제 19회 신약개발대상에 동화약품 자보란테와 일동제약 베시보정이 수상한다. 한국신약개발연구조합(이사장 김동연)은 오는 27일 오후 서울 삼정호텔 제라늄홀에서 제19회 대한민국신약개발상 시상식을 개최하고 신약개발 분야 성과를 치하하는 자리를 마련한다고 26일 밝혔다. 신약개발부문 대상 수상기업은 COPD(만성폐쇄성폐질환) 급성악화 치료제인 퀴놀론계 항생제 ‘자보란테정’을 개발한 동화약품과 국내 기술로 개발한 최초의 뉴클레오티드계열 만성B형간염치료제 ‘베시보정’을 개발한 일동제약이 선정됐다. 신약개발부문 우수상 수상기업은 세계 최초 경구용 파클리탁셀 항암제 ‘리포락셀액’을 개발한 대화제약이 주인공이다. 기술수출부문 기술수출상 수상기업은 ‘신규 작용기전의 중증 자가면역질환 치료 항체’를 개발한 한올바이오파마가 뽑혔다. 동화약품이 개발한 국내 23호 신약 자보란테정은 기존 퀴놀론계 항생제 대비 안전성이 입증되었으며 복용 편의성이 우수한 제품으로 국민보건 향상에 기여할 것으로 기대되고 있다. 지난 2007년 미국 Pacific Beach BioSciences사에 기술이전 계약을 체결한데 이어 최근 중동 및 북아프리카 12개국(2016년), 중국(2107년) 등에 라이선스 및 공급계약을 체결했다. 일동제약이 개발한 국내 28호 신약 베시보정은 베시포비르디피복실말레산염을 성분으로 하는 뉴클레오티드계열의 만성B형간염치료제로서 기존 치료제 대비 대등한 수준의 치료 효과는 물론 기존 약재의 내성 극복 및 부작용 개선, 안전성까지 확보한 제품이다. 향후 지속적인 임상연구 진행을 통해 근거 데이터를 축적하여 신약으로서의 가치를 높여갈 계획이다. 대화제약이 개발한 리포락셀액은 파클리탁셀을 주성분으로 하는 세계 최초 경구용 파클리탁셀 항암제이다. 리포락셀액은 난용성이며 경구 흡수율이 매우 낮은 파클리탁셀을 자체 제형 플랫폼 기술(DH-라세드(LASED))을 이용하여 개발한 혁신 개량신약으로서 기존 주사제의 불편함, 부작용 등을 개선시켰다. 2017년 9월, 중국 RMX Biopharma기술이전 계약을 체결하였으며 적응증 확장을 위해 국내와 미국에서 유방암 임상시험을 진행중이다. 한올바이오파마가 개발한 자가면역질환 치료 항체 HL161은 현재 뚜렷한 치료제가 없는 중증근무력증이나 천포창, 시신경척수염 등 희귀면역질환 치료를 위한 신규 작용기전의 ‘퍼스트 인 클래스(First- in-Class)’ 신약이다. 지난 해 12월 글로벌 신약개발 전문사인 로이반트 사이언스(Roivant Sciences)에 총 규모 5억 250만 달러에 이르는 대규모 기술수출 계약을 맺은 바 있다. 올해 19회를 맞는 대한민국신약개발상은 국내 전 산업분야에 걸쳐 민간이 주도하고 정부가 후원하는 국내 최초의 신약개발 관련 상으로서 국내 제약산업 발전과 신약 연구개발 의욕 고취를 위하여 한국신약개발연구조합이 지난 1999년 4월 제정하였다. 이 상은 과학기술정보통신부, 보건복지부, 산업통상자원부가 후원한다.

세포치료제를 차세대 먹거리로 지목한 길리어드 사이언스가 또한번 일을 벌였다. 유전자 편집 플랫폼 기술을 보유하고 있는 상가모 테라퓨틱스(Sangamo Therapeutics)에 수조원대 투자를 감행한 것이다. 이번 계약은 최근 바이오업계에서 핫한 CAR-T 치료제와 유전자가위의 만남이라는 점에서 주목해볼만 하다. 22일(현지시각) 미국의 의약전문지 피어스파마(FiercePharma)는 지난해 8월 길리어드의 계열사로 편입된 카이트파마가 징크 핑거 뉴클레아제(Zinc Finger Nuclease, ZFN) 유전자 편집기술을 보유한 상가모 테라퓨틱스와 함께 차세대 항암 세포치료제를 개발하기 위한 제휴계약을 체결했다고 보도했다. ZFN 편집기술이란 정확한 병소 부위에 교정 유전자를 삽입하거나 표적에서 먼 부위의 유전자 편집을 제한하는 방식을 의미한다. 즉 최근 바이오업계의 관심이 뜨거운 유전자가위 1세대 기술을 도입함으로써 카이트파마가 진행 중인 CAR-T 세포치료제 개발을 가속화 한다는 취지다. 카이트파마를 인수한지 3개월 여 만에 세포 엔지니어링 기술을 보유한 셀 디자인 랩(Cell Design Labs)을 인수한 데 이어, 또다시 새로운 파트너사를 선정했다는 점에서 길리어드의 확고한 세포치료제 투자의지를 읽을 수 있다. 상가모는 에디타스, 인텔리아, 크리스퍼 테라퓨틱스, 툴젠 등과 함께 유전자가위를 사용하는 대표기업으로 꼽힌다. 동종 및 자가 항암세포치료제를 개발하는 데 ZFN 플랫폼을 사용할 수 있는 독점권을 부여하는 조건으로 길리어드로부터 계약금 1억5000만 달러를 받은 것으로 알려졌다. 향후 연구개발(R&D) 및 허가, 발매 등의 성과에 따라 최대 30억 1000만 달러까지 지급받을 수 있다. 참고로 카이트파마의 R&D 파이프라인 중 ZFN 플랫폼 기술이 적용될 수 있는 후보군은 10여 종에 이른다. 흥미로운 건 길리어드가 off-the-shelf 세포치료제 분야에 유전자편집기술을 사용할 수 있는 가능성을 타진하기 시작했다는 대목이다. off-the-shelf 세포치료제는 건강한 타인의 세포를 활용해 사전제작하는 방식이라는 점에서 최근 허가된 예스카타나 킴리아와 구별된다. 카이트파마의 세포치료제가 일종의 주문생산 방식이라면, off-the-shelf 세포치료제는 표현 그대로 기성품에 해당하는 셈이다. 개별 환자의 세포를 일일이 처리하는 데 소요되는 시간을 단축시킬 수 있다는 점에서 한층 시장성이 높다고 볼 수 있다. 화이자와 세르비에의 지원을 받고 있는 프랑스계 바이오기업 셀렉티스 역시 2세대 유전자가위로 분류되는 탈렌(TALEN) 기술을 활용해 off-the-shelf CAR-T 치료제를 개발 중인 것으로 확인되며, 노바티스와 주노테라퓨틱스는 3세대 크리스퍼(CRISPR/Cas9) 편집기술을 접목한 CAR-T 치료제 개발을 시도하고 있다. 길리어드 사이언스의 존 밀리건(John Milligan) 최고경영자(CEO)는 "면역세포들을 편집할 수 있는 ZFN 유전자 편집기술을 도입함에 따라 세포치료제의 유효성과 안전성, 효율을 증대시킬 것으로 기대된다"며, "자가유래 세포치료제 뿐 아니라 원내에서 편리하게 활용 가능한 동종이계 치료제를 신속하게 개발할 수 있도록 최선을 다하겠다"고 밝혔다.

후발 JAK억제제들의 아토피피부염 적응증 확보 움직임이 활발하다. 먹는 류마티스관절염치료제로 잘 알려진 JAK억제제 중 선발 주자인 '젤잔즈(토파시티닙)' 따라잡기에 여념이 없는 모습이다. 미국보다 먼저 국내에서 허가된 '올루미언트(바리시티닙)'은 현재 3상 임상이 진행중인데, 최근 발표된 2상 결과가 고무적이었다. 2상은 중등도부터 중증인 성인 아토피성 피부염 환자를 대상으로 진행된 연구로 이중맹검, 위약 통제, 무작위 방식으로 진행됐다는 점에서 3상임상이라고 해도 과언이 아니다. 객관적 평가를 위해 아토피피부염증상척도(SCORAD), 피부과 삶의질지수(DLQI) 등 도구를 사용했다. 또한 환자중심 습진측정(Patient-Oriented Eczema Measure POEM) 점수를 활용했다. 최종 결과, 1주째 POEM 점수 평가에서 바리씨티닙 2mg군과 4mg군 모두 위약대비 우수한 것으로 나타났다. 하지만 16주째에 도달해서는 바리씨티닙 4mg군만 유의한 차이를 보였다. 애브비가 개발중인 '우파다시티닙'은 2b상 데이터를 최근 선보였다. 이 약은 FDA로부터 혁신치료제로 지정된 바 있다. 우파다시티닙의 2b상은 1차 유효성 평가 변수인 16주차에 위약군과 대비해 습진 중증도 평가 지수(EASI: Eczema Area and Severity Index) 평균 비율 변화 등이 포함됐다. 여러 용량 (1일 1회, 30/15/7.5mg)으로 우파다시티닙을 투여한 결과, 아토피성 피부염의 주요 증상을 유의하게 감소시켰다는 내용의 연구 결과를 발표했다. 개선된 증상에는 치료 1주 후 가려움증 감소와 2주 후 피부 병변 범위 및 중증도 개선 등이 있었다. 애브비는 올 상반기 내 3상에 돌입한다는 복안이다. 한편 국내에는 젤잔즈에 이어 지난 연말 릴리의 올루미언트(바리시티닙)가 승인됐다. 1일1회 용법인 바리시티닙은 JAK1과 JAK2를 차단하는 기전을 갖고 있으며 1일2회 용법인 젤잔즈는 우파다시티닙과 동일하게 JAK1과 JAK3를 차단한다.

면역항암제 '키트루다'가 폐암 영역에서 실질적인 1차약제 지위 확보에 나선다. 23일 관련업계에 따르면 한국MSD는 지난 연말 PD-1저해제 키트루다(펨브롤리주맙)의 비소세포폐암환자의 초치료에 대한 보험급여 확대 신청을 냈다. 현재 약제급여평가위원회 등 일정을 준비중이다. 위험분담계약제(RSA, Risk Sharing Agreement) 환급형으로 지난해 8월 등재된 키트루다는 비소세포폐암 환자 중 백금 기반 항암화학요법 치료 도중 또는 이후에 질병의 진행이 확인된 PD-L1 발현이 양성(발현 비율≥50%)인 경우, 즉 2차요법에서 급여 처방이 가능하다. 만약 키트루다가 1차치료제로 급여 범위가 확대되면 키트루다의 활용도는 크게 증가될 것으로 판단된다. 반대로 대부분 항암요법에서 1차치료제인 항암화학요법과 2차치료제로 등재된 면역항암제들은 일정 부분 타격이 예상되는 상황이다. 특히 '옵디보(니볼루맙)'의 경우 현재 처방현장에서 진단기기 문제, 상대적으로 넓은 적용범위(PD-L1 발현율) 등 요인으로 우위를 차지하고 있지만 1차치료제 적응증 확보에 실패한 상황인 만큼, 향후 대결구도는 지켜 볼 부분이다. 키트루다의 단독요법 효능은 KEYNOTE-024 임상연구를 바탕으로 입증됐다. KEYNOTE-024는 편평세포와 비편평세포를 포함하는 진행성 비소세포폐암 환자 중 치료 경험이 없고 PD-L1 발현율이 높으며(TPS 50% 이상) EGFR 또는 ALK 변이가 없는 환자를 대상으로 진행된 연구다. 기존 표준 치료인 백금 기반 항암화학요법과 키트루다 단독 치료 요법 효과를 비교한 결과 키트루다가 기존 표준 치료 항암화학요법 대비 질병 진행 혹은 사망의 위험을 50% 감소시켰다. 사망 위험은 40% 줄였다. 암학회 관계자는 "면역항암제가 1차요법으로 쓰이면 더 많은 가능성을 볼 수 있게 될 것이다. 항암화학요법 대신 쓸 수 있는 새로운 치료 옵션을 제공했다는 점 자체가 고무적이다"라고 말했다.

신라젠 항암바이러스 펙사벡의 신장암 대상 2상 결과 완전 관해(CR) 1명이 확인됐다. 신라젠(대표 문은상)은 지난 10일(현지시간) 미국 샌프란시스코에서 열린 미국임상종약학회(GU ASCO)에서 펙사벡(JX-594)의 신장암 대상 2상인 REN022 연구 결과를 공개했다고 22일 밝혔다. REN022는 2012년 8월 양산부산대병원 김성근 교수와 연구팀이 개시했던 연구자 주도 임상시험이다. 신라젠은 GU ASCO 포스터 세션에서 전이성, 불응성 신장암(RCC) 환자 17명을 대상으로 펙사벡을 매주 정맥투여(IV)한 단독요법 2상 결과 완전 관해(CR) 1명을 확인했으며. 6주차에 질병통제율(DCR)이 76%로 나타났다고 밝혔다. 질병통제율은 암세포가 성장을 멈추거나 크기가 줄어든 환자 비율을 말한다. 신라젠은 "특히 주목할 만한 점은 1명의 완전 관해 추적 관찰 사례"라며 "대상자는 천연두 백신을 접종한 57세 남성으로 수니티닙, 고주파열치료, 근치적신절제술을 포함한 이전 치료 경험에 불응성을 보였다"고 설명했다. 임상에서 이 환자에게 정맥투여 방식으로 펙사벡을 총 9차례 주입했으며, 2013년 2월 26일 이후로는 별도의 추가 치료를 진행하지 않았다는 신라젠의 설명이다. 2013년 12월 18일(60주차)에 완전 관해가 관찰되었으며, 2018년 1월 기준으로 63개월의 전체 생존기간(Overall survival) 연장이 나타났다. 부작용 정도는 1-2등급이 가장 많았다. 1-2등급 수준 부작용은 감기와 유사한 증상을 보이는 경미한 것으로 플루 감염 유사 증상(100%), 구토(23.5%), 오한(23.5%), 어지러움(23.5%)등이다. 신라젠은 "이번 발표는 신장암 분야의 글로벌 전문의들이 주목한 의미있는 자리"였으며 "앞으로 진행되는 리제네론 REGN2810과 병용요법에 대한 기대감을 갖게 해주는 데이터"라고 말했다. 한편 신라젠은 신장암 대상 병용요법 임상인 REN026 디자인도 공개했다. 이전에 전이됐거나 절제 불가능한 신장암 환자 89명을 대상으로 3가지 치료군으로 나눠 진행할 예정이다. 2주 간격으로 펙사벡 종양 내 직접투여(3회) 및 REGN2810을 3주 간격으로 투여(4회)하는 치료군과 REGN2810을 3주 간격 투여(4회)후 진행성 질환(PD)이 나타날 경우에만 펙사벡을 직접 투여하는 치료군, 매주 펙사벡 정맥투여(4회) 및 REGN2810을 3주 간격으로 투여(4회)하는 치료군으로 나눠 안전성, 전체 반응률 등을 확인하는 임상 1b상이 진행될 예정이다.

임상연구를 위한 클라우드 기반 솔루션 제공기업 메디데이터가 사이앱스와 파트너십을 체결했다고 21일 밝혔다. 정밀의료 솔루션 시장을 선도하고 있는 사이앱스와 협력을 통해 암 임상연구 분야에서 혁신적인 변화를 모색한다는 취지다. 양사는 이번 파트너십을 통해 암환자들이 임상시험 정보들을 쉽게 얻을 수 있도록 하는 솔루션 개발을 계획하고 있다. 우선적으로 임상시험 스폰서들의 대상자 선정 디자인을 돕고, 지역사회 의료시스템을 임상시험기관처럼 인식하도록 정보 접근성을 강화해 암 전문의들이 임상시험에 적합한 환자를 보다 쉽게 판별해 낼 수 있는 제품을 개발한다는 것. 표적항암제나 희귀질환 치료제와 같이 정밀의료에 기반한 임상시험이 늘어나면서 정확한 환자 선별을 요구하고 있는 추세를 반영한 셈이다. 이러한 접근법은 기존 임상 인자뿐 아니라 새로운 분자 특성까지 고려해 모집단을 분류하기 때문에 표적항암제나 면역치료제 관련 임상시험에서 참여 가능한 환자 규모를 줄일 것으로 기대된다. 중장기적으로는 제약사나 보건 시스템에 솔루션을 공급하게 될 가능성도 엿보인다. 글렌 드 브리스(Glen de Vries) 메디데이터 창업자 겸 대표는 "종양학 분야가 갈수록 표적치료와 면역치료에 집중되고 있어, 정밀의료의 비전을 실현하기 위해서는 임상시험 설계에 대한 접근법을 재고할 필요가 있다"며, "의료시스템과 생명과학산업이 공존하는 분야에서 양사 협력을 통해 혁신적인 임상시험에 대한 접근성을 높이고 새로운 항암제 개발을 위해 함께 나아가겠다"고 전했다. 회사 측 제공자료에 따르면 메디데이터 솔루션은 현재 전 세계 상위 25곳의 글로벌 제약사 중 18개 기업의 임상시험에 사용되고 있으며, 사이앱스 솔루션은 미국 25개 주 300여 개 병원의 정밀의료에 사용되고 있다. 켄 타르코프(Ken Tarkof) 사이앱스 대표는 "사이앱스와 메디데이터는 미국 전역에 있는 환자들의 임상시험 접근성을 강화하기 위해 노력할 것"이라며, "현재 개발되고 있는 많은 표적항암제들의 정보 접근성이 떨어지는 문제로 환자들이 혜택을 보지 못하고 있다. 사이앱스와 메디데이터가 지역사회 의료 시스템 및 생명과학 업체와의 파트너십을 통해 이 문제를 해결할 것"이라고 말했다.

알파홀딩스가 제약·바이오주의 상승세를 이어갈 신데렐라로 급부상하고 있다. 한때 상장폐지 위기에 처했던 알파홀딩스가 이달 초 증권가로부터 '제2의 신라젠'이란 타이틀을 부여받은 뒤 특징주로 부각되고 있다는 점에서 흥미를 끈다. 토러스투자증권 오병용 애널리스트는 2월 8일자 보고서에서 "알파홀딩스가 제2의 신라젠에 가장 가까운 기업"이라며, "신약 파이프라인 가치 재평가와 방열사업 부문의 고성장에 힘입어 기업가치의 퀀텀점프가 기대된다"고 호평했다. 신라젠의 후광효과 덕분일까. 1만 3000원(2월 7일 기준)에 머물던 알파홀딩스 주가는 상승기류를 탄지 일주일만에 3만원대를 돌파했다. 설연휴 이후에도 신고가를 이어가면서 3만 5100원(20일 오전 10시 30분 기준)에 거래 중이다. 이에 한국거래소 코스닥시장본부가 현저한 주가급등과 관련 조회공시를 요구하기에 이르렀는데, 회사 측은 "2017년 결산이 미확정된 상태"라며 3월 중 예정된 정기주주총회 소집 이후로 답변을 미뤘다. ◆알파홀딩스, 지분투자 형태로 신약개발 진출= 알파홀딩스의 상승세는 성장잠재력이 큰 파이프라인에 주목하는 투자자들의 최신 동향을 잘 나타내고 있다. 익히 알려진 것처럼 알파홀딩스는 반도체 칩설계 분야에 기반을 둔 회사로, 시스템 반도체 개발과 방열소재사업에 주력해 왔다. 그런 알파홀딩스가 제약바이오업종으로 눈을 돌린 건 2년 전부터다. 2016년 8월 신규 수익원천 창출과 기업가치 제고 차원에서 자본금 50억원을 출자해 설립한 알파바이오랩스(100% 자회사)를 통해 신약개발에 뛰어든 것이다. 알파홀딩스와 알파바이오랩스는 2016년 10월 면역항암 대장암 치료제(Ad5-hGCC-PADRE)를 개발 중인 미국 기업 바이럴진(Viral Gene, Inc.)에 투자하면서 최대 주주로 등극하게 됐다. 알파홀딩스와 알파바이오랩스는 바이럴진사의 지분 37.64%를 보유하고 있다. ◆바이럴진 개발 GCC 백신, 2상임상 앞둬= 알파홀딩스의 기대를 한몸에 받고 있는 바이럴진은 미국 펜실베니아에 본사를 둔 연구개발(R&D) 전문 회사다. 미국 토마스 제퍼슨 의과대학에서 비롯된 대장암 전이 예방연구를 이어받아 백신 후보물질(Ad5-hGCC-PADRE)을 개발했고, 2016년 1월 글로벌 1상임상(NCT01972737)을 완료한 것으로 확인된다. 2상임상이 시작되지 않은 단계여서 후보물질의 유효성이나 안전성을 논하기는 이르지만, 아직까지 대장암 전이를 예방하는 치료제가 없다는 점에서 세계 최초의 대장암 전이예방백신(GCC 백신) 탄생에 대한 기대감이 높은 상황이다. 토러스투자증권 오병용 애널리스트는 "2017년말 바이럴진이 FDA와 EOP1 미팅(2상임상 개시 전 서류를 검토하는 최종 미팅)을 마쳐 글로벌 임상2상이 가시화 된 것으로 보인다"며, "미국 토마스 제퍼슨 의대 스코트 월드만(Scott Waldman) 교수가 현재 FDA 자문위원회에서 임상약학분과위원장으로 재직 중이라는 점이 향후 임상을 진행하는 데 강점으로 작용할 수 있다"고 내다봤다. 미국 2상 진입 시기에 맞춰 알파홀딩스 주가가 새로운 변혁기를 맞을 것이란 전망이다. Ad5-hGCC-PADRE이 세계 최초 GCC 백신으로 허가될 경우, 시장 규모는 대장암 환자 대상으로만 연간 6.1조원, 병용투여 환자들로 대상을 넓히면 연간 10조원대로 추산된다. GCC 관련 암환자 중 전이 비율을 5%로 잡고, 치료제 가격을 1억원대로 가정했을 때의 가격이라 변동 가동성은 남아있다. ◆성급한 투자는 금물…신중론도 대두= 바이럴진에서 개발 중인 Ad5-hGCC-PADRE는 아데노바이러스의 DNA를 재배열함으로써 GCC 단백질을 인식할 수 있게 한 뒤, 이를 근육주사해 근조직 세포를 감염시키는 기전을 갖는다. 감염된 근조직 세포로 인해 신호전달을 받게 된 CD4+T세포와 CD8+T세포, B세포가 GCC 단백질을 인식하고 암세포 공격을 지시해 사멸시키는 일련의 과정을 통해 암세포가 대장암에서 다른 장기로 전이되지 않도록 예방한다는 것이다. 알파홀딩스는 지난해 말 감사보고서를 통해 "미국 임상1상 결과 치료제 또는 백신으로서 효과가 인정됐고 경미한 감기 증상만 보고됐을 뿐,부작용이 거의 없는 것으로 확인됐다"며, "미국 2a상임상에서는 대장암으로부터 전이된 결장암, 위암, 식도암 등에 대한 치료 효과를 확인할 계획이다. 2a상임상에서 확인된 용량을 토대로 대장암으로부터 전이된 췌장암 환자 대상의 2b상임상을 진행해 2019년 완료하겠다"는 목표를 밝혔다. 다만 아직까지 초기 단계인 데다 알려진 데이터가 많지 않다는 점에서 조심스럽게 접근해야 한다는 신중론도 제기된다. 2016년 초 종료된 1상임상에 등록된 환자수가 10명에 불과하다는 것도 신중한 접근이 요구되는 이유다. 신라젠과 유사하다는 근거로는 ▲둘 다 토머스제퍼슨 대학에서 유래된 기술로 ▲인간의 면역을 활성화시켜 암을 제거하는 기전 등이 거론되는데, 이러한 공통점만으로 펙사벡과 동일한 항암바이러스로 바라봐도 될지 의구심을 제기하는 이들도 상당하다. 오랜 기간 바이러스학을 연구해 온 국내 전문가는 "아데노바이러스를 벡터로 사용한다고 해서 항암바이러스로 분류되는 건 아니다. 바이러스가 스스로 살아서 암세포를 사멸시킬 수 있는 효과를 발휘해야만 항암바이러스라고 부를 수 있다"며, "현재까지 공개된 정보로는 항암바이러스보다는 전통적인 유전자치료제 개념에 가까워 보인다"고 말했다. 토머스제퍼슨 대학에서 유래됐다거나 아데노바이러스를 벡터로 사용한다는 공통점만으로 신라젠의 펙사벡과 동일한 가치를 부여하긴 힘들기 때문에 신중한 접근이 필요하다는 입장이다. 제약업계 또다른 관계자는 "제약바이오주에 대한 관심이 급등한 데다 신라젠 후광효과에 힘입어 투자열기가 과열된 듯 하다"며, "2상임상 이후 경과를 지켜보는 편이 좋을 것 같다"는 의견을 제시하기도 했다.

한미약품이 3년 전 일라이 릴리에 기술수출했던 BTK 억제제( HM71224)의 류마티스관절염적응증 임상중단 소식을 알리면서 향후 제약바이오주에 끼쳐질 여파가 주목되고 있다. 한미약품이 다국적 제약사 릴리와 HM71224(LY3337641)의 개발과 상업화에 관한 라이선스 및 협력계약을 체결했다고 밝힌 건 2015년 3월이다. HM71224는 체내 B림프구 활성화 신호에 관련된 브루톤티로신키나제(Bruton's Tyrosine Kinase)를 선택적으로 억제하는 기전을 통해 류마티스관절염 치료제 개발에 대한 기대감을 키워왔다. 하지만 14일 공시에 따르면, 류마티스관절염 성인 환자를 대상으로 진행 중이던 릴리가 "글로벌 임상2상의 중간 분석 결과 유효성을 입증하지 못할 가능성이 크다"는 이유로 임상중단을 통보해 온 것으로 확인된다. 한미 측은 HM71224와 관련해 류머티스 관절염 이외 다른 적응증 개발을 협의 중이라고 밝혔는데, 설연휴 직후에도 부정적 심리가 주가에 반영되는 모습이다. 19일 오전 11시 기준 한미약품 주가는 전 거래일 대비 5만9500원(11%) 내린 48만 1500원에 거래되고 있다. ◆임상중단 충격…증권가, "일시적 주가하락 불가피"= 증권가에선 HM71224의 임상중단과 관련된 일시적 주가하락은 불가피하다는 시각이 지배적으로 나온다. 2016년 베링거인겔하임과의 계약해지 때와는 확실히 다른 분위기다. SK증권 이달미 연구원은 "BTK 면역치료제의 임상2상 중단으로 일시적인 주가 하락과 업계 전반적인 부정적 심리확산은 불가피할 것"이라면서 목표주가를 하향조정했다. 다만 "임상 중단으로 기존 계약이 변경되거나 수취한 계약금이 반환되지 않을 것으로 알려진 데다, 추후 다른 적응증으로 개발하는 방향을 논의 중이라는 점에서 희망적인 부분이 남아있다는 관측이다. NH투자증권 구완성, 김재익 애널리스트 역시 19일 보고서를 통해 "계약금 반환 의무가 없고, 완전히 권리가 반환된 것이 아닌 다른 자가면역질환으로 임상개발 가능성을 남겨뒀다"며, "2016년과는 다른 상황으로 판단된다. 목표주가를 66만원→62만원으로 하향조정하나 투자의견은 매수를 유지한다"고 밝혔다. ◆BTK 억제제 개발 가능성은 "반신반의"= 다만 BTK 억제제가 류마티스관절염 신약개발로 이어질 수 있을지 여부를 두고는 의견이 나뉜다. 현재 국제임상시험 등록사이트(Clinical Trials.gov)에서는 이번에 임상중단이 결정된 RAjuvenate 연구(NCT02628028)의 세부정보를 확인할 수 있다. 연구진은 성인 류마티스관절염 환자 276명을 실험군(LY3337641 복용군)과 위약군으로 나눈 뒤 12주차 시점의 약물관련 이상반응이 발생한 환자비율과 류마티스관절염 증상이 20% 개선됐음을 의미하는 'ACR 20' 지수에 도달한 환자비율을 일차평가변수로 설정했다. 일차평가변수에 관한 데이터 취합은 올해 5월로 예정됐었지만, 중간분석 결과 유효성을 입증하기 힘들다는 판단이 내려진 것으로 추측된다. 해당 연구의 정보는 아직까지 등록사이트 상에서 진행 중(active)인 상태로 남아있다. BTK 억제제 개발에 희망을 걸어볼 만한 이유는 과거 빅파마들의 성공사례에서 찾아진다. 비록 적응증은 다르나 세계 최초의 BTK 억제제로 알려진 얀센의 임브루비카(이브루티닙)나 지난해 말 FDA 허가된 아스트라제네카의 칼큐엔스(아칼라브루티닙) 등 혈액암 분야에선 성공사례가 확인되기 때문이다. 임브루비카는 지난 한해동안 25억7000만 달러의 매출을 낸 블록버스터로 자리잡았다. 반면 실패한 사례도 있다. 2016년 말 세엘진이 류마티스관절염 치료제로 개발 중이던 BTK 억제제(CC-292)의 2a상임상에서 유효성을 입증하지 못한 사례가 대표적. 머크는 메토트렉세이트에 불충분한 반응을 보이는 류마티스관절염 환자를 대상으로 에보브루티닙(evobrutinib)의 유효성 및 안전성을 평가하는 2b임상(NCT03233230)을 진행 중인데, 지난해 9월 연구가 시작된 터라 결과를 확인하려면 1년가량 기다려봐야 하는 상황이다. 머크가 전신홍반성루프스(SLE) 환자 대상으로도 에보브루티닙 2상임상을 진행하고 있다는 점은 BTK 억제제의 또다른 가능성으로서 기대를 걸어볼만 하다. 제약업계 관계자는 "BTK 억제제의 개발 가치를 두고는 업계 내부에서도 의견이 엇갈린다"며, "류마티스관절염 환자를 대상으로 BTK 억제제의 효능을 입증하기 쉽지 않아보이지만 다른 면역질환에 관한 가능성도 남아있어 당분간 상황을 지켜봐야 할 듯 하다"고 말했다. 또 다른 관계자는 "한미약품이 연내 FDA 허가가 기대되는 롤론티스를 비롯해 당뇨병, 비만 치료제와 고인슐린혈증 치료제 등 다양한 파이프라인을 보유하고 있다는 점에서 투자가치가 남아있다고 본다"고 전했다.

스타틴 기반의 복합제 개발붐이 예사롭지 않다. 이상지질혈증의 비스타틴 계열을 넘어 타 질환, 영양제 성분까지 조합의 대상이 되고 있다. 에제티미브를 타깃으로 개발이 이뤄지느 '스타틴+비스타틴' 고지혈증 복합제들은 이제 대세가 됐다. MSD의 '아토젯(아토르바스타틴+에제티미브)', 한미약품의 '로수젯(로수바스타틴+에제티미브)' 이미 400억원 가량의 매출을 기록했으며 유한양행의 '로수바미브(로수바스타틴+에제티미브)', CJ헬스케어의 '로바젯(로수바스타틴+에제티미브)' 등 후발품목들도 100억원대 실적을 보이고 있다. 여기에 지금은 '페노피브레이트' 성분에 스타틴을 추가한 복합제 개발이 한창이다. 종근당, 제일약품 등 회사들이 임상을 진행중인데, 아토르바스타틴과 페노피브레이트 병용요법은 아토르바스타틴 단독요법 대비 혈중지질 저하, 내피세포기능 및 인슐린민감도 면에서 우월하다는 연구결과가 발표되기도 했다. 타질환 약제와의 조합은 더 많다. 제일약품은 로수바스타틴과 당뇨병약제 메트포르민 조합의 고지혈·당뇨병 복합제 개발을 시작했다. 당뇨병과 고지혈증은 가장 흔히 발생하는 동반질환으로 제2형 당뇨병의 표준치료제라 할 수 있는 메트포르민과 스타틴의 조합은 많은 제약사들이 관심을 보이고 있다. 동화약품은 항혈소판제 '플라빅스(클로피도그렐)'과 로수바스타틴 복합제를 개발중이며 건일제약은 지난 연말 오메가3와 로수바스타틴 복합제에 관한 3상 연구를 발표했다. 이밖에 고혈압치료제+스타틴 약물도 선전중이다. ARB계열 칸데사르탄과 스타틴을 조합한 약물들이 잇따라 출시되고 있으며 CCB 조합, ARB+CCB+스타틴의 3제 복합제까지 개발되고 있다. 한 제약사 고지혈증복합제 담당 마케터는 "복합제 시장은 항상 경쟁이 치열하지만 새로운 조합에 대한 니즈 역시 지속적으로 발생하는 듯 하다. 참신한 아이디어로 빠르게 시장에 접근하기 위해 개발팀에도 많이 건의하고 있다"고 말했다.