[데일리팜=정새임 기자] 한국노바티스는 진행성·전이성 유방암 치료제 '키스칼리(성분명 리보시클립)'가 호르몬수용체 양성(HR+)/사람상피세포성장인자수용체2 음성(HER2-) 유방암 환자 1차 치료에서 병용화학요법 대비 무진행생존기간을 약 1년 연장했다고 26일 밝혔다. 이번 연구 결과는 지난 12월 6일부터 10일까지 진행된 미국 샌안토니오 유방암 학술대회(SABCS 2022)에서 발표됐다. 회사가 실시한 키스칼리 RIGHT Choice 연구는 공격적인 진행의 폐경 전 및 폐경이행기 HR+/HER2- 진행성 유방암 환자에서 CDK4/6 억제제 키스칼리와 내분비요법 병용요법군을 병용화학요법과 비교한 최초의 2상 임상이다. 증상이 나타난 내장 전이 환자, 질병의 진행이 빠르거나 증상이 나타난 비내장전이 환자 등 공격적인 특성을 보이는 폐경 전 및 폐경이행기의 HR+/HER2- 진행성 유방암 환자 222명을 대상으로 진행됐다. 특히 이번 연구에는 내장 전이 위기 환자가 50% 이상 포함됐다. 현재 HR+/HER2- 진행성 유방암 환자의 1차 치료에서 CDK4/6 억제제와 내분비요법 병용요법이 표준 치료로 사용되고 있지만, 여전히 질병의 진행이 빠르거나 내장 전이 위기 환자에서는 병용화학요법이 쓰이고 있다. 키스칼리는 RIGHT Choice 연구를 통해 치료가 어려운 환자군에서도 무진행생존기간(PFS) 연장을 입증했다. 2상 결과 키스칼리 병용군의 PFS 중앙값은 24.0개월로 대조군 12.3개월 대비 11.7개월 연장했다(HR=0.54). 키스칼리 병용군의 치료 실패까지의 시간 중앙값은 18.6개월로 대조군 8.5개월 대비 10개월 이상 길었다(HR=0.45). 안전성 측면에서 키스칼리 병용군은 병용화학요법군 대비 치료와 관련된 심각한 이상반응 발생률 및 이로 인한 치료 중단 비율이 낮았다. 키스칼리는 기존 데이터와 유사한 안전성 프로파일을 보였다. 유병재 한국노바티스 대표이사는 "키스칼리는 암의 진행이 빠르거나, 증상이 나타난 내장 전이 환자 등 치료가 어렵고 예후가 좋지 않은 환자군에서도 무진행생존기간 연장 혜택을 확인했다"며 "HR+/HER2- 진행성& 8729;전이성 유방암 환자의 치료에서 키스칼리의 입지를 더 공고히 하는 계기가 될 것"이라고 말했다.

[데일리팜=김진구 기자] 동아에스티는 카나프 테라퓨틱스와 이중융합항체 기전의 면역항암제 후보물질의 라이선스 인 계약을 체결했다고 21일 공시했다. 동아에스티는 국내 제약바이오벤처인 카나프 테라퓨틱스가 보유한 전임상 단계 면역항암제 후보물질의 글로벌 공동 연구개발과 독점 판매권을 도입한다. 동아에스티는 카나프에 선급금으로 50억원을 지급하고, 개발 마일스톤에 따라 최대 180억원을 추가 지급한다. 또 상업화에 성공하면 매출에 따라 최대 1800억원을 추가로 지급할 계획이다. 로열티는 별도이며 제품 출시 후 판매 이익에 따라 일정 비율로 지급할 계획이다. 동아에스티에 따르면 이 물질은 항체와 사이토카인 융합 단백질이다. 종양 미세환경에서 발현되는 단백질에 대한 항체를 이용해 사이토카인을 종양 특이적으로 전달, 면역을 활성화하는 기전이다. 이때 사이토카인은 정상 조직에는 전달되지 않아 전신 면역 활성 부작용을 예방할 수 있다.

[데일리팜=이탁순 기자] 드림씨아이에스(대표 유정희)가 지난 6일 청주오송첨단임상시험센터(센터장 박민규)와 임상 연구분야 상호 협력 및 공동발전을 위한 업무협약(MOU)을 체결했다고 밝혔다. 협약식에는 드림씨아이에스 유정희 대표이사, 청주오송첨단임상시험센터 박민규 센터장 등 양 기관의 주요 관계자들이 참석했다. 이번 협약을 통해 양측은 ▲국제경쟁력을 갖춘 임상시험센터 육성 ▲국내 임상시험 과제 유치 ▲임상시험 전문인력 양성 ▲다국가 임상시험의 국내 유치 ▲국내 신약 과제의 허가를 위한 기초연구 및 임상연구 분야의 상호 협력 ▲임상시험 품질 향상을 위한 전문 연구분야 상호 자문 ▲기타 임상시험 연구에 필요한 사항 등 임상시험 관련 모든 영역에서 협력 할 계획이다. 청주오송첨단임상시험센터(CONACTC, Chengju-Osong National Advanced CTC)는 국가단지인 '오송 첨단의료복합단지'에 설립되는 국내 최대·최고 수준의 첨단임상시험센터다. 백신을 포함한 바이오 신약 후보 물질에 특화된 초기임상시험 운영 인프라를 갖추고 있으며, 후기 임상시험을 위해 5개 지역거점 국립대학병원 중심의 4000병상급 임상시험 공동 컨소시엄을 구축 운영함으로서 체계적인 다기관 공동 임상시험 지원 인프라를 갖추고 있다. 이같은 준비된 인프라를 바탕으로 청주오송첨단임상시험센터는 국가 감염병 위기대응 중심 클러스터의 핵심 기관으로 국내 백신 및 바이오의약품 등의 연구·개발 출구전략이 되는 임상시험센터로 자리잡을 계획이다. 이번 협약을 통해 드림씨아이에스는 20여년간 축적해온 임상 노하우 및 경험에 대한 의견을 공유하고, 충주오송첨단임상시험센터의 전문 인력과 첨단 시설을 이용해 국내외 다양한 임상시험을 진행할 예정이다. 또한 국내외 제약바이오 기업의 신약개발 및 의료기기 개발의 전략 단계부터, 전임상 컨설팅, 인허가 컨설팅, 임상시험, 신 의료기술, 보험등재 및 해외진출에 이르기까지 신약개발 전주기 서비스를 수행하기 위해 협력을 이어나갈 예정이다. 유정희 드림씨아이에스의 대표이사는 "지금까지 축적해온 임상시험 노하우, 특히 감염병 백신에 대한 다양한 경험을 교환하고 협력해, 청주오송첨단임상시험센터가 국가 감염병 위기대응 클러스터로 자리잡는데 기여할 것"이라며 "당사의 수준 높은 업무 서비스를 청주오송첨단임상시험센터와 협력하여 보다 더 고품질의 임상시험 서비스를 제공하는 것이 이번 협약의 목표"라고 밝혔다. 박민규 청주오송첨단임상시험센터장은 "이번 협약을 계기로 양 기관이 가진 핵심역량과 인프라를 기반으로 백신을 포함한 바이오 의약품의 임상 연구가 성공적인 방향으로 나아갈 수 있도록 협력해 오송 첨단의료복합단지를 포함한 지역사회 발전에 크게 이바지하고 나아가 국민건강 향상에 기여할 수 있는 계기가 되길 바란다"고 말했다.

[데일리팜=이탁순 기자] 클립스비엔씨(대표 지준환)는 지난 15일 여성가족부로부터 '가족친화기업'으로 재인증을 받아 2024년까지 가족친화기업 자격을 유지하게 된다고 밝혔다. 가족친화기업 인증은 여성가족부가 근로자의 일·가정 양립 지원을 위해 ▲자녀 출산 ▲양육 지원 ▲유연/재택 근무 등 가족친화제도를 모범적으로 운영하는 기업과 공공기관에 부여하는 제도로, 클립스비엔씨는 지난 2019년 이후 이 자격을 유지하고 있다. 회사 측은 현재 ▲출산·육아 휴직 ▲배우자 출산휴가 ▲육아기·임신기 근로시간 단축 ▲임산부 정기 검진 ▲자녀 학자금 지원 ▲가족돌봄 휴직·휴가 및 근로시간 단축 ▲코로나 백신휴가 도입 ▲유연·재택 근무 등 임직원들의 일, 가정 양립을 위한 다양한 제도를 운영하고 있다고 설명했다. 지준환 대표는 "지난 서울형 강소기업 신규 인증에 이어, 가족친화기업 재인증까지 받게 되어 뿌듯하다"며 "워라밸 실현을 통해 임직원에게 더 좋은 일터가 될 수 있는 기업문화 조성에 더욱 힘쓰겠다"고 밝혔다. 클립스비엔씨는 국내 유일의 CRO(Contract Research Organization) 기반 신약개발기업이다.

[데일리팜=황진중 기자] 빅파마가 정맥주사제형(IV)인 항PD-(L)1 면역항암제를 피하주사제형(SC)으로 개발해 경쟁력을 강화하고 있다. 투약 편의성을 높여 처방을 확대하기 위해서다. 로슈와 MSD(미국 머크), BMS, 화이자 등이 면역항암제SC 임상에 속도를 내고 있다. 향후 특허만료를 대비해 후발주자를 견제하기 위한 전략도 깔린 것으로 분석된다. 21일 업계에 따르면 로슈는 최근 미국 식품의약국(FDA)과 유럽의약품청(EMA) 등에서 '티쎈트릭SC(성분명 아테졸리주맙)' 허가를 진행하고 있다. 신청은 1차평가지표를 충족한 임상 3상(IMscin001)시험 데이터에 기반을 뒀다. SC 면역항암제를 개발하는 기업 중 선두를 달리고 있다. 임상 3상은 암 면역요법을 받은 적 없고 백금 기반 항암화학요법에 실패한 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 환자 438명을 대상으로 진행됐다. 환자 3분의 1은 IV, 2/3은 SC를 투여 받았다. 임상 결과 무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 2.8개월로 IV 2.9개월과 유사했다. 객관적반응률(ORR)은 SC 11.8%, IV 9.7%로 확인됐다. 안전성과 면역원성은 유사했다. 티쎈트릭SC에는 미국 할로자임테라퓨틱스의 바이오 플랫폼 기술이 적용됐다. 재조합 인간 히알루로니다제 기반 약물전달 기술 인핸즈다. 이는 피하조직 투과성을 높여 약물이 피하조직에서 빠르게 분산돼 혈류에 흡수될 수 있도록 돕는 기전이다. 빅파마들은 면역항암제 SC 개발로 제품 경쟁력을 확보할 방침이다. SC는 환자와 의료진의 투약 편의성을 높일 수 있다는 장점이 있다. 대개 30~60분 투약해야 하는 IV와 달리 SC는 3~8분 만에 투여를 마칠 수 있다. IV는 수액백 등을 활용해 정맥에 약물을 천천히 투여하는 방식이다. SC는 피부 바로 아래(피하)에 주사할 수 있는 제형이다. MSD, BMS, 화이자 등 빅파마들도 면역항암제를 SC로 개량하는 연구를 진행 중이다. MSD는 전이성 편평성 또는 비편평성 비소세포폐암 1차 치료제로 '키트루다SC(성분명 펨브롤리주맙)'를 활용할 수 있는지 임상 3상(MK-3475-A86)을 진행 중이다. 표준 항암화학요법과 병용할 때 키트루다SC의 약동학 및 효능, 안전성이 IV 대비 비열등함을 평가하기 위한 3상이다. 연구 1차 종료일은 내년 2월, 최종 연구 종료 예정일은 2026년 10월이다. MSD는 비소세포폐암 3상 외에 진행성 흑색종, 진행성 고형암 환자를 대상으로 각각 SC의 상대적 생체이용성을 평가하기 위한 임상 1상도 진행하고 있다. 업계는 MSD가 국내 바이오 기업 알테오젠과 협력해 키트루다SC를 개발 중인 것으로 보고 있다. 알테오젠은 IV를 SC로 바꾸는 '인간히알루로니다아제(ALT-B4)' 플랫폼을 갖추고 있다. BMS도 항PD-1 면역항암제 '옵디보(성분명 니볼루맙)'를 SC로 변형할 수 있는지 연구하는 임상 3상(CheckMate-67T)과 2상(CheckMate-6GE)을 진행 중이다. 옵디보IV가 효능을 나타낸 신장암과 흑색종, 요로상피암 등이 대상이다. 3상 연구 1차 종료일은 2023년 12월, 2상 연구 1차 종료일은 2024년 6월이다. 화이자도 항PD-1 면역항암제 '사산리맙SC'를 개발 중이다. 사산리맙은 진행성 악성 종양 환자 375명을 대상으로 한 임상 1b상과 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 글로벌 임상 2상(Landscape 1011)이 동시에 진행되고 있다. 연구 1차 종료일은 2025년 1월이다. 최종 연구 종료 예정일은 2027년 6월이다. SC 개발은 특허 만료에 따라 바이오시밀러가 면역항암제 시장에 침투하는 것도 대비할 수 있다. 2025년에는 BMS의 '여보이(성분명 이필리무맙)' 특허가 처음으로 만료된다. 2028년에 특허 보호가 끝나는 주요 면역항암제는 BMS '옵디보(성분명 니볼루맙)' MSD(미국 머크) '키트루다(성분명 펨브롤리주맙)' 등이 있다. 새 제형을 개발하면 최장 20여년 동안 해당 제형에 대한 특허를 보호받을 수 있다.

[데일리팜=황진중 기자] 미국 마드리갈파마가 비알코올성지방간염(NASH) 신약 후보물질 '레스메티롬' 임상시험 3상을 성공했다. 신약 허가 시 레스메티롬은 33조원 규모 시장을 겨냥한 첫 NASH 치료제로 등장한다. 유한양행과 한미약품, LG화학도 기술이전이나 자체 임상 진행 등을 통해 NASH 신약 후보물질 개발에 속도를 내고 있다. ◆첫 NASH 치료제 기대감↑ 20일 마드리갈파마는 레스메티롬을 NASH 치료제로 연구하는 임상 3상(MAESTRO-NASH)에서 긍정적인 탑라인을 확보했다고 밝혔다. 레스메티롬은 경구로 투여하는 THR(thyroid hormone receptor)-베타 작용제(아고니스트)다. NASH는 간에서 축적된 지방이 염증으로 발전해 간 섬유증과 간경변 등을 유발하는 질환이다. 비만 환자와 당뇨 환자에게 발병할 가능성이 높다. 의약품 시장조사기업 이밸류에이트파마에 따르면 NASH 치료제 시장 규모는 올해 2771억원에서 오는 2026년까지 20배 이상 성장한 6조723억원을 기록할 것으로 예상된다. 2030년에는 33조원 규모로 확대될 전망이다. 임상 3상은 간 생검으로 NASH가 확인된 환자 955명을 대상으로 52주 동안 레스메티롬 80mg/100mg과 위약을 투여한 후 최대 54개월 동안 효능과 안전성을 분석하는 연구다. 임상대상자는 레스메티롬 80mg군, 100mg군, 위약군 등 1:1:1로 무작위 배정됐다. 평균 연령은 57세다. 평균 체질량지수(BMI)는 36이다. 환자들은 당뇨, 고혈압, 이상지질혈증, 갑상선기능저하증 등도 보유했다. 1차평가지표는 '간 섬유화 악화가 없으면서 섬유화가 2점 이상 해소된 기준'과 '섬유증 악화 없이 1단계 개선한 기준'이다. 80mg군과 100mg군 모두에서 효과가 있었다. 위약군 대비 통계적 유의성을 획득해 성공적으로 임상을 마무리했다. 2차평가지표는 '24주차에서 LDL 콜레스테롤 감소 여부'와 '간 효소 기준'이다. 80mg군과 100mg군은 각각 LDL 콜레스테롤을 12%, 16% 줄여 통계적 유의성을 획득했다. 위약군은 1% 늘었다. 간 효소 기준에서도 유의미한 감소가 확인됐다. 위약과 비교해 레스메티롬 치료군에서 바이오마커 및 영상 검사를 통해 섬유증이 감소했다는 점을 확인했다. 레스메티롬은 80mg와 100mg 용량 모두에서 안전하고 내약성이 우수했다. 심각한부작용(SAE) 빈도는 각 군이 12% 내외를 나타내면서 대상군 전체에서 유사한 수준을 나타냈다. 부작용으로 인한 연구 중단 비율은 80mg군, 100mg군, 위약군에서 각각 2.8%, 7.7%, 3.7%를 나타냈다. 흔한 부작용으로 치료 시작 시 경미하거나 과도한 설사가 80mg군, 100mg군, 위약군에서 각각 28%, 34%, 16% 나타났다. 경미한 메스꺼움도 발생했다. 폴 프리드먼 마드리갈파마 최고경영자(CEO)는 "이번 임상은 레스메티롬 이점을 합리적으로 예측할 가능성이 있는 것으로 미국 식품의약국(FDA)이 제안한 두 가지 주요 지표를 모두 달성했다"면서 "2023년 상반기에 레스메티롬 가속 승인을 위한 신약 신청을 제출할 예정"이라고 말했다. ◆ 유한·한미·LG화학, 기술이전·자체 개발 순항 국내 제약사도 NASH 치료제 개발에 속도를 내고 있다. 유한양행은 지난 2019년 글로벌 제약사 베링거인겔하임, 길리어드와 각각 기술이전 계약을 체결했다. 베링거인겔하임으로 이전된 NASH 신약 후보물질 'YH25724'는 유럽에서 임상 1상이 진행되고 있다. YH25724는 유한양행이 자체 개발한 후보물질이다. 이 과정에서 바이오 기업 제넥신의 항체 융합 단백질 플랫폼 기술 '하이브리드 FC'(Hybrid FC·Hy Fc)를 접목한 융합단백질이다. 길리어드에 이전된 합성물질은 2종으로 유한양행과 길리어드가 비임상연구를 공동으로 진행하고, 길리어드가 글로벌 임상을 진행하게 된다. 한미약품은 NASH 신약 후보물질 '듀얼 아고니스트'를 지난 2020년 MSD에 기술이전했다. MSD는 지난해부터 글로벌 임상 2상을 진행 중이다. 또 다른 후보물질 '랩스트리플아고니스트'는 FDA서 NASH 치료를 위한 패스트트랙(Fast Track) 개발 의약품으로도 지정 받았다. 패스트트랙 의약품으로 지정되면 개발 단계마다 FDA와 긴밀한 협의를 할 수 있고 전폭적인 지원도 받을 수 있다. LG화학은 미국 보스턴에 있는 LG화학생명과학혁신센터를 통해 NASH 신약 후보물질 'LG203003'을 자체 개발하고 있다. 지난 3월 FDA서 임상 1상 계획(IND)을 허가 받았다. 7월 건강한 성인과 NASH 환자 88명을 대상으로 안전성과 내약성, 약동학, 약력학, 간 내 지방량 변화 등을 관찰하는 1상을 개시했다. LG203003은 중성지방 합성효소인 DGAT-2의 활성화를 선택적으로 방해해 간세포 내 지방 축적을 억제하는 기전이다. LG화학은 또 다른 NASH 후보물질 'LG303174'도 보유하고 있다. 간에서 염증이 발생하는 데 영향을 주는 것으로 알려진 VAP-1 단백질 발현을 억제한다. LG화학은 2020년 8월 중국 트랜스테라 바이오사이언스로부터 LG303174의 글로벌 개발 및 상업화 권리 등을 도입하는 기술이전 계약을 체결했다.

[데일리팜=노병철 기자] 쎌바이오텍은 자사 특허균주인 김치 유산균 CBT-SL4(PediococcusPentosaceus, CBT-SL4)가 '유산균 약물전달시스템'과 관련해 미국 특허를 취득했다고 20일 밝혔다. 쎌바이오텍은 이번 특허를 통해 해당 CBT 유산균이 치료 약물을 장까지 안전하게 전달해 발현/분비하는 유산균 약물전달시스템(Drug Delivery System, 이하 DDS)으로써의 우수성과 진보성을입증했다. 마이크로바이옴 신약개발이 활발하게 전개되는 시기에 쎌바이오텍이 한국 특허에 이어 미국 특허까지 취득하며 마이크로바이옴 신약 시장에서 기술 경쟁력을 보유하게 됐다고 회사 측은 설명했다. DDS는 카세트와 같은 역할로, 운반하고 싶은 특정 DNA(테이프)만 바꾸면 다양하게 활용할 수 있어 생물공학, 치료용 단백질 의약품 등 다양한 분야에서 폭넓은 응용이 가능하다. 이 시스템은경구제로 개발돼 복용 편의성이 높고 기존 치료제의 부작용과 경제적 부담도 개선해 안정성과 효율성을 높인 것이 특징이다. 장까지 직접 약물을 전달하므로 치료 효율도 높을 것으로 기대된다. 또, 김치 유산균 CBT-SL4가 DDS 역할을 수행하기 위해서는 유산균 기반 유전자 치료제의 핵심 기술로 꼽히는 ‘DNA 재조합 기술’과 DNA 운반체라고 불리는 ‘발현벡터 제작 원천 기술’이 필요하다. 쎌바이오텍은 관련 특허를 통해 해당 기술력을 선점하게 됐으며,이를 활용해 당뇨 치료제,위암 치료제 등 다양한 연구 개발 파이프라인으로 신약개발을 확대하고 있다. 쎌바이오텍 마이크로바이옴 연구소 류용구 부소장은 “쎌바이오텍은 지난 28년간의 연구 기술력을 바탕으로, 한국인마이크로바이옴 기반의 First-in-Class 대장암 신약 ‘PP-P8’을 개발하고 있다“며 “기존 합성 화합물 항암제와는 다른 안전성이 입증된 CBT 유산균을 바탕으로 마이크로바이옴 신약개발을 선도하는 대한민국 대표기업으로 거듭날 것”이라고 포부를 밝혔다. 한편, 쎌바이오텍은 한국인 인체 유래 균주에 대한 특허 기술과 한국인 대상 임상데이터를 다수 보유하고 있으며 ▲100% 한국산 프리미엄 유산균 ‘듀오락’ ▲흡수율 높인 갓생 영양제 ‘듀오랩’ ▲마이크로바이옴 스킨케어 ‘락토클리어’ ▲맞춤형 장 건강 헬스케어 ‘쎌바이옴’ 등 마이크로바이옴에 특화된 사업들을 전개하고 있다.

[데일리팜=어윤호 기자] 항암제 '버제니오'가 조기 유방암에 대한 보험급여 확대 적용을 노린다. 관련업계에 따르면 한국릴리는 최근 CDK4/6억제 기전의 유방암치료제 버제니오(아베마시클립)의 재발 고위험 조기 유방암 적응증에 대한 급여 신청을 제출했다. 지난달 적응증 확대 승인 이후 빠르게 절차를 진행하는 모습이다. 이 약은 지난달 18일 호르몬 수용체 양성, 사람 상피세포 성장인자 수용체 2 음성(이하 HR+/HER2-), 림프절 양성의 재발 위험이 높은 조기 유방암 성인 환자의 보조 치료, 내분비 요법과 병용하는 치료제로 식품의약품안전처 허가를 획득했다. 버제니오는 monarchE 임상 연구를 통해 조기 유방암에서 유효성을 입증했다. 해당 연구는 HR+/HER2- 조기 유방암의 보조 치료로서 내분비요법과 병용하는 치료제로 약 20년 만에 성공적인 결과를 확인한 유일한 연구다. 이번 적응증 확대 허가의 근거가 된monarchE 코호트1에서 버제니오+내분비요법은 내분비요법 단독 치료 대비 침습적 무질병 생존율(IDFS, Invasive Disease-Free Survival) 지표를 통한 재발 위험 감소 결과 뿐 아니라 원격 무재발 생존율(DRFS, Distant Relapse-Free Survival) 지표를 통해 원격 재발 위험 감소 결과를 확인했다. 손주혁 세브란스병원 종양내과 교수는 "조기 유방암 환자에게 1차 치료 이후 재발이 진행되는 시기는 주로 초기 1~2년으로, 재발과 사망 위험을 낮추기 위해 보다 효과적인 수술 후 보조치료가 필요하다. 그러나 2000년대 초기 아로마타제억제제 도입 이래로 HR+/HER2- 조기 유방암 환자를 위한 새로운 치료 옵션의 부재로 인해 의학적 미충족 수요가 존재했다"고 밝혔다. 한편 버제니오는 현재 HR 양성 및 HER2 음성인 진행성 또는 전이성 유방암이 있는 폐경 후 여성의 치료를 위한 일차 내분비 기반 요법으로서 아로마타제억제제와 병용요법, 1차 치료 후에 질병이 진행된 HR 양성 및 HER2 음성인 진행성 또는 전이성 유방암 여성의 치료에 파슬로덱스와 병용요법 등에 대해 급여 적용이 이뤄지고 있다.