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'생존율 낮은 담도암 정복'...K-제약바이오, 상용화 성큼

[데일리팜=손형민 기자] 생존율이 떨어지고 치료옵션도 부족한 담도암 영역에 국내 제약사들의 신약후보물질들이 임상에서 유효성을 확인하며 상용화에 한발짝 다가섰다.한독이 개발 중인 담도암 신약후보물질 HDB001A는 최근 다국가 임상2/3상 시험계획(IND)이 국내서 승인됐다. 회사 측은 HDB001A와 백금 기반 항암제인 파클리탁셀 병용을 통해 파클리탁셀 단독요법과 유효성을 비교 평가할 계획이다.한독은 미국 기업 인사이트로부터 도입한 담도암 신약 페마자이레(성분명 페미가티닙)의 국내 허가 획득과 함께 HDB001A가 후기 임상에 진입하며 해당 영역의 다크호스로 부상했다.주요 바이오벤처들은 개발 중인 신약후보물질과 면역항암제와의 병용을 통해 유효성을 확인해 나간다는 계획이다. 지놈앤컴퍼니 GEN-101, 지아이이노베이션 GI-101, 에스엠티바이오 SMT-NK주는 각각 키트루다(펨브롤리주맙)와 병용해 임상을 진행 중이다.한독, 임상2상서 유효성 확인…후기 임상 진입한독은 미국 컴패스 테라퓨틱스와 담도암 치료제 개발에 협력하고 있다. 개발 중인 HDB001A는 국내 기업 에이비엘바이오가 개발한 담도암 신약후보물질로 국내 판권은 한독이, 글로벌 판권은 컴패스가 보유하고 있다. HDB001A는 DLL4와 VEGFA를 동시에 표적하고 종양미세환경에서 신생혈관 형성에 역할을 하는 것으로 알려졌다회사 측은 담도암 환자 대상 국내 임상2상에서 유효성을 확보해 다국가 임상으로 확대할 수 있는 토대를 마련했다. 1차 또는 2차 전신 항암치료를 받은 환자를 대상으로 HDB001A+파클리탁셀을 병용투여한 결과다.12개월 추적 분석 결과, 병용요법의 객관적반응률(ORR)은 37.5%로 확인됐다. 전체생존(OS) 중앙값은 12.5개월을 기록했고 반응지속기간(DOR) 중앙값은 9.4개월, 무진행생존기간(PFS) 중앙값은 9.4개월로 집계됐다.안전성은 우려할 만한 수준으로 평가됐다. HDB001A+파클리탁셀 병용요법은 모든 등급에서 치료 관련 부작용(TRAE)이 보고됐다. 환자 75%에게서는 3등급 이상 부작용이 확인됐다.가장 빈번하게 발생한 3등급 이상 부작용은 호중구감소증(50%), 고혈압(16.7%), 빈혈(12.5%), 혈소판감소증(8.3%) 등이었다. 이 중에는 5등급의 폐렴도 1개 사례가 보고됐다. 환자 중 25%는 혼란 상태, 폐색전증, 혈액 크레아티닌 수치 증가 등으로 치료를 중단했다. 다만 유효성이 확인된만큼 후기 임상 결과를 통해 허가 여부가 판가름 날 전망이다.한독은 담도암 영역에서 HDB001A 외 도입신약 페마자이레도 출시한 상황이다. 페마자이레는 섬유아세포성장인자 수용체 2형(fibroblast growth factor receptor 2, FGFR2)의 융합 또는 재배열이 존재하는 국소진행성 또는 전이성 담도암을 타깃한다. 해당 의약품은 올해 4월 국내 허가를 획득해 현재 보험급여를 기다리고 있다.바이오 벤처, 키트루다 병용으로 유효성 확인나서지놈앤컴퍼니는 마이크로바이옴 기반 면역항암제 GEN-001과 키트루다 병용요법으로 담도암 신약후보물질을 개발 중이다.GEN-001의 담도암 대상 임상2상은 지난 6월 IND 변경이 승인된 바 있다. 기존 GEN-001+키트루다 병용요법 외에도 FOLFOX(풀루오로우라실·류코보린·옥살리플라틴)를 더한 3제 병용요법의 효능과 안전성을 추가로 평가할 계획이다.임상1상에서 지놈앤컴퍼니는 GEN-001의 내약성과 안전성을 확보해 임상2상 권장용량을 확정지었다. 최근 환자 투약을 모두 완료했다.에스엠티바이오는 세포치료제 혈액 유래 자연살해세포(SMT-NK주)와 키트루다 병용요법의 임상2b상 연구를 진행 중이다. 회사 측은 키트루다 단독요법 대비 임상1/2a상에서 유효성을 확인했다.임상 결과, 병용요법은 PFS 4.1개월을 기록했다. 이는 키트루다 단독요법의 1.5개월 대비 높은 수치다. ORR도 단독요법 대비 개선된 수치를 나타냈다.회사 측은 내년 종료되는 임상 결과를 통해 식품의약품안전처에 조건부 승인을 획득하는 것을 목표하고 있다. 지난달 SMT-NK주는 식약처로부터 유효성을 인정받아 담도암 환자 대상으로 임상시험용 의약품 치료목적 사용승인을 획득한 바 있다.지아이이노베이션은 GI-101과 키트루다 병용요법의 유효성을 확인하는 임상1상을 미국에서 진행 중이다. 담도암이 포함된 고형암 적응증 확보를 목표하고 있다. 회사 측은 키트루다 뿐만 아니라 임핀지(더발루맙) 등 다양한 면역항암제와 병용요법을 통해 상용화 가능성을 확인하고 있다.담도암 5년 생존율 29%...담도암 전문 치료옵션 부족하다는 평가담도암은 자각증상이 없어 조기 진단이 어려운 암종 중 하나다. 담도암의 5년 생존율은 29%로 폐암(34%), 간암(37%)보다도 낮은 수준이다. 조기 진단이 어려운 만큼 치료 옵션도 한정적이다.진행성 담도암에서는 지난 10여년 간 표준치료요법으로 젬자(젬시타빈)+시스플라틴의 백금 기반 항암화학요법이 주로 사용됐다. 이는 1세대 항암제인 세포독성항암제로 담도암 뿐만 아닌 폐암, 대장암 등에서도 활용되는 치료제다. 부작용도 높은 것으로 알려져 있다.2차 표준치료요법에는 FOLFOX가 있지만 이 역시 담도암 전문 치료제는 아니다. FOLFOX의 OS는 6.2개월에 불과하다.최근에는 면역항암제가 고무적인 데이터를 확보해 기대를 모으고 있다. 아스트라제네카가 개발한 임핀지는 지난해 11월 1차 치료제로 국내 승인됐다. 다만 담도암 표적치료제는 여전히 부족한 상황이다. 국내 제약사들의 신약후보물질들이 담도암 환자의 미충족 수요를 해결할 수 있을지 주목된다.

2023-11-14 06:17:22

손형민
아토피·천식에 식도염도 효과...듀피젠트, 영토 확장

[데일리팜=손형민 기자] 사노피와 리제네론이 개발한 생물학적 제제 듀피젠트(성분명 두필루맙)가 호산구성 식도염(EOE) 영역에서도 전연령 대상으로 유효성을 입증해 나가고 있다.13일 제약업계에 따르면 듀피젠트는 임상에서 12세 미만 EOE 환자에게 개선 효과를 보였다. EOE는 식도를 손상시키는 만성, 진행성 2형 염증성 질환이다듀피젠트는 2형 염증의 주요 원인 물질인 인터루킨-4(IL-4), 인터루킨-13(IL-13)의 신호 전달을 표적해 증상을 조절하는 생물의약품이다. 이에 염증이 원인인 천식, 아토피피부염, EOE 등에서 효과를 보이고 있다.지난해 7월 미국식품의약국(FDA)은 12세 이상 EOE 환자 치료제로 듀피젠트를 허가한 바 있다. 이는 양성자 펌프 억제제(PPI) 제제나 국소 스테로이드 외 EOE 치료 적응증을 확보한 최초 표적치료제 사례다.듀피젠트 고용량, 12세 미 소아 EOE 환자에게 효과나타나KIDS로 명명된 임상3상 연구는 활성 EoE가 있는 1~11세 소아 환자 대상으로 듀피젠트의 효능과 안전성을 위약과 비교 평가했다.임상에는 PPI 제제로 최소 8주 동안 치료에 반응하지 않은 환자들이 포함됐다. 환자들은 3개 식도 부위 중 2개 부위에서 최소 15/hpf의 최고 상피내 호산구성 수치가 나타났고 이전 몇 달 동안 EoE 증상이 있었다.환자들은 16주간의 이중맹검 치료 기간인 파트A에 체중별로 듀피젠트 고용량군, 듀피젠트 저용량군, 위약군에 무작위 배정됐다. 파트A를 끝마친 환자들에게는 고용량 또는 저용량 듀피젠트를 36주간 추가 투여해 유효성과 안전성을 관찰했다.1차 평가변수는 16주차와 52주차에 식도상피 내 호산구 수치가 6eos/hpf 이하인 환자의 비율이었다.임상 결과, 16주차에 듀피젠트 고용량군 환자의 68%가 1차 평가변수에 도달한 반면 위약군의 도달율은 3%에 그쳤다. 기저시점부터 듀피젠트 고용량을 투여한 환자 중 63%는 52주차까지 효능이 유지됐다.파트A에서 위약을 투여받은 환자가 파트B에서 듀피젠트 고용량으로 전환했을 때 1차 평가변수를 달성한 비율은 53%였다.연구진은 듀피젠트 고용량군이 12세 미만 소아 환자에게 16주차와 52주차에 EoE의 조직학적 측정 정도와 심각도를 감소시키는 것을 확인했다.안전성 측면에서 듀피젠트는 내약성이 양호했으며 성인, 청소년 EOE 환자에 투여했을 때와 유사한 안전성 프로파일을 보였다.아토피·천식서도 전연령 커버 가능한 듀피젠트, EOE로도 확장하나아토피와 천식에서도 모든 연령을 대상으로 치료 가능한 듀피젠트가 소아 EOE 환자에게도 효과를 보이며 해당 영역에서도 허가 변경 가능성이 생겼다.그간 EOE 성인 환자를 대상으로 한 치료제가 듀피젠트가 유일했으며 소아 EOE 환자 대상 표적치료제는 전무한 상황이다. EOE에서는 PPI 제제나 스테로이드 등이 오프라벨로 사용 중이었다. EOE로 식도 협착이 발생하면 식도 확장술을 진행해야 할 수도 있어 치료제의 필요도가 높은 상황이다.사노피와 리제네론은 현재 미국과 유럽에서 12세 이상 EOE 환자 대상으로 허가를 받아 놓은 상황이다. 현재 국내에서는 아직 아토피피부염, 천식, 비용종을 동반한 만성 비부비동염에 대한 적응증만을 확보하고 있다.EOE 환자에게서도 유효성이 확인된 만큼 개발사가 국내서도 적응증 추가에 대한 허가 신청에 나설 가능성이 높아졌다.

2023-11-13 06:17:19

손형민
HK이노엔 크레메진, 100억대 블록버스터 지위 굳건

[데일리팜=노병철 기자] 구형흡착탄 성분 만성신장질환치료제 분야에서 HK이노엔 크레메진이 점유율 53%를 넘어서며 시장을 리딩하고 있다.의약품 유통 실적 자료에 따르면 올해 상반기 기준 크레메진 매출은 60억원으로 경쟁 제품인 대원제약 레나메진(53억원)을 7억원 앞섰다.2022년을 제외하면 크레메진은 줄곧 1위 자리를 수성했다.크레메진의 2019·2020·2021년 실적은 116억·108억·102억원이며, 같은 기간 동안 레나메진은 76억·88억·98억원의 매출을 올렸다.두 약물의 적응증은 만성신부전증에 대한 요독증 증상의 개선 및 투석 도입의 지연으로 구형흡착탄 성분 치료제 시장에서 양강구도를 유지해왔다.HK이노엔은 2004년 허가된 크레메진세립에 이어 2021년 속붕정을 허가받으며, 꾸준히 외형을 확대하고 있다.1포·정당 보험약가는 1882원·1877원으로 경쟁 제품인 대원제약 레나메진캡슐(243원) 보다 높은 약가를 받고 있다.세립제는 입안에 남아 모래가 씹히는 느낌 때문에 혐오감을 호소하는 환자들이 많았다.때문에 전분으로 된 종이인 '오부라이트'에 싸서 1회 2그람(1포)을 하루 세번 복용해야 했다.반면 정제·캡슐은 세립제에 불편을 호소하던 환자의 복용 편의성을 크게 높였다는 평가다.일본 도입신약인 크레메진속붕정은 1회 4정씩, 하루 3회에 걸쳐 총 12정을 복용하는 반면 레나메진캡슐은 1회 7캡슐, 1일 3회, 하루 총 21캡슐을 복용해야 해 오리지날 제품 대비 다소 투약 편리성이 떨어진다.대원제약은 2015년 구강흡착탄 성분의 캡슐제 '레나메진캡슐'을 자체 개발, 크레메진세립제 밖에 없던 국내시장에 제품을 출시하면서 크레메진의 독점시대 종결을 알렸다.구형흡착탄 국산화 공로로 2017년에는 한국산업기술진흥협회가 주최하는 'IR52장영실상'을 수상하기도 했다.또한 원개발사인 일본에 수출하는 계약을 체결해 화제가 된 바 있다.(사진 상단 시계방향으로) 바이엘 케렌디아, 대원제약 레나메진, HK이노엔 크레메진. 한편 지난해 5월 식약처 허가를 획득한 바이엘 케렌디아정(피네레논)의 등장으로 만성신질환치료제 시장이 새롭게 재편될 분위기가 형성되고 있는 점도 주목된다.케렌디아와 크레메진, 레나메진은 동일성분은 아니지만 '광의의 적응증'을 놓고 본다면 기존 제품 성장에 급제동이 걸릴 수 있다는 시각도 있다.케렌디아의 효능효과는 제2형 당뇨가 있는 만성 신장병 성인환자에서 추정 사구체여과율의 지속적인 감소, 말기 신장병에 도달·심혈관계 질환으로 인한 사망·비치명적 심근경색 및 심부전으로 인한 입원 위험 감소 등이다.다시 말해 요독증 개선·혈액투석 지연 이전 단계에 선제적으로 약물을 투여해 만성신장질환을 치료할 수 있기 때문에 간접적인 경쟁구도를 형성할 수 있다는 분석이다.케렌디아는 현재 안정적 약물효과와 비용효과성 등을 인정받아 심평원 약평위에 상정, 심도있는 약가협상을 벌이고 있으며, 이변이 없는 한 이르면 내년 초 국내 론칭이 유력시 된다.

2023-11-13 06:00:32

노병철
FDA 문턱 넘은 중국 면역항암제...한국은 걸음마 단계

[데일리팜=손형민 기자] 중국 제약사가 개발한 면역항암제가 아시아 최초로 미국 허가 문턱을 넘으면서 국산 면역항암제의 상용화 가능성에도 이목이 집중된다.지난달 27일 미국식품의약국(FDA)은 중국 제약사 쥔스바이오사이언스가 개발한 면역항암제 록토르지(성분명 토리팔리맙)를 승인했다.그간 항 PD-L1/PD-1을 타깃하는 면역항암제가 중국 내 허가 획득에 성공한 적은 있지만 글로벌 허가 문턱을 넘은 건 이번이 최초다. 이에 그간 승인 획득에 실패했던 중국계 다국적 제약사 베이진, 이노반트 등도 본격 미국 허가를 노린다는 계획이다.중국에서 면역항암제 신틸리맙을 허가받은 이노반트는 지난 2015년 일라이 릴리와 10억 달러(약 1조3375억원) 규모의 기술이전 계약을 체결했다. 양 사는 지난해 비편평 비소세포폐암 환자 치료를 위해 신틸리맙의 허가를 신청했지만 FDA 승인 획득에는 실패했다.릴리와 이노반트는 FDA가 요청한 기존 표준치료요법과 신틸리맙+항암화학요법을 비교한 다지역 임상시험을 추가로 수행한다는 계획이다.중국에서 면역항암제 티스렐리주맙 상용화에 성공한 베이진은 노바티스와 22억 달러(약 2조9425억원) 규모의 기술이전 계약을 체결했다. 지난 9월 양 사 합의 하에 허가가 반환됐지만 베이진은 자체적으로 글로벌 허가 획득에 나설 것이라는 전망이다.노바티스와 라이선스가 종료된 날 티스렐리주맙은 유럽위원회(EC)로부터 식도암 2차 치료제로 승인을 받았다. 현재 베이진은 국내에서도 티스렐리주맙의 임상을 진행하고 있다.국내 기업, 상용화까지는 한참…기존 면역항암제와 병용 임상 중다수 적응증 확보가 가능하다는 점을 겨냥해 국내 제약바이오업계도 대거 면역항암제 개발에 뛰어들었지만 대다수 임상2상 이전 단계에 머무르고 있다. 중국 기업들이 임상3상을 종료해 글로벌 상용화에 근접해 있는 것에 비해 차이가 나타나고 있다.현재 면역항암제 개발에 뛰어든 국내 기업은 티움바이오, HLB, 지아이이노베이션, 이뮨온시아, 에이비엘바이오 등이 있다.티움바이오는 최근 면역항암제 후보물질 TU2218의 단독요법 임상1a상을 완료했다. TU2218은 종양미세환경 안에서 PD-1 저해제의 활성을 방해하는 주요 인자로 알려진 TGF-ß와 종양세포 주변 혈관 생성에 관여하는 VEGF를 동시에 차단한다.임상1a상에서 TU2218은 TGF-ß에 의해서 발현이 조절되는 것으로 알려진 연결조직 성장인자(CTGF)의 주요 바이오마커의 혈중농도가 감소했다. CTGF 혈중농도는 투약 전 대비 투약 7일 후 평균 27% 감소했다. 현재 티움바이오는 TU2218 단독요법 외에도 미국에서 키트루다와 병용 임상을 진행 중이다.지아이이노베이션은 개발 중인 면역항암제 후보물질 GI-101과 키트루다, 임핀지(더발루맙) 등과의 병용요법의 임상을 통해 가능성을 확인 중이다.최근 끝마친 임상1/2상 결과에 따르면 GI-101+키트루다는 면역 세포인 림프구가 2000개 이상 증가한 것으로 나타났다. 회사 측은 림프구가 증가한 환자군에서 무진행생존기간(PFS)이 기존 사이토카인 약물 대비 유의미하게 증가했다고 설명했다. 지아이이노베이션은 임상2상을 진행한다는 계획이다.이뮨온시아는 면역항암제 후보물질 IMC-002의 용량 증량 임상1상에서 인체 투약 안전성을 확인했다. IMC-002는 암세포 내 CD47과 대식세포의 신호를 차단하는 기전을 갖고 있다.2022년 5월~2023년 10월까지 12명의 환자에게 IMC-002를 투여해 관찰한 결과, 각 용량에서 약물 독성은 나타나지 않았다. 환자 12명 중 6명은 안정병변(SD) 상태로 나타났다. 회사 측은 임상1상에서 확인한 연구 결과를 토대로 임상2상 권장용량을 결정한다는 방침이다.간암 치료제인 리보세라닙을 개발 중인 HLB는 최근 중국 항서제약이 개발한 면역항암제 후보물질 캄렐리주맙의 판권을 사들였다. HLB의 미국 자회사인 엘레바는 항서제약의 면역항암제 캄렐리주맙의 간암 부문 글로벌 판권 인수 계약을 체결했다.HLB와 엘레바는 현재 리보세라닙과 캄렐리주맙 병용요법의 가능성을 확인하고 있다. 지난달 열린 유럽종양학회 연례학술대회(ESMO 2023)에 공개된 연구 결과에 따르면, 리보세라닙+캄렐리주맙+항암화학요법은 기존 표준치료요법인 렌비마(렌바티닙) 대비 전체생존(OS)와 무진행생존기간(PFS)을 개선한 것으로 나타났다. 회사 측은 병용요법 결과를 통해 미국 허가에 나선다는 계획이다.에이비엘바이오는 진행성·전이성 고형암 환자를 대상으로 면역항암제 후보물질 ABL103의 유효성과 안전성을 평가하기 위한 임상1상을 시작했다.이번 임상을 통해 ABL103 단독요법의 안전성과 내약성을 평가하고 향후 진행될 임상2상의 권장 용량과 최대내성용량을 결정할 계획이다. 임상1상은 한국과 미국에서 진행된다.전임상에서 ABL103은 B7-H4가 발현된 종양미세환경에서 4-1BB 활성화를 유도하는 것으로 나타났다. 또 암세포 완전 사멸과 동종 암세포의 재발 억제 효과를 확인한 바 있다.

2023-11-11 06:00:00

손형민
"렉라자, 뇌전이 효과 확실"…하위분석, JTO 저널 공개

[데일리팜=노병철 기자] 글로벌 진출을 목전에 둔 유한양행의 국산 3세대 EGFR 변이 표적치료제 렉라자(레이저티닙)가 뇌전이 효과라는 강점을 다시금 입증했다.유한양행은 지난 22일(현지시간) 스페인 마드리드에서 열린 유럽종양학회 연례학술대회(ESMO Congress 2023)에서지 렉라자의 1차 치료 뇌전이 효과 분석결과를 발표했다고 10일 밝혔다.이 같은 결과는 같은 날 국제폐암연구협회(IASLC) 공식 학회지인 흉부종양학회지(JTO)에도 게재됐다.해당 분석은 렉라자의 1차 치료 허가 근거가 된 LASER301 임상에 포함된 뇌전이 환자만을 대상으로 진행됐다. LASER301임상에 등록된 393명의 진행성 EGFR 변이 비소세포폐암 환자 중 측정 가능하거나 측정 불가능한 중추신경계(CNS, central nervous system)전이 환자 86명 대상 렉라자 효과 및 안전성을 분석했다. 렉라자240mg 투여군에 45명, 대조군인 게피티니브250mg 투여군에 41명 무작위 배정했다.분석 결과에 따르면 렉라자 투여군은 두개강 내 무진행 생존기간 중앙값(miPFS, median intracranial progression-free survival)이 28.2개월, 게피티니브 투여군은 8.4개월로 확인됐다. 3배를 웃도는 수준의 결과다.측정 가능한 두개강 내 병변이 있는 환자 대상으로 두개강 내 객관적 반응률(iORR, intracranial objective response rate)은 렉라자 투여군 94%, 게피티니브 투여군 73%로 렉라자 투여군에서 역시 더 높았다.두개강 내 반응 지속기간 중앙값(miDOR, median intracranial duration of response) 면에서는 렉라자 투여군은 아직 도달하지 못했고(NR, Not Reached), 게피티니브 투여군은 6.3개월로 확인됐다. 내약성은 LASER301 임상 전체 환자군과 유사한 결과를 보였다.삼성서울병원 혈액종양내과 이세훈 교수는 “진단 시점에 이미 뇌를 포함한 두개강 부위로 전이된 EGFR 변이 비소세포폐암 환자 비율이 적지 않고 치료 예후 또한 좋지 않아 치료 수요가 높다. 그럼에도 그간 마땅한 치료 옵션이 적었던 게 현실이다”며 “1, 2세대 EGFR 표적치료제는 상대적으로 뇌혈관장벽(BBB, blood-brain barrier) 투과도가 낮아 뇌전이 효과를 크게 기대하기 어려웠고 렉라자 이전에는 3세대 치료제가 타그리소 하나뿐이라 옵션이 제한적이었다”고 설명했다.덧붙여 “렉라자는 3세대 옵션으로 뇌혈관장벽 투과도가 높은 것으로 알려져 있었다. 2차 치료에서도 우수한 뇌전이 효과를 보였는데 1차 치료에서도 괄목할 만한 결과를 보였다. 효과적인 3세대 옵션이 추가돼 옵션이 한정적이던 4기 뇌전이 환자에게 치료 선택지를 늘렸다는 것만으로도 환영할 일인데, 두개강 내 무진행 생존기간 중앙값이 대조군 대비 3배 이상 높았다는 것은 상당히 고무적인 결과”라고 강조했다.렉라자는 지난 6월 30일 식품의약품안전처로부터 ‘EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21(L858R) 치환 변이된 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자의 1차 치료’로 확대 허가됐다. 이어 두 달만인 8월 30일 건강보험심사평가원 제6차 중증(암)질환심의위원회 심의도 통과해 국내 1차 치료 급여 확대에도 속도가 붙을 것으로 예측된다.지난 달 13일에는 건강보험심사평가원 제11차 약제급여평가위원회 심의를 통해 'EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21(L858R) 치환 변이된 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자의 1차 치료' 적응증에 대해 급여 적정성까지 인정받은 바 있다. 급여기준 고시까지 국민건강보험공단과의 약가 협상과 건강보험정책심의위원회에서 의결 단계만 남은 상황이다.

2023-11-10 21:04:58

노병철
마이크로바이옴 기반 난치성 질환 치료제 개발 활발

[데일리팜=노병철 기자] 마이크로바이옴을 활용한 치료영역이 단순 소화기에서 면역·항암분야로 범위를 넓혀가고 있어 주목된다.인체 마이크로바이옴의 불균형이 암, 비만과 같은 면역 질환이나 대사 질환을 유발하는 등 다양한 난치성 질환과 상관관계가 높다는 연구 결과가 보고되면서, 미생물을 활용한 치료제를 개발하기 위해 다양한 분야의 연구가 진행되고 있다.특히 지난해 스위스 페링제약의 리바이오타(C. 디피실 감염증의 재발 예방) FDA 승인 그리고 올해 세레스 테라퓨틱스의 보우스트(클로스트리디움 디피실 감염 성인 환자의 치료 후 재발 예방)가 잇달아 허가를 획득하면서 상업화에도 속도가 붙고 있다.이 같은 글로벌 트렌드에 맞춰 국내 바이오텍들도 관련 분야에 속속 진출하며 그 가능성을 타진하고 있다.먼저 엠디헬스케어는 마이크로바이옴이 분비하는 ‘세포외소포(Extracellular vesicle, EV)’에 초점을 두고 신약을 개발 중에 있다.EV는 세포가 외부로 분비하는 지질 이중막 구조의 물질로, 세포 사이의 소통에서 핵심 매개체 역할을 한다.세포보다 훨씬 더 작은 입자로 흡수력이 높으며, 세포 안에서부터 작용하는 기전을 통해 근본적 치료가 가능하다는 것이 회사 측 설명이다.엠디헬스케어의 대표적인 파이프라인은 자폐 스펙트럼, 알츠하이머, 파킨슨병 등의 중추신경계질환(CNS)을 대상으로 하는 'MDH-014'로, 현재 자폐 스펙트럼을 적응증으로 하는 IND(임상시험계획)를 식약처에 제출해 보완 중이며, 내년 임상 1상에 들어갈 계획이다.엔테로바이옴은 극혐기성·난배양성 차세대 프로바이오틱스 균주를 활용해 난치성 질환 치료제를 개발 중이다.체내에서 다양한 면역 및 대사질환과 음의 상관관계를 보이는 대표적인 차세대 프로바이오틱스 아커만시아 뮤시니필라(Akkermansia muciniphila)와 피칼리박테리움 프로스니치(Faecalibacterium prausnitzii) 균주를 활용해 마이크로바이옴 신약 개발을 위한 파마바이오틱스(pharmabiotics)로 연구 개발 중에 있다.국내외 연구에 의하면 아토피, 암과 같은 면역질환 환자와 비만, 비알콜성 간질환(NASH)과 같은 대사질환 환자의 장내 마이크로바이옴 구성에서 아커만시아와 피칼리박테리움이 정상인에 비해 확연히 감소한 모습을 보였고, 두 균종을 환자에 투여했을 때 해당 질병의 치료 효과를 보였다.엔테로바이옴은 현재 아커만시아 뮤시니필라 EB-AMDK19 균주를 활용해 아토피성 피부염을 타깃으로 비임상 독성시험을 완료한 상태로, 내년 초 아토피 신약 IND 신청을 준비 중에 있다.전자현미경으로 관찰한 차세대 마이크로바이옴 아카만시아 뮤시니필라균. 아커만시아 R&D분야 및 제품화 단계 리딩기업은 벨기에의 더 아커만시아 컴퍼니와 우리나라 엔테로바이옴 2곳이 유일하다. 엔테로바이옴은 경쟁사 대비 1000배 이상 고농도 배양 원천기술을 확보하고 있다. 리비옴은 유전자재조합 기술을 바탕으로 마이크로바이옴 치료제를 개발하고 있다.리비옴의 마이크로바이옴 신약은 생균치료제로서의 성격과 유전자치료제의 성격을 모두 갖고 있어 '미생물유전자치료제'라고 불린다.미생물유전자치료제는 원하는 기전에 따라 미생물을 설계, 제작해 효과와 약물성을 높일 수 있다는 장점이 있다.리비옴은 현재 유전자재조합 eLBP 플랫폼을 이용해 개발한 염증성장질환 파이프라인 LIV001의 호주 임상 1상을 진행 중이고, 올해 7월 국가신약개발사업의 신규 과제로 선정돼 관련 R&D 비용을 지원받고 있다.이외에도 고바이오랩, 지놈앤컴퍼니, CJ바이오사이언스 등 다양한 기업에서 미생물, 즉 마이크로바이옴을 활용한 난치성 질환 치료제를 개발 중에 있으며, 국내에서도 보우스트의 뒤를 잇는 차세대 마이크로바이옴 신약이 탄생할 수 있을지 기대가 모아진다.

2023-11-10 06:00:33

노병철
'정맥 대신 피하로'…면역항암제 제형 변경 경쟁 가열

[데일리팜=손형민 기자] 면역항암제를 보유한 글로벌 제약사들의 피하주사(SC) 제형 개발 경쟁이 치열하다.기존 항암제는 대부분 정맥투여(IV) 방식인데 투여 시간이 1시간 넘게 소요된다는 단점이 지적됐다. 항암제 SC 제형이 개발된다면 투여 시간을 대폭 단축시키고 환자 편의성을 높일 수 있을 것으로 기대된다.SC 제형 개발의 선두주자는 로슈 '티쎈트릭(성분명 아테졸리주맙)'이다. 지난 8월 영국에서 티쎈트릭SC 제형 허가에 성공한 로슈는 지난달 미국 식품의약국(FDA)에 바이오의약품 허가신청서(BLA)를 제출했다. 여기에 BMS와 MSD는 각각 '옵디보(니볼루맙)'와 '키트루다(펨브롤리주맙)'의 SC 제형 관련 임상3상을 진행하며 추격하는 모습이다.로슈 티쎈트릭 SC 제형, 투여 기간 7분으로 단축...영국서는 허가로슈 면역항암제 '티쎈트릭'.로슈는 면역항암제 SC 제형 개발에서 가장 앞서있다. 해당 제약사는 이미 HER2 양성 유방암에서 허셉틴(트라스투주맙)+퍼제타(퍼투주맙)의 SC 제형인 '페스코' 개발에 성공했다. 페스코는 국내 허가됐으며 현재 보험급여를 기다리고 있다.티쎈트릭SC 제형의 경우 영국 규제기관의 문턱을 넘었다. 미국에선 지난 달 BLA를 승인 신청했다. 미국의 승인 시점은 내년 초로 예상된다.티쎈트릭SC 제형은 IMscin001로 명명된 임상2b/3상 연구에서 기존 IV 제형 대비 비열등성을 입증했다. 연구는 이전에 치료 경험이 있는 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 371명을 대상으로 정맥주사 제형과의 효능과 안전성을 비교 평가하는 방식으로 진행됐다. 임상 결과, SC 제형의 무진행생존기간(PFS)은 2.8개월로 IV 제형 2.9개월과 유사했다. 안전성과 면역원성은 두 제형이 유사했다.효과는 유사하지만 투여 시간은 대폭 단축됐다. 티쎈트릭SC 제형의 투여 시간은 약 7분으로 집계됐다. 이는 투여에 30~60분이 소요되는 기존 IV 제형 대비 상당히 빠른 시간이다.BMS 임상서 유효성 확보…MSD는 임상3상 진입BMS 면역항암제 '옵디보'.최근 BMS는 면역항암제 옵디보의 SC 제형의 임상에서 긍정적인 결과를 얻어냈다. CheckMate–67T라는 이름으로 진행된 이번 연구에선 옵디보IV 제형 대비 SC 제형의 비열등성을 비교 평가했다.전신 치료를 받은 진행성 또는 전이성 신세포암 환자 495명을 대상으로 옵디보의 SC 제형과 IV 제형의 효능과 안전성을 비교했다. 1차 평가변수는 28일 동안의 시간 평균 혈청 농도(Cavgd28)와 정상 상태에서의 최저 혈청 농도(Cminss)였다. 2차 평가변수에는 독립적중앙검토위원회(BICR)가 평가한 객관적반응률(ORR)이 포함됐다.임상 결과, 옵디보IV 제형 대비 SC 제형의 비열등성을 확인했다. 안전성 결과도 양군이 유사했다.투여 시간은 기존 IV 제형이 한 시간가량 소요된 반면 SC 제형은 5분 이내로 투여가 가능했다.BMS 측은 전 세계 규제 당국에 허가 신청 준비 작업에 들어갔다.MSD의 키트루다SC 제형은 임상3상에 진입했다. 현재 비소세포폐암 환자를 대상으로 임상3상을 진행 중이다. 해당 임상은 1차 치료에서 항암화학요법과 병용을 통해 키트루다IV 제형과 SC 제형의 효능과 안전성을 평가한다. 예상 임상 종료일은 내년 9월이다.항암제 SC 제형 변경 기술…’인간 히알루로니다제’그동안 SC 제형은 자가 주사가 가능하다는 면에서 자가면역질환, 당뇨병 등에서는 주로 활용됐다. 다만, 전문가 관찰이 필수인 암 영역에서는 필수 제형이 아니었다. 그러나 최근엔 제형 변경 기술 발전과 함께 항암제에서도 투여 시간 단축이 필요하다는 의견이 제시됐다.지난 2020년 얀센은 FDA로부터 다발성골수종 치료제 다잘렉스(다라투무맙)의 SC 제형인 '다잘렉스 파스프로'를 승인받으며 투여 방식 변경의 포문을 열었다.다잘렉스의 제형 변경을 가능하게 한 기술은 미국 할로자임 테라퓨틱스가 보유한 인간 히알루로니다제(Hyaluronidase) 기술이다. 할로자임과 국내 기업 알테오젠은 글로벌에서 SC제형 변경 기술로 주목받고 있는 기업이다.피하 조직은 히알루론산 보호로 인해 그동안 약물 전달이 쉽지 않다. 그러나 '인간 히알루로니다제'를 이용해 히알루론산을 분해할 수 있게 됐다. 피하조직의 투과성을 높여 약물이 피하조직에서 빠르게 분산돼 혈류에 흡수될 수 있도록 돕는 기전이다.인간 히알루로니다제 기술은 면역항암제에도 제형 변경 바람을 몰고 왔다. 티쎈트릭과 옵디보에는 할로자임의 기술이 접목됐다. MSD가 개발 중인 키트루다에는 알테오젠의 인간 히알루로니다제 기술을 접목된 것으로 알려졌다.

2023-11-10 06:00:00

손형민
키트루다, 미국서 담도암 치료 승인…적응증 추가 확장

[데일리팜=손형민 기자] 미국에서 '키트루다(성분명 펨브롤리주맙)'가 담도암 1차 치료 적응증을 추가로 확보했다.이에 국내에서도 키트루다가 담도암 1차 치료제로 활용될 가능성이 생겼다. 개발사인 MSD의 허가 변경 신청 시점이 주목되는 가운데 회사 측은 키트루다의 보험급여 확대에도 속도를 낸다는 계획이다.키트루다는 현재 국내에서 24개의 적응증을 확보한 상태다. 다만 키트루다의 급여가 적용되는 암종은 4개, 적응증은 7개에 그친다. 현재 MSD는 규제당국에 13개 적응증에 대한 보험급여를 신청하고 결과를 기다리는 중이다.미 FDA, 키트루다+젬자 병용요법 전이성 담도암 1차 치료제로 승인지난 1일 FDA는 키트루다와 젬자(성분명 젬시타빈)+시스플라틴 병용요법(이하 키트루다 병용요법)으로 국소진행성 절제 수술 불가성 또는 전이성 담도암 1차 치료제로 승인했다.허가 기반은 KEYNOTE-966 임상3상 연구다. 임상은 진행성 및/또는 절제 불가능한 담도암 1차 치료에서 키트루다+항암화학요법의 유효성을 항암화학요법과 비교하는 방식으로 진행됐다.1차 평가변수는 전체생존(OS)으로 설정됐다. 2차 평가변수에는 무진행생존기간(PFS), 객관적반응률(ORR), 반응 지속 기간(DOR), 안전성 등이 포함됐다.25.6개월의 추적관찰 중앙값 결과, 키트루다 병용요법은 항암화학요법 단독요법 대비 사망 위험을 17% 감소시켰다.OS 중앙값은 키트루다 병용요법에서 12.7개월, 항암화학요법에서 10.9개월로 나타났다. 1년 전체생존율은 키트루다 병용요법 52%, 항암화학요법 단독요법 44%였으며, 2년 전체생존율은 각각 24.9%, 18.1%였다. OS 결과는 대체로 하위그룹 간 일관되게 나타났다.안전성 측면에서 키트루다 병용요법을 받은 환자의 70%, 항암화학요법 단독요법을 받은 환자의 69%에서 3~4등급의 치료 관련 이상반응(TRAE)이 발생했다. TRAE로 인해 각각 8명(2%)과 3명(1%)의 환자가 사망했다.팔색조 키트루다, 대다수 고형암서 효과…급여는 7개 적응증에 그쳐미국에서 담도암 적응증 확보에 성공한 키트루다는 국내에서도 허가 변경을 신청할 것으로 예상된다. 현재 대다수 고형암에서 효과를 보인 키트루다의 국내 허가 적응증은 24개다.키트루다는 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암과 같은 부인암에서 모두 적응증을 허가 받은 유일한 면역항암제다. 또 삼중음성유방암과 같은 희귀암에서도 효과를 나타내고 있다.하지만 보험급여로 키트루다를 처방받을 수 있는 암종은 폐암과 호지킨림프종, 요로상피암, 흑색종 등 4개 암종 치료에 국한된다. 적응증 개수는 총 7개다. 특히 암 수술 전후 보조요법에서도 PD-1 발현 비율에 상관없이 키트루다가 효과를 보인 만큼, 다양한 암종에서 급여 적용 필요성이 대두되고 있다.현재 MSD는 키트루다에 대해 두경부암, 식도암, 요로상피암, 자궁내막암, 소장암, 난소암, 췌장암, 직결장암, 삼중음성유방암, 자궁경부암 등의 13개 적응증에 대한 보험급여 기준 확대 신청을 제출한 상태다.

2023-11-09 06:00:00

손형민
트로델비, 삼중음성유방암 2차 표준치료제로 등극할까

길리어드 사이언스 코리아는 7일 서울 플라자호텔에서 전이성 삼중음성유방암 치료제 트로델비(성분명 사시투주맙 고비테칸)의 국내 출시를 기념하는 기자간담회를 개최했다. [데일리팜=손형민 기자] 항체약물접합체(Antibody Drug Conjugate, ADC) 항암제가 국내 삼중음성유방암 치료 시장에 처음 등장했다.현재까지는 면역항암제와 PARP 억제제 외 삼중음성유방암 치료제를 표적하는 치료 옵션이 없었다. 길리어드는 이 영역에서 트로델비의 표준치료옵션 등극을 노리고 있다.길리어드 사이언스 코리아는 7일 서울 플라자호텔에서 전이성 삼중음성유방암 치료제 트로델비(성분명 사시투주맙 고비테칸)의 국내 출시를 기념하는 기자간담회를 개최했다.트로델비는 유방암 세포의 표면에서 많이 관찰되는 Trop-2 단백질을 표적하는 ADC로 진행성 또는 전이성 삼중음성유방암 치료제로 활용된다.지난 5월 트로델비는 이전에 두번 이상의 전신치료를 받은 적이 있고, 그중 적어도 한 번은 전이성 질환에서 치료를 받은 절제 불가능한 국소진행성 또는 전이성 삼중음성유방암 치료제로 국내 허가됐으며 지난달 국내 본격 출시됐다.임상3상 ASCENT 연구가 허가의 기반이 됐다. 연구는 이전에 두 번 이상 항암화학요법을 받은 국소 진행성 또는 전이성 삼중음성유방암 환자 529명을 대상으로 트로델비와 항암화학요법의 유효성과 안전성을 비교하는 방식으로 진행됐다. 전체 환자 중 12%는 뇌전이 환자였다.1차 평가변수는 기저시점 대비 뇌 전이가 없는 환자에서의 무진행생존기간(PFS)였다. 2차 평가변수에는 전체 환자의 PFS, 전체생존(OS), 객관적반응률(ORR)이 포함됐다.임상 결과, 1차 평가변수로 설정된 뇌전이가 없는 환자에서의 PFS 중앙값은 트로델비가 5.6개월 기록했다. 이는 항암화학요법이 기록한 1.7개월 대비 높은 수치였다.2차 평가변수인 뇌 전이 여부와 관계없이 측정한 OS는 전체 환자군에서 트로델비 11.8개월, 항암화학요법 6.9개월이었다. ORR은 트로델비가 31%, 항암화학요법이 4%로 차이가 크게 나타났다.안전성 측면에서 중대한 이상반응은 트로델비 투여 시 호중구 감소증(7%), 설사(4%), 폐렴(3%) 등이 나타났다. 이상반응으로 인한 치료중단은 트로델비와 항암화학요법에서 모두 5%로 집계됐다.연세암병원 종양내과 손주혁 교수는 “트로델비는 유순한 항암제라고 생각하고 있다. 기본적인 원리는 세포독성항암제가 암세포를 죽이는 건데 항체하고 결합하면서 독성이 심하지 않은 양호한 안전성 프로파일을 확인했다”라며 “트로델비는 전이성 삼중음성유방암에 표준치료제로 써야 하는 항암제다. 유럽종양학회(ESMO)나 미국종합암네트워크(NCCN)뿐만 아니라 우리나라 치료 가이드라인에도 포함돼야 한다고 생각하고 있다”라고 말했다.NCCN 가이드라인에 따르면 트로델비는 전이성 삼중음성유방암 성인 환자의 2차 이상 치료에 카테고리1로 분류하고 있다.희귀암 삼중음성유방암, 치료 실패 후 2차 치료옵션 필요성 대두삼중음성유방암은 유방암 중에서도 희귀암으로 분류된다. 사람상피세포성장인자수용체2형(HER2), 호르몬수용체(HR), 에스트로겐이 모두 음성인 삼중음성유방암은 표적치료제 개발에 난항을 겪고 있다. 특히 HR, HER2 양성 유방암에 비해 치료제가 부족할뿐더러 치료성적도 좋지 않다.조기 삼중음성유방암의 경우 바이오마커 분석없이 면역항암제를 사용할 수 있다. 다만 전이성 삼중음성유방암에서는 PD-L1 발현율이 있는 경우만 사용할 수 있다. BRCA 변이가 확인되면 PARP 억제제를 사용할 수 있지만 해당 바이오마커 변이가 없다면 치료제가 부재한 상황이다.강남세브란스병원 종양내과 김지형 교수는 “삼중음성유방암은 임상 양상이 공격적이고 사용할 수 없는 표적요법이 거의 없다. 무질병생존율이 대부분 2~3개월밖에 되지 않고 표준치료제는 없었다”라며 “면역항암제 역시 PD-L1 발현율 등을 확인해야 해 치료옵션이 제한적이다. 1차 치료에 실패한 전이성 삼중음성 유방암 환자에게 효과적인 치료제가 필요한 상황”이라고 말했다.

2023-11-07 17:19:07

손형민
GIFT 1호 '룬수미오' 허가와 동시에 급여 심사 돌입

[데일리팜=어윤호 기자] 림프종 신약 '룬수미오'가 국내 허가와 함께 곧바로 보험급여 심사에 돌입한다.관련 업계에 따르면 한국로슈의 CD20xCD3 이중 특이항체 '룬수미오(모수네투주맙)'는 허가-급여평가 연계제도를 활용, 등재 절차를 시작할 전망이다.룬수미오는 '글로벌 혁신제품 신속심사 지원(GIFT, Global Innovative products on Fast Track)' 1호 의약품으로, 지난 3일 식품의약품안전처 승인을 획득했다.GIFT는 생명을 위협하는 중대한 질환 또는 희귀질환 치료를 목적으로 하는 의약품으로서 기존 치료법이 없는 치료제 등의 신속한 제품화를 돕는 제도다. 룬수미오는 '기존 치료제가 없는 의약품'에 해당돼 GIFT 프로그램 1호 제품으로 지난 2022년 11월 지정됐다.여기에 로슈는 GIFT 지정 외에도 허가-급여 연계제도를 신청, 좀 더 효율적인 시장 접근을 꾀하는 모습이다. 이에 따라 GIFT 1호 약제인 룬수미오가 상징적인 결과를 낼 수 있을지 귀추가 주목된다.룬수미오는 두 가지 이상의 전신 치료 후 재발성 또는 불응성 소포성 림프종(FL, Follicular Lymphoma) 성인 환자의 치료에 처방이 가능하다.림프 조직의 세포가 악성으로 전환되어 생기는 비호지킨 림프종(Non-Hodgkin Lymphoma, NHL)의 한 종류이다. 증상이 경미하고 천천히 진행되기 때문에 약 80%의 경우가 질병이 진행된 이후인 3기 또는 4기에 발견되며, 재발할 수록 좋지 않은 예후를 보인다.실제로 1차 치료 환자들의 무진행 생존기간 중앙값(mPFS)은 10.6년이지만, 3차 치료 환자에서는 20% 수준인 2년으로 감소한다.룬수미오는 재발성 또는 불응성 소포성 림프종을 위한 최초(first-in-class)의 CD20xCD3 T세포 관여 이중 특이항체로, 백혈구의 일종이자 면역세포인 T세포 표면의 단백질인 CD3와 악성 B세포 표면의 단백질인 CD20에 동시에 결합해 T세포가 B세포를 타깃하도록 설계됐다.기성품으로 출시돼 치료제 제조 과정을 기다리지 않고 바로 투여할 수 있고, 입원할 필요 없이 통원 치료가 가능하다.투약 기간은 8주기로 고정되어 있으며, 이 기간 동안 완전 관해에 도달하지 못한 경우 총 17주기까지 투여가 가능하다.김원석 삼성서울병원 혈액종양내과 교수는 "소포성 림프종은 기대여명이 20년에 이르는 착한 림프종으로 여겨지지만, 재발이 반복될수록 질환이 공격적으로 변하고 예후가 악화돼, 두 차례 이상 재발된 소포성 림프종 환자에게는 완치를 기대할 수 있는 효과적인 치료법이 시급했다"고 말했다.

2023-11-07 06:00:41

어윤호

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