[데일리팜=안경진 기자] 한올바이오파마가 기술수출한 자가면역질환 항체신약이 개발 속도를 낼 전망이다. 파트너사 이뮤노반트는 기업인수목적회사인 HSAC와 합병을 통해 1800억원 상당의 자금을 조달했다. 이번에 확보된 자금은 2a상 단계의 'HL161' 임상 개발에 집중 투자한다는 방침이다. 2일(현지시각) 이뮤노반트는 기업인수목적회사(SPAC)인 HSAC(Health Sciences Acquisitions Corporation)와 주식교환(SEC) 형태로 인수합병 계약을 체결했다고 밝혔다. 피트 살즈만(Pete Salzmann) 이뮤노반트 최고경영자(CEO)는 "최근 사모브릿지펀딩으로 3500만달러를 투자받았다. SPAC와 합병 과정에서 1억1500만달러(한화 약 1380억원)를 조달하게 된다"며 "여유자금으로 'HL161(IMVT-1401)' 임상 개발을 가속화하겠다"고 선언했다. 이뮤노반트는 2017년 12월 한올로부터 자가면역질환 항체신약 'HL161'의 북미, 유럽(EU), 중남미, 중동, 북아프리카 지역 사업권을 도입한 로이반트사이언스(Roivant Sciences)의 자회사다. HL161의 글로벌 개발을 전담하기 위한 목적으로 작년 7월 설립됐다. 이뮤노반트와 합병을 추진하는 HSAC는 RTW 인베스트먼트와 퍼셉티브어드바이저, 어디지캐피탈매니지먼트, 코모란트, 이벤티드 등 복수의 헬스케어 전문투자사 출자로 세워진 기업인수목적회사(SPAC)다. 지난 5월 나스닥에 상장하는 과정에서 1억1500만달러의 공모자금을 모았다. 이번 계약으로 이뮤노반트는 총 1억5000만달러(약 1800억원)의 자금을 확보하는 동시에 나스닥에 상장하는 효과를 누리게 되는 셈이다. 한올바이오파마 관계자는 "양사의 계약조건에 따라 기존 이뮤노반트 주주들이 77%의 지분율을 유지하고, HSAC가 나머지 23%를 보유하게 된다. 합병 절차는 연내 완료될 전망이다"라며 "HSAC가 기업인수 목적으로 세워진 회사기 때문에 합병 이후에는 사명을 이뮤노반트로 변경하고, 이뮤노반트 경영진들이 실질적인 회사 운영을 맡게 된다"고 설명했다. 한올 측은 이번 거래가 'HL161'의 글로벌 임상 개발을 가속화할 것으로 기대하고 있다. HL161은 한올바이오파마가 개발한 항FcRn 완전인간항체다. 병원성항체로 알려진 면역글로불린G(IgG)를 감소시켜 자가면역질환을 치료하는 기전을 나타낸다. 한올바이오파마는 로이반트에 HL161의 기술을 이전하면서 반환의무가 없는 계약금 3000만달러를 받고, 마일스톤 명목으로 최대 4억7250만달러를 보장받았다. 피트 살즈만 CEO는 "이뮤노반트의 핵심 자산인 IMVT-1401이 1상임상 결과 340mg을 투여했을 때 혈액 내 IgG 농도를 63% 낮췄다. 680mg 투여 시 78%까지 낮추는 효과를 보이면서 혁신신약 가능성을 나타냈다"며 "이번 자금조달로 상업화 목표가 한층 탄력을 받을 것으로 기대한다"라고 말했다. 전 세계적으로 HL161과 동일한 계열의 FcRn 항체 신약 개발경쟁은 치열한 실정이다. 3상임상 단계인 아젠엑스(Argenx)의 ARGX-113과 2상단계인 UCB의 UCB7665가 가장 유력한 경쟁후보로 거론되는데, 그 밖에도 1상임상 단계의 후보물질이 다수 존재한다. 이뮤노반트는 경쟁파이프라인과 차별성을 확보하기 위해 환자가 직접 피하주사할 수 있는 프리필드주사기 형태로 제품을 개발 중이다. 지난 2분기 미국과 캐나다에서 중증근무력증과 그레이브스안병증 환자 대상의 임상2상에 착수했다. 하반기에는 온난항체 용혈성빈혈 등 추가 적응증에 대해서도 임상시험을 개시한다는 목표다.

[데일리팜=김진구 기자] 미국 식품의약국(FDA)이 일부 라니티딘 제제에서 'N-니트로소디메틸아민(NDMA)'이 과다 검출됐다고 공식 발표했다. 또 다른 H2블로커와 PPI 계열 의약품으로 조사를 확대해 검사 중이라고 밝혔다. 미 FDA는 지난 2일(현지시간) 홈페이지를 통해 "초기 제한적인 검사 결과, 라니티딘 샘플에서 '허용할 수 없는 수준(unacceptable levels)'의 NDMA를 검출했다"고 설명했다. 지난달 13일 최초 발표 때 언급했던 '미량(low levels)'보다 구체화된 발표다. 다만 이번 업데이트에선 구체적으로 어느 제조사의 무슨 제품이 조사 대상이었는지는 밝히지 않았다. 이와 함께 FDA는 다른 제산제 전반으로 조사를 확대했다고도 밝혔다. FDA는 "라니티딘 제품에 대한 시험을 이어갈 것이며, 다른 H2블로커와 PPI제제에 대한 샘플 조사도 시작했다"고 했다. 그러나 '다른 실험실'의 자체 조사결과에 대해선 부정적인 입장을 취했다. FDA는 "다른 실험실에서 사용하는 조사방법(GC-MS)은 더 높은 온도를 사용했다. 이로 인해 라니티딘으로부터 매우 높은 수준의 NDMA가 생성됐다"며 "FDA는 고온을 사용하지 않는 LC-HRMS 검사법을 권장한다"고 설명했다. 미국 민간연구소 밸리슈어(Vailsure) 측 주장을 반박한 셈이다. 밸리슈어는 앞서 "라니티딘에 대한 자체 조사결과 최대 2만6000배에 이르는 NDMA가 검출됐다"고 밝힌 바 있다. 한편, FDA 발표와는 별개로 미국 주요 약국체인은 이미 라니티딘 제제의 판매를 자체적으로 중단한 상태다. 미국 최대 약국체인인 월그린(Walgrees)과 CVS는 지난달 28일과 30일 각각 라니티딘 OTC를 잠정적으로 판매중단한다고 발표한 상태다.

[데일리팜=안경진 기자] 유한양행이 기술수출한 폐암 신약 '레이저티닙'의 임상연구 결과가 종양학 분야 권위있는 국제학술지에 게재됐다. 유한양행은 3일(현지시각) 란셋온콜로지(The Lancet Oncology) 온라인판에 지난 2017년 2월부터 2018년 5월까지 모집된 T790M 돌연변이 양성 비소세포폐암(NSCLC) 환자 127명을 대상으로 레이저티닙의 유효성과 안전성을 평가한 1/2상 임상결과를 발표했다고 4일 밝혔다. 란셋 온콜로지는 논문인용지수(IF) 35.4로, 학계 영향력이 높다. 국내 기업이 개발한 신약의 초기 임상 결과가 란셋온콜로지에 채택된 것은 이번이 처음이다. 논문에 따르면 T790M 돌연변이 양성으로 레이저티닙을 투여했을 때 종양 크기가 30% 이상 감소한 환자 비율(ORR)은 57%로 집계됐다. 그 중 120mg 이상의 고용량을 투여받은 환자는 반응률이 60%까지 높아졌다. 종양이 완전히 사라졌음을 의미하는 완전 관해에 도달한 환자도 3명으로 확인됐다. 레이저티닙 투여 이후 암이 추가로 진행되지 않거나 사망에 이르지 않는 기간을 의미하는 무진행생존기간(PFS)의 중앙값은 9.7개월이었다. 그 중 120mg 이상을 투여한 환자는 PFS가 12.3개월까지 길어졌다. 가장 빈번하게 발생한 이상반응은 여드름을 포함한 발진과 가려움증으로, 각각 30%와 27%의 비율을 보였다. 3등급 이상의 이상반응 발생률은 16%였는데, 레이저티닙 투여와 연관성이 있다고 보여지는 3등급 이상의 이상반응은 3% 수준으로 나타났다. 이번 논문의 제1저자인 삼성서울병원 안명주 교수는 "레이저티닙의 초기 임상 연구는 국내 연구자들만으로 단시간 내에 성공적으로 시행됐다. 결과 또한 고무적이었다"라며 "종양학 연구분야에서 권위있는 학술지인 란셋 온콜로지에 국내 초기 개발 신약의 임상 결과가 처음 게재됐다는 점에서 의미가 크다"라고 평가했다. 논문의 교신 저자인 연세암병원 조병철 교수는 "이번 논문이 레이저티닙 글로벌 임상3상의 교두보가 될 것이다. 레이저티닙이 향후 전 세계 폐암 환자들을 위한 새로운 치료옵션으로 개발될 것으로 기대된다"라고 소감을 밝혔다. 레이저티닙은 EGFR(상피세포성장인자수용체) 유전자에 T790M 돌연변이가 생긴 국소진행 또는 전이성 비소세포폐환자에게 투여되는 3세대 표적항암제다. 유한양행은 지난해 11월 얀센 바이오텍과 기술이전 계약을 체결하면서 반환의무가 없는 계약금 5000만달러(약 550억원)를 취득하고, 개발, 상업화까지 단계별기술료(마일스톤)로 최대 12억500만달러를 보장받았다. 유한양행은 현재 국내 2상임상시험의 환자 모집을 완료하고 연구를 진행 중이다. 지난 5월말에는 미국식품의약국(FDA)으로부터 미국 폐암 환자에 대한 1상 임상시험신청(IND)을 승인 받았다.

[데일리팜=김진구 기자] 라니티딘의 불안정성 문제가 예전부터 끊임없이 학계에서 제기됐던 것으로 나타났다. 국내 연구진도 간접적으로 라니티딘의 'N-니트로소디메틸아민(NDMA)' 위험성을 포함한 연구결과를 발표한 것으로 확인됐다. 보건당국이 선제적으로 라니티딘의 불순물 위험에 대처할 기회를 놓친 것 아니냐는 비판이 불가피할 전망이다. 3일 관련 업계에 따르면 라니티딘 제제의 불안정성과 NDMA 위험은 오래 전부터 학계에서 제기된 것으로 전해진다. 특히, 국내 연구진도 라니티딘 관련 논문을 발표했던 것으로 확인된다. 한국과학기술연구원(KIST) 주도로 진행된 이 연구는 지난해 8월 발표됐다. 발사르탄 논란이 한창이던 때다. 논문은 '아질산염 이온이 라니티딘의 염소화 과정에서 NDMA의 형성을 완화한다(Nitrite ion mitigates the formation of NDMA during chloramination of ranitidine)'는 내용이다. 제약 분야가 아닌 환경과학 분야 논문이다. 그럼에도 이들은 '라니티딘이 염소화 과정에서 쉽게 NDMA를 형성한다'는 사실을 전제로 논문을 작성했다. 연구진은 "라니티딘은 NDMA의 중요한 '아민류 전구체(amine precursor)"라며 "최대 90%의 반응률로 모노클로라민(NH2Cl, 염소계 이온)과 만나 NDMA를 생성한다"고 설명했다. 한 국내 유기화학 전문가는 데일리팜과의 통화에서 "라니티딘이 NDMA 생성에 영향을 끼치는 대표적인 물질로 학계에선 이미 알려져 있다"며 "특히 라니티딘은 염소와의 반응에 취약한데, 인체에 들어가면 세포 속 염소이온과 반응해 NDMA를 생성할 수 있다"고 말했다. 이에 앞서 지난 2016년에는 미국 스탠포드대 연구진이 건강한 성인남녀 5명을 대상으로 진행한 연구결과를 발표하기도 했다. 라니티딘 150mg을 복용한 뒤 소변의 NDMA 농도가 400배나 증가했다는 내용이다. 이 연구결과는 발암물질 관련 학술지인 'Carcinogenesis'에 실렸다. 올해 2월 제약·생의약 관련 학술지인 'Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis'에 실린 논문에서도 비슷한 언급을 한다. '발사르탄과 기타 약물의 NDMA 불순물(NDMA impurity in valsartan and other pharmaceutical products)'이란 제목의 이 논문에선 "얼마 전 발사르탄에서 NDMA가 검출됐다. 여러 과학논문은 이미 몇 년 전부터 NDMA를 다른 여러 약물의 불순물로 보고하고, 명백한 위험을 강조한 바 있다"고 설명하고 있다. 이밖에도 항히스타민제와 기침·감기약, 항생제 등을 대상으로 NDMA와의 연관성을 살피는 논문이 다수 검색된다. 이런 라니티딘 사태뿐 아니라 발사르탄 사태 전부터도 의약품 NDMA와 관련한 경고가 꾸준히 이어졌다는 증거다. 식약처는 지난해 발사르탄 NDMA 검출 이후 유사 고혈압약 성분을 점검했지만 다른 약물을 추가 조사하진 않았다. 학계에서 꾸준히 라니티딘의 NDMA 생성 위험성을 경고했음에도, 라니티딘에 대한 점검은 지난 14일 FDA 발표 이후 착수했다는 얘기가 된다. 실제 식약처는 지난달 26일 브리핑에서 "미국 FDA의 발표 이후, 수입·제조·유통 중인 라니티딘 성분 원료의약품을 수거·검사했다"고 밝힌 바 있다. 국회와 시민단체를 중심으로 "식약처가 선제적 대응에 실패했다"는 비판이 제기되는 이유다. 김명연 자유한국당 의원은 지난 1일 대한의사협회와의 공동 기자회견을 통해 "식약처가 선제적 대응에 실패하고 뒷북행정을 반복하고 있다"고 비판한 바 있다. 그는 "환자 150만 명에게 처방되는 다빈도 의약품의 위험성을 식약처 스스로 먼저 알아내려는 노력 없이, 오직 미국·유럽의 발표결과에 따라 뒤늦게 조사에 나섰다"며 "위험성을 인지한 뒤로도 대처를 중구난방으로 하며 혼란을 야기했다"고 목소리를 높였다. 같은 날 건강세상네트워크 역시 논평을 통해 "발사르탄 사태와 인보사 사태, 이번 라니티딘 사태까지 식약처는 항상 EMA와 FDA의 발표를 듣고 뒤늦게 대처했다"며 "왜 식약처는 의약품 안전 이슈에 선제 대응하지 못하는가"라고 질타했다.

[데일리팜=안경진 기자] 한미약품이 사노피에 기술수출한 당뇨병 신약 '에페글레나타이드'가 개발 순항을 나타냈다. 기술수출 이후 가장 먼저 3상 단계에 진입한 임상연구가 2년 여만에 환자모집을 완료했다. 진행 중인 총 5건의 3상임상시험 중 2건이 목표피험자수를 채우면서 상업화에 가까워졌다. ◆에페글레나타이드 3상임상 5건 동시 가동...2건은 환자모집 완료 미국 국립보건원(NIH)이 운영하는 임상정보사이트 클리니컬트라이얼즈(Clinical Trials)에 따르면 사노피는 최근 에페글레나타이드의 3상임상시험 1건에 대한 환자모집을 완료했다. 사노피가 에페글레나타이드의 개발 계획을 결정한 후 가장 먼저 착수한 3상임상이다. 사노피는 2017년 말 식이요법과 운동으로 혈당조절이 되지 않는 제2형 당뇨병 환자 400명 모집을 목표로, 에페글레나타이드와 위약을 비교하는 3상임상(AMPLITUDE-M)을 시작했다. 사노피는 미국과 독일, 폴란드, 우크라이나, 영국 등 56개 임상참여기관에서 피험자 386명이 등록됐음을 확인하고, 지난달 23일 임상 단계를 '환자모집 완료(Active, not recruiting)' 상태로 수정했다. 종료시험은 2020년 9월로 당초 예상보다 한달 늦춰진 것으로 확인된다. 사노피 주도로 진행 중인 에페글레나타이드의 3상임상시험 5건 중 2건이 환자모집을 마치면서 개발 진척을 나타낸 셈이다. 에페글레나타이드의 핵심임상으로 꼽히는 심혈관계 영향 평가연구(AMPLITUDE-O)는 지난 6월 4076명이 등록되면서 모집규모를 초과했다. ◆GLP-1 당뇨시장 변수 등장...에페글레나타이드 3상 진행속도 관건 에페글레나타이드는 지난 2015년 한미약품이 사노피에 기술수출한 GLP-1 유사체 계열 당뇨병 치료제다. 한미약품 기반 기술인 '랩스커버리'를 적용해 투여주기를 주 1회에서 최장 월 1회까지 연장했다. 랩스커버리는 바이오의약품의 짧은 반감기를 늘려 투여 횟수와 투여량을 감소시키는 기술이다. 부작용은 줄이고 효능은 개선하는 효과를 나타낸다. 사노피는 최근 에페글레나타이드 개발 속도를 높이는 모습이다. 지난 8월에는 에페글레나타이드 관련 3상임상시험 2건의 환자모집을 시작했다. 제2형 당뇨병 환자 대상으로 에페글레나타이드와 기저인슐린을 병용 투여하는 임상3상(AMPLITUDE-L)과 메트포르민 단독 또는 메트포르민+설포닐우레아 병용투여 후에도 혈당조절이 되지 않는 제2형 당뇨병 환자에게 에페글레나타이드를 추가하는 3상임상연구(AMPLITUDE-S)다. 두 연구 모두 2021년 종료 계획으로, 목표피험자수를 합치면 1000명이 넘는다. 업계에서는 에페글레나타이드 3상임상 진행속도가 사노피의 개발지속성을 좌우할 수 있다는 관측이 많다. 에페글레나타이드와 같은 기전으로 작용하는 GLP-1 유사체 계열 당뇨병 치료시장의 경쟁구도가 갈수록 치열해지고 있다는 배경에서다. 현재 글로벌 GLP-1 유사체 시장에는 주1회 투여하는 제품 2가지가 판매 중인데, 최근 하루 한번 경구 복용하는 정제 형태의 신약(리벨서스)이 미국식품의약국(FDA) 시판허가를 받고 발매가 임박했다. 기존에 발매 중이던 피하주사 제형과 비교해 어느 정도 가격대로 판매될지 여부가 시장점유율에 중요한 영향을 미칠 것이란 분석이 제기된다.

[데일리팜=노병철 기자] 대웅제약(대표 전승호)이 비임상 및 연구자 임상 시험을 통해 자체개발 보툴리눔톡신 제제 나보타의 뛰어난‘역가지속력’을 입증했다고 1일 밝혔다. 해당 연구는 나보타를 포함한 국내외 4개 보툴리눔톡신 제품의 ‘희석 후, 역가(Potency) 유지능력’을 시험한 비임상연구로, 중앙대 의과대학 박귀영 교수와 대웅제약 연구팀의 공동연구로 진행됐다. 역가란 의약품의 효능& 8729;효과의 강도를 의미하며, 보툴리눔톡신 제품간의 상온 조건에서 역가유지 정도를 비교한 연구는 이번이 처음이다. 연구진은 국내시판 중인 4개 보툴리눔톡신 제품을 희석한 후, 12주동안 상온에서 보관 후 각 제품의 역가를 측정했다. 희석 직후 측정한 값과 상온 보관 12주 후 측정한 값의 차이를 계산하여, 각 제품의 역가 유지 능력을 비교했다. 연구결과, 기준치(희석직후측정치) 대비 상온보관 12주차 역가 차이는 나보타가 가장 낮은 수치를 나타내 4개 제품 중 나보타의역 가 지속력이 가장 뛰어남이 입증됐다. 또한 시간이 지남에 따른 역가 감소 정도를 확인하기 위해 희석 후 2주, 4주, 8주, 12주차에 각 제품의 역가를 측정하여 통계분석을 진행했다. 그 결과, 나보타의 그래프 기울기가 가장 완만함을 보이며 안정적으로 역가를 유지함을 확인했다. 한편 박귀영 교수 및 예미원 피부과 윤춘식 원장이 진행한 연구자임상에서는제품 희석 후 일정기간 동안 냉장 보관 시에도 나보타의 효과와 안전성이 지속적으로 유지됨을 확인했다. 해당 연구는 제품 용해 후 냉장 보관 시에도 효과가 유지되는지를 알아보기 위한 목적으로 시행됐다. 희석 직후 투여했을 때와 냉장 보관 후 일정 기간(4주, 8주, 12주)이 지난 시점에서 투여했을 때의 이마주름개선 효과를 직접 비교하기 위해 시험 대상자의 이마 부위를 반으로 나누어 투여하는 안면분할연구(Split-Face study)를 진행했다. 평가항목으로 이마주름 척도인 FLGS(Forehead Lines Static/Dynamic Grading Scale, 0=주름없음, 1=약간있음,2=경증, 3= 중등도있음, 4=중증)를 사용했으며, 투여 시점 이후 24주까지 FLGS 평가와 시험 대상자의 만족도평가(5점 척도, 1점= 매우불만족~5점= 매우만족)를 함께 시행했다. 평가결과, 희석 직후 투여했을 때와 냉장보관(4주, 8주, 12주)이후 투여했을 때,FLGS 평가 결과의 차이는 없는 것으로 나타났다. 또한 환자 만족도 결과에서도 희석 후 투여 시점에 따른 차이가 없는 것으로 나타났으며, 약물 관련 심각한 이상사례는 보고되지 않았다. 해당 연구 결과는 SCI급 국제학술지인 ‘더마톨로직서저리 저널(Dermatologic Surgery Journal)’ 7, 8월호에 각각 게재된 바 있다. 박성수 대웅제약 나보타사업본부장은 ”이번 연구는 나보타의 우수한 제품력을 역가 유지 등의 안정성 측면에서 새롭게 조명했다는 점에서 의미가 있다”며 “앞으로도 활발한 연구활동을 통해 나보타의 차별화된 가치를 과학적으로 입증하여, 의료진과 환자들에게 더욱 신뢰받는 브랜드로거듭날 수 있도록 노력하겠다”고 밝혔다.

[데일리팜=김진구 기자] 이번 라니티딘 사태는 여러모로 지난해 발사르탄 사태를 떠올리게 한다. 검출된 불순물이 'N-니트로소디메틸아민(NDMA)'로 같기 때문이다. 이로 인한 업계 영향이 적지 않다는 점도 데자뷔를 느끼게 한다. 그러나 NDMA가 검출됐다는 것을 제외하곤 너무도 다른 사안이다. 원인부터 식품의약품안전처의 조치, 그리고 업계에 미치는 영향까지 발사르탄과 라니티딘은 전혀 다른 길을 걷고 있다. 제2의 발사르탄 사태가 아닌 새로운 '라니티딘 스캔들'인 셈이다. ◆원인 = NDMA가 검출됐다는 사실은 같다. 그러나 어떻게 NDMA가 검출됐는지 과정은 다르다. 발사르탄의 경우 원인이 명확하다. 중국 제지앙화하이를 비롯한 일부 제조소가 직접적인 원인으로 작용했다. 식품의약품안전체는 발사르탄 NDMA 검출의 원인을 "제조 과정에서 화학반응을 일으키면서"로 설명했다. 발사르탄을 제조할 때 주요 중간체인 '비페닐테트라졸'을 만들어야 하는데, 이때 사용하는 용매가 문제가 됐다는 설명이다. '디메틸포름아미드(DMA)'라는 용매인데, 이를 이용해 비페닐테트라졸을 우선 만들고 '아질산염(Nitrite)'이란 시약으로 급랭시키는 과정에서 NDMA가 생성됐다고 식약처는 설명했다. 즉, 원인물질 둘 다 원료가 아닌 용매·시약으로 사용됐던 것이다. 라니티딘은 다르다. 식약처는 "물질 자체가 불안정하다"고 추정하고 있다. 발사르탄과 마찬가지로 제조과정에서 NDMA가 나왔을 수도 있지만, 보관과정에서 자연 생성됐을 가능성에 식약처는 더 무게를 두고 있다. 구체적으로는 라니티딘의 분자구조를 살펴봐야 한다. 식약처에 따르면 라니티딘은 분자구조의 양 끝단에 두 원인 물질, 즉 아질산염(N)과 디메틸아민기(DMA)가 있다. 물질 자체에 문제가 될 두 재료가 혼입돼 있는 것이다. 물질이 안정을 찾아가는 과정에서 자연스럽게 NDMA로 합성됐을 가능성이 크다고 식약처는 설명한다. 식약처 관계자는 "라니티딘은 실온에서 14일 정도가 지나면 분해되기 시작한다"며 "베리에이션이 굉장히 크게 나타날 수 있는 물질"이라고 말했다. 결론적으로 발사르탄의 경우 제조공정에서 특별한 조건이 만족할 때만 NDMA가 생성되는 반면, 라니티딘의 경우 자연발생 가능성이 크다는 것이다. ◆NDMA의 위험성 = 원인은 다르지만 근본적인 공통점도 있다. 검출된 불순물이 NDMA라는 점이다. NDMA는 국제암연구소(IARC)가 지정한 인체발암추정물질 2A 등급에 속한다. 2A 등급은 '인체발암 가능성은 충분히 증거가 없지만, 동물실험에서 증거가 발견된 물질'로 정의된다. 같은 2A 등급으로는 ▲튀긴 음식 ▲이발·미용직(파마약 등의 원인) ▲말라리아 ▲교대근무(수면장애) ▲아크릴아미드 ▲아드리아마이신 ▲안드로겐스테로이드 등이 있다. 발사르탄 사태의 경우 결국엔 인체에 미치는 영향이 '무시할 만한 수준'으로 뒤늦게 밝혀진 바 있다. 식약처는 지난해 12월 NDMA가 검출된 화하이 발사르탄 사용 완제의약품을 실제로 복용한 환자의 개인별 복용량과 복용기간을 토대로 조사한 결과 추가로 암이 발생할 가능성은 무시할 만한 정도의 매우 낮은 수준으로 나타났다"라고 밝혔다. 식약처는 "복용환자 10만명 중 약 0.5명이 전 생애동안 평균 암발생률에 더해 추가로 암이 발생할 가능성이 있는 것으로 계산됐지만 국제의약품규제조화위원회(ICH) 가이드라인 기준(10만명 중 1명 이하) 보다 위해 우려는 매우 낮은 수준으로 확인됐다"라고 설명했다. 미국 식품의약국(FDA) 역시 지난 8월 "니트로사민계 불순물 함유 ARB를 복용한 환자가 암에 걸릴 가능성은 당초 발표된 예상치보다 낮다"고 재확인했다. ◆기준치 = 제약업계는 NDMA의 기준치가 다른 점에 불만을 제기한다. 식약처는 발사르탄의 경우 0.3ppm, 라니티딘의 경우 0.16ppm을 기준으로 각각 정했다. 두 기준치를 정한 배경으로 식약처는 똑같이 "국제의약품규제조화위원회(ICH) 가이드라인을 기준으로, 전문가 협의를 거쳐 기준을 결정했다"고 설명하고 있다. 가이드라인은 같은데 전문가 협의 과정에서 서로 다른 기준치가 제시된 것이다. 식약처의 계산 과정을 보면 이렇다. 발사르탄의 경우 1일 최대용량을 320mg으로 놓고, 평생 복용할 경우로 계산했다. 라니티딘도 마찬가지다. 1일 최대용량으로 평생 복용하는 것을 전제로 했다. 다만, 최대용량은 600mg으로 발사르탄보다 약 2배 많다. 결국 기준치가 2배가량 차이 나는 것은 이 최대용량의 차이에서 기인한다. 그러나 업계에선 지나치게 보수적인 계산이라고 비판한다. 발사르탄의 경우 만성질환 치료제로 평생 복용하는 것으로 계산하는 것이 맞지만, 라니티딘은 길어야 한 달 복용에 그치기 때문이다. 실제 라니티딘을 '최대용량'으로 '평생' 복용할 가능성은 현실성이 떨어진다는 것이 업계 내외의 공통된 의견이다. ◆업계 영향 = 발사르탄 사태는 공동생동 폐지와 제네릭 가격인하라는 나비효과를 촉발했다. 그럼에도 업계는 이번 라니티딘 사태가 앞으로 더 큰 후폭풍을 몰고 올 것으로 내다본다. 단순히 매출타격뿐 아니라, NDMA를 비롯한 불순물 전반에 대한 공포심을 자극했다는 분석이다. 발사르탄의 경우 단발성 사태로 보는 해석이 대부분이었다. 그러나 불과 1년 만에 같은 불순물이 검출되면서 업계는 NDMA의 공포에 휩싸이게 됐다. 이번 라니티딘 사태에서 물질 자체의 불안정성이 주요 원인으로 지목된 만큼, 앞으로 같은 사태의 반복을 우려하는 목소리가 크다. 업계에서 NDMA와 관련한 표준화된 검출방법을 요구하는 이유도 여기서 기인한다. 무슨 물질에서 언제 어떻게 NDMA가 검출될지 모르는 상황이다. 표준화된 검출방법 없이는 앞으로도 속수무책으로 판매정지 혹은 퇴출 조치를 울며 겨자 먹기로 받아들일 수밖에 없다. 이에 대해 식약처는 "예상치 못하게 불순물 NDMA가 검출될 수 있는 성분을 조사하고 목록화하겠다"며 "NDMA 발생가능성이 높은 순서를 선정해 해당 성분을 사용한 원료를 수거·검사하는 등 사전예방 조치를 강화하겠다"고 밝혔다. 다만, 이와 관련한 구체적인 일정은 아직 공개되지 않았다.

[데일리팜=정혜진 기자] 부광약품이 싱가포르 바이오제약사와 손잡고 면역항암제 개발에 적극 나선다. 부광약품은 싱가포르에 본사를 둔 바이오 제약사 아슬란 파마슈티컬과 조인트벤처 설립을 위한 파트너십 계약을 체결하고 500만 달러를 투자한다고 30일 밝혔다. 이번 계약은 아슬란의 초기 파이프라인 아릴탄화수소수용체(이하 AhR) 길항제를 기반으로 한 별도 법인 '재규어 테라퓨틱스'(JAGUAHR THERAPEUTICS, 이하 재규어)를 싱가포르에 설립하는 내용이다. 아슬란은 공동 연구자 마크 그래험(Mark Graham) 박사가 개발한 AhR 기술에 대한 모든 글로벌 권한을 재규어에 이전하고, 부광약품은 새로운 면역항암제 신약후보물질 발굴과 신약개발에 총 500만 달러(한화 약 60억원)를 2회에 걸쳐 투자할 예정이다. 아슬란 파마슈티컬(ASLAN Pharmaceutical, 이하 아슬란)은 임상 단계 면역항암제 개발에 중점을 둔 바이오 제약사로, 아시아에서 널리 퍼진 암종 및 미국과 유럽에서 희귀 암종 치료제 개발을 목표로 하고 있으며, 현재 3가지 항암제 신약후보 물질에 대한 임상 포트폴리오를 보유하고 있다. 아슬란의 대표이사 칼 퍼스(Carl Firth) 박사는 "재규어 법인 설립은 면역항암제의 새로운 영역으로 AhR 길항제가 대두되는 현시점에 AhR 길항제 기술의 가치를 알리고, 개발을 촉진시키는 중요한 단계가 될 것"이라고 강조했다. 이어 "부광약품은 신약개발에 있어서 뛰어난 실력을 보유한 회사로, 이번 조인트벤처 설립을 통해 신약 개발을 빠르게 진행할 수 있고 향후 새로운 임상 단계의 신약후보물질을 통해 아슬란의 파이프라인을 풍부하게 할 수 있을 것"이라고 설명했다. 부광약품 대표이사 유희원 박사는 "부광약품은 R&D 분야에서 많은 강점을 보유하고 있으며, 이번 계약도 부광약품의 R&D 파이프라인을 강화하고 미충족 수요가 있는 질환에 유망한 기술을 초기에 확보하는 전략"이라며 "이번 AhR 길항제 개발을 통해 부광약품이 공식적으로 면역항암제 신약 개발에 합류하게 된 것"이라고 밝혔다. 부광약품 측은 'AhR'가 면역계의 주요 조절 인자로 작용하는 약물 전사 가능 인자로, 효소 IDO1, IDO2 및 TDO는 다수의 종양 유형에서 과발현돼있고 종양 미세 환경(TME)에서 트립토판을 키누레닌 (KYN)으로 이화시키는 작용을 한다고 설명했다. 이화된 KYN는 수지상 세포 및 매개성 T- 세포로 활발히 수송되어 종양세포 검출 및 사멸에 동원되며, 이들 세포 내 AhR이 이들을 조절성 T 세포 및 내인성 수지상 세포로 전환시켜 면역계를 억제하고 종양 세포가 공격받는 것을 방지하는 역할을 한다.

[데일리팜=천승현 기자] 셀트리온은 지난 29일(현지시각) 스페인 바르셀로나에서 개최된 2019 유럽종양학회(ESMO)에서 항암제 ‘허쥬마’의 3년 장기임상결과를 발표했다고 30일 밝혔다. 허쥬마는 유방암과 위암치료제로 사용되는 ‘허셉틴’의 바이오시밀러 제품이다. 허셉틴은 제넨텍이 개발하고 로슈가 판매 중인 제품으로 연간 글로벌 시장에서 8조원 이상의 매출을 올린다. 이번 허쥬마 임상은 2014년 8월부터 전 세계 22개국에서 HER2 과발현 조기유방암 환자 549명을 대상으로 진행됐다. 2015년 10월 마지막으로 등록한 조기유방암 임상 환자를 기준으로 3년간의 장기 임상 결과가 발표된 것은 이번이 처음이라는 게 회사 측 설명이다. 임상에서는 환자들을 두 집단으로 나눠 허쥬마와 오리지널의약품을 수술 전 병용요법으로 3주 간격으로 총 8회, 수술 후 단독요법으로 3주 간격으로 최대 10회 투여했다. 이후 수술 시 조직 검사를 통해 두 집단의 유방 및 액와림프절 종양이 완전히 없어졌음을 뜻하는 병리학적 완전관해율(PCR, Total Pathological Complete Response Rate)을 비교했다. 연구 결과 허쥬마 투여군의 pCR은 46.8%, 오리지널의약품 pCR은 50.4%로 나타났다. 회사 측은 “미국 식품의약국(FDA)과 유럽 의약품청(EMA)에서 요구하는 비율검증과 차이검증 조건을 모두 만족함으로써 허쥬마와 오리지널의약품의 효능이 동등함을 입증했다”라고 설명했다. 허쥬마와 오리지널의약품을 1년간 투약을 포함해 환자별로 최소 3년 동안의 추이를 확인한 결과 전체생존율(OS)은 허쥬마 투여군(95%)과 오리지널 의약품 투여군(94%)이 유사했다. 무병생존율(DFS)은 허쥬마와 오리지널의약품군 모두 82%로, pCR로 입증된 효능이 장기적으로도 차이가 없는 것으로 확인됐다. 유해사례 발현율과 심독성 발현율에서도 두 집단이 유사한 것으로 나타나 장기 안전성에서도 차이를 보이지 않았다. 허쥬마 임상 논문의 주 저자인 영국 임페리얼 컬리지 런던의 저스틴 스테빙 교수는 “이번 임상결과 발표는 허쥬마가 HER2 과발현 조기유방암 환자에게 효과적인 치료제가 되는 동시에 의료진에게도 바이오시밀러 처방의 동기를 부여하는 계기가 될 것"이라고 말했다. 셀트리온 관계자는 "이번 허쥬마 3년 장기 임상결과 발표는 경쟁사에서는 찾아볼 수 없는 이례적인 것"이라며 "전 세계 22개 국가에서 500여명이 넘는 임상환자를 대상으로 다 년간 진행된 임상 데이터는 그 자체로도 학술적 의미가 크다“라고 설명했다.