다.

[데일리팜=이혜경 기자] 보건복지부 장관 후보자 배우자는 식품의약품안전처에, 식약처 차장의 배우자는 복지부에 근무하는 것으로 알려졌다. 조규홍(55·서울대 경제학과) 복지부 장관 후보자 배우자는 이혜영(54·숙대 식품영양학과) 식품의약품안전평가원 영양기능연구과장으로 숙명여자대학교 식품영양학과 출신의 식품 전문가다. 이 과장은 식약처 연구사로 입사해 건강기능식품기준과, 운영지원과에서 근무하다 2018년 8월 과장급 연구관으로 승진했다. 경인지방식품의약품안전청 수입식품분석과장, 식품위해평가부 영양기능팀장을 거쳐 현재 영양기능연구과장을 맡고 있다. 앞서 지난 8월 9일 임명된 권오상(54·고대 철학과) 식약처 차장 배우자는 복지부에 근무하는 이선영 인구정책총괄과장(서울대 사회복지학과) 이다. 이 과장은 행정고시 43회 출신으로 복지부 보험급여과장, 청와대 행정관, 주유럽연합대사관 파견 등을 지냈다.

[데일리팜=이혜경 기자] 식품의약품안전처(처장 오유경)는 한국화이자제약이 코로나19 백신 '코미나티2주 0.1mg/mL(BA.4-5형)'의 비임상, 품질 자료에 대한 사전검토를 7일 신청하면서 해당 자료에 대한 검토에 착수했다고 밝혔다. 코미나티2주 0.1mg/mL(BA.4-5형)는 코로나19 초기 바이러스와 변이바이러스(오미크론주, BA.4와 BA.5 공통부분) 항원을 각각 발현하는 mRNA 방식 2가 백신이며, 기존 백신을 기초접종한 후 추가접종에 사용하기 위해 개발됐다. 식약처는 제출된 비임상, 품질 자료를 신속하고 면밀하게 검토할 예정이다. 이 백신은 해외에서 긴급사용승인 됐거나 규제기관에서 검토가 진행 중이다. 식약처는 "앞으로도 우리 국민에게 안전하고 효과 있는 백신을 공급할 수 있도록 최선을 다하겠다"고 했다.

[데일리팜=이혜경 기자] 세계 최초 CAR-T 세포치료제 킴리아와 척수성 근위측증(SMA) 유전자 대체 치료제 졸겐스마의 급여 적용과 함께 국내에서도 본격적인 바이오의약품 시대가 열렸다. 하지만 혁신적인 바이오의약품이 개발돼 환자 치료에 사용되는 과정에서 안전성과 접근성에 대한 논란의 여지는 아직 해결되지 않은 상황이다. 식품의약품안전처 주최로 열리고 있는 '글로벌 바이오 콘퍼런스' 이틀째인 6일에는 한국바이오의약품협회, 한국희귀·난치성질환연합회, 한국환자단체연합회 주관으로 '환자 중심 바이오의약품 안전관리 정책토론회'가 진행됐다. 이날 토론회에 참석한 서경원 식품의약품안전평가원장은 "GBC가 열리는 8회 동안 환자 안전과 관련한 세션은 처음인 것 같다"며 "환자들의 목소리를 어느 지점에서 어떤 방법으로 어떻게 담아야 하는지 고민이 지금부터라도 시작돼야 한다"고 밝혔다. 서 원장은 "코로나19 확산으로 실제 구현하지 못했지만, 국내에서 개발한 항암제의 임상시험에 참여했던 환자들의 이야기를 중앙약사심의위원회 등 전문가 회의에서 직접 들어볼 수 있는 자리를 마련하고자 했다"며 "앞으로 꼭 하고 싶은 과제"라며 환자의 목소리를 직접 청취하겠다는 의지를 드러냈다. 바이오의약품 안전성, 접근성 논란은? 이날 주제발표를 맡은 이형기 서울대병원 임상약리학 교수는 바이오의약품 특성 상 환자를 대상으로 한 임상시험에서 예기치 못한 부작용이 발생하는 등의 안전성 문제를 지적했다. 이 교수는 "국내 모 제약회사가 개발 중인 혁신 바이오의약품 전임상시험에서는 전혀 발생하지 않았던 피부 주사 반응이 환자를 대상으로 한 임상시험에서 발생한 적이 있었다"며 "바이오의약품은 예상하지 못한 문제가 발생하기도 하고, 임상적으로 장기투여의 안전성에 대해서는 확인되지 않았다"고 우려했다. 더 많은 혁신적인 바이오의약품이 개발돼 환자 치료에 사용되고 있는 만큼 허가 이후 안전성의 쟁점을 경시하지 말아야 한다는 게 이 교수의 의견이다. 바이오의약품 안전성과 관련, 업계는 조금 다른 생각을 보였다. 최인화 한국로슈 전무는 "안정성은 식약처가 중심이 돼 제품을 허가할 때 데이터를 꼼꼼히 검토하고 위해 관리, 시판후 관리 등 사후관리를 하고 있다"며 "안정적으로 환자의 안전을 보호하는 정책은 마련된 상황"이라고 했다. 다만 접근성 부분을 지적했다. 최 전무는 "외국에서 허가가 이뤄졌는데 한국에서 허가되지 않은 약도 있고, 복잡한 급여 과정으로 허가 2~3년 이후 급여가 적용되는 경우도 있다"고 했다. 최 전무는 "희귀난치질환이나 생명의 위협을 받는 환자 입장에서는 속상함을 토로할 수밖에 없다"며 "신속승인제도, 희귀질환 지정제도, 허가-약가 연계제도, 희귀질환법, 위험분담제, 경평면제 등 혁신 신약이 도입되면서 나온 산물이 있지만, 환자 의견을 반영하는 제도는 충분하지 않기 때문에 개선이 필요할 것 같다"고 덧붙였다. 의약품 접근성에 대한 지적은 환자단체에서도 이어졌다. 이은영 한국환자단체연합회 이사는 "의약품의 접근권은 허가부터 시작돼야 한다"며 "킴리아는 FDA 승인 이후 식약처 허가까지 1년 이상이 소요됐고, 이후 급여등재는 13개월이 걸렸다"고 언급했다. 이 이사는 "신속허가와 급여등재는 중요한 문제"라며 "윤석열 정부가 들어서고 보건복지부는 신속 등재를 위해 허가와 약가협상을 동시에 진행할 수 있도록 시범사업과 본사업을 실시한다고 했다. 여기서 중요한 문구는 식약처와 협업체계 구축"이라고 했다. 이 이사는 "식약처가 신속 허가를 하지 않는다면 신속 등재는 무용지물"이라며 "제약사가 품목허가를 신청하면 식약처가 허가를 하고 이후 건강보험심사평가원, 건강보험공단 절차를 밟아야 한다. 이 때 환자를 중심으로 해야 신약의 접근성이 안정되고, 식약처가 이야기하는 환자 중심의 정책이 될 것"이라고 강조했다. 협회 또한 환자의 신약 접근성을 확보해야 식약처의 환자 중심 정책이 실현될 수 있다는 뜻을 함께 했다. 박정태 한국바이오의약품협회 부회장은 "외국의 사례를 보면 환자 안전이 정책 속에 많이 반영된다"며 "규제과학에서 환자의 역할이 얼마나 중요한지, 적극적으로 참여할 수 있는 길을 열어주면서 환자의 치료적 접근성을 확보하는 게 중요하다"고 했다. 이 같은 지적에 식약처도 공감대를 표명하면서도, 현실적으로 어려운 이유를 설명했다. 정현철 식약처 바이오정책과장은 "오늘 토론회의 키워드는 신속 심사와 신속 허가 같다"며 "미국에서 2015년 ‘획기적 의약품 지정(Breakthrough Designation)' 제도가 도입되면서 우리나라도 다음 해 ‘획기적 의약품 및 공중보건 위기대응 의약품 개발촉진법’을 입법했지만 여러 이해단체를 설득시키지 못하면서 폐기됐다"고 언급했다. 폐기된 이 법안은 기적 의약품 등의 개발을 활성화하고 허가 기간을 단축하기 위해 허가 신청 전에라도 제품 개발 과정 별로 결과를 제출해 심사하는 수시 동반심사를 도입하는 내용을 담고 있다. 또 말기암 환자 등에게 획기적 의약품 등이 적기에 공급될 수 있도록 다른 의약품보다 먼저 심사하는 우선심사와 해당 의약품의 유효성을 확증할 수 있는 임상시험 자료를 정해진 기간에 제출하거나, 특정한 훈련을 받은 의료인만 처방하도록 하는 등 조건부 허가제도에 대한 근거를 담았다. 정 과장은 "신속 허가나 심사 등이 첨단 바이오의약품에 정말 필요해서, 2019년 첨단바이오의약품 법안이 통과됐고, 2020년 코로나19 확산으로 공중보건위기대응 의약품 관련 법안도 마련됐다"며 "다만 신속허가가 이뤄지려면 식약처의 부담이 굉장하다. 리뷰어의 부담 뿐 아니라 많은 인력이 투입돼야 하는 만큼 인력 충원이 이뤄져야 한다"고 했다. 현재 추진 중인 해외 임상시험용 의약품의 치료 목적 승인에 대한 설명도 있었다. 정 과장은 "해외 임상시험용 의약품은 1~2명의 소수의 환자를 위해 사용될 것으로 보인다"며 "문제는 식약처 심사관들이 비임상자료, 품질자료를 단 한 장도 보지 못한 채 의사의 진단서와 소견서만 가지고 허가를 진행해야 하는 만큼 굉장한 부담감이 있을 수밖에 없는 만큼 사회적인 공감대 형성과 합의가 먼저 있어야 한다"고 강조했다.

[데일리팜=이혜경 기자] 보령의 소세포폐암(SCLC) 신약 '젭젤카주(러비넥테딘)'의 국내 품목허가가 임박했다. 현재 국내에 소세포폐암 2차 치료제는 '하이캄티주(토포테칸)' '캄토벨주(벨로테칸)'가 있다. 7일 제약업계에 따르면 식품의약품안전처는 최근 젭젤카의 안전성·유효성 심사를 종료했다. 안전성·유효성 심사가 종료된 만큼 다른 변수가 없다면 조만간 허가를 받을 가능성이 높다는 분석이다. 젭젤카는 보령이 국내 개발·판매에 대한 독점권한을 보유하고 있는 항암제다. 보령은 지난 2017년 스페인 파마마와 젭젤카 기술도입 계약을 체결하고, 2020년 6월 15일 젭젤카가 미국식품의약국(FDA) 판매허가를 획득한 이후 국내 도입 시기를 조율해 왔다. 젭젤카가 FDA에서 승인 받은 적응증은 백금 기반 화학요법 도중 또는 이후 병이 진행된 전이성 소세포폐암 성인 환자의 치료다. 젭젤카는 1시간에 걸쳐 3.2 mg/m2 용량으로 정맥 주입을 통해 투여되며, 질병이 진행되거나 허용 불가능한 독성이 발생하기 전까지 21일마다 반복 투여한다. 외래 진료를 통해 투여될 수 있으며, 21일 간격의 투여 스케줄은 다른 옵션에 비해 병원에서 치료 받는 시간을 줄일 수 있다는 장점을 보유하고있다.

[데일리팜=김정주 기자] 보건복지부와 한국보건산업진흥원은 6일 서울 포스트타워에서 '바이오헬스 규제개선 중장기 정책방향'을 주제로 '제13회 헬스케어 미래 공개토론회'를 개최했다. '헬스케어 미래 공개토론회(포럼)'는 바이오헬스 분야의 주요 주제와 정부의 정책에 대하여 학계, 산업계, 시민단체 등 다양한 이해관계자가 모여 논의하는 공론(公論)의 장으로, 바이오헬스 분야 활성화를 위한 사회적 공감대를 형성하고, 정책 방향을 모색하기 위해 2019년 4월부터 개최해 13회차를 맞았다. 정부는 지난 8월 혁신 의료기기 지정제도를 개편하는 등 바이오헬스 규제 혁신을 중점적으로 추진 중으로, 바이오헬스 분야 중장기 규제혁신 방향을 제시하기 위한 '바이오헬스 규제혁신 이행계획(로드맵)' 바이오헬스 분야 특화 규제 샌드박스 등을 이어서 준비하고 있다. 바이오헬스 분야는 산업 간 융복합과 빠른 기술 발달로 인해 기존 제도와 규제로는 판단이 어려운 영역이 지속적으로 발생한다는 지적이 계속돼 왔다. 이번 토론회는 바이오헬스 규제 관련 그간의 경과와 향후 개선점에 대한 여러 의견을 모으기 위해 마련됐다. 행사는 김현준 글로벌백신허브화추진단장의 축사를 시작으로 1부 주제발표, 2부 정책토론의 순서가 진행됐다. 주제발표를 맡은 곽노성 연세대학교 교수는 '바이오헬스 규제개선의 중장기방향'을 주제로, 신의료기술평가, 기관생명윤리심의위원회(IRB)* 제도 경과 등에 대해 발표했다. 곽 교수는 ‘혁신형 의료기기 지정제도 개편’ 등 최근 정부의 규제 개선 노력을 긍정적으로 평가하면서도, 새로운 의료기술 등의 현장진입 선행요건인 신의료기술평가가 산업 영역의 장애물로 작용하여서는 안된다며 제도 개선의 필요성을 지적했다. 또한, 기관생명윤리심의위원회가 과학적 관점에서의 연구 자율성을 제한할 가능성을 지적하면서, 환자의 진료받을 권리 관점에서 논의가 필요하다고 말했다. 마지막으로 의료계 혁신을 위해 디지털 전환 등 혁신 지향 의료 생태계 조성이 필요하며, 규제는 명분이 아닌 실리, 담론보다 사례 중심의 사회적 논의가 필요하다고 제언했다. 이어진 2부 정책토론에서는 연세대학교 송시영 교수를 좌장으로 열띤 토론을 진행했다. 정책토론에서는 의료계, 산업계, 윤리계, 언론계와 환자단체 등이 함께 참여하여 기술, 제도, 산업 등 각 분야별 발전 방향에 대해 심도 있는 논의를 가졌다. 이번 토론회는 유튜브를 통해 생중계* 예정이며, 누구나 참여할 수 있는 실시간 질의응답도 진행했다. 김현준 글로벌백신허브화추진단장은 축사를 통해 "이번 토론회는 다양한 영역의 전문가들이 모여 바이오헬스 규제혁신의 경과를 짚어보고 앞으로의 개선방향을 논한다는 점에서 중요한 의미가 있다"고 강조하며 "토론회에서 제시된 각계의 의견을 경청하고 정책 방향 수립에 적극 반영하는 한편, 바이오헬스 규제혁신 이행계획(로드맵) 수립을 조속히 추진해 현장 불투명성을 해소해 나가겠다"고 밝혔다.