자스케이드(JascaydⓇ, 성분명: 네란도밀라스트, nerandomilast, 베링거인겔하임)는 최초의 PDE4B 선택적 억제제다. 작년 10월 미국 FDA로부터 성인 특발성 폐섬유증(Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF) 치료제로 승인됐으며, 같은 해 12월 진행성 폐섬유증(Progressive Pulmonary Fibrosis, PPF) 적응증이 추가됐다. 폐섬유증(Pulmonary fibrosis)은 폐 실질에 섬유화(fibrosis)가 발생하여 정상적인 폐포 구조가 파괴되고, 폐 조직이 점차 경직되는 질환군을 의미한다. 이로 인해 폐포벽이 두꺼워지고 탄성이 감소하며, 산소와 이산화탄소의 교환 능력이 저하된다. 폐섬유증은 자가면역질환, 환경적 노출, 약물, 감염 등 다양한 원인에 의해 발생하며, 원인 질환에 따라 여러 형태로 분류된다. 특발성 폐섬유증(IPF)은 명확한 원인이 확인되지 않는 폐섬유증의 한 형태로, 만성적이고 진행성 경과를 보이는 대표적인 간질성 폐질환이다. 주로 고령에서 발생하며, 병리학적으로는 통상형 간질성 폐렴(usual interstitial pneumonia, UIP) 패턴이 특징적이다. IPF는 점진적인 폐기능 감소와 호흡곤란을 유발하며, 예후가 비교적 불량한 것으로 알려져 있다. 진행성 폐섬유증(PPF)은 특정 원인과 관계없이 시간이 지남에 따라 폐기능이 지속적으로 악화되는 임상적 표현형을 의미한다. 이는 IPF뿐 아니라 자가면역질환 연관 간질성 폐질환, 과민성 폐렴 등 다양한 기저 질환에서 나타날 수 있다. PPF는 폐기능 지표의 감소, 영상학적 악화, 임상 증상의 진행을 특징으로 하며, 지속적인 섬유화 진행이 치료의 주요 표적이 된다. 현재 특발성 폐섬유증 치료에는 피르페니돈이, 특발성 및 진행성 폐섬유증에는 닌테다닙이 승인되어 있다. 자스케이드는 PDE4B에 선택성을 갖는 PDE4 억제제로, IPF 및 PPF를 포함한 섬유성 폐질환 치료를 위해 개발되었다. 3상 FIBRONEER-IPF 연구는 현재까지 IPF 분야에서 가장 큰 규모의 임상시험으로, 36개국 332개 기관에서 다국가, 무작위배정, 이중눈가림 설계로 진행되었으며 총 1,177명의 환자가 등록되었다. 이 대규모 연구에서는 네란도밀라스트의 용량 의존적 효과가 확인되었다. 52주 시점에서 네란도밀라스트 1일 2회 18mg 투여군은 위약 대비 FVC 감소를 37.5% 줄였으며, 1일 2회 9mg 투여군은 24.5% 감소시켜 중간 정도의 효과를 보였다. 이는 네란도밀라스트가 용량 의존적으로 폐기능 저하를 지연시킬 수 있음을 시사한다. 또한 이 연구의 주목할 점은 기존 항섬유화 약물과의 병용요법을 평가했다는 것이다. 기저 시점에서 환자의 77.7%는 이미 닌테다닙 또는 피르페니돈을 복용하고 있었다. 하위군 분석 결과, 닌테다닙과 네란도밀라스트 18mg 병용요법은 닌테다닙 단독요법 대비 FVC 감소를 38.1% 줄였다. 피르페니돈과 네란도밀라스트 18mg 병용요법 역시 피르페니돈 단독요법 대비 FVC 감소를 32.2% 감소시켜 병용요법의 추가적 이점을 시사하였다. FIBRONEER-ILD 연구는 진행성 폐섬유증(PPF) 환자를 대상으로 네란도밀라스트의 유효성과 안전성을 평가한 병행, 무작위배정 임상시험으로, 총 1,178명의 환자가 등록되었다. 연구 결과 네란도밀라스트는 IPF 연구와 일관된 치료 효과를 보였다. 52주 시점에서 네란도밀라스트 1일 2회 18mg 투여군의 보정 평균 FVC 감소량은 98.6mL로 나타났으며, 이는 위약 대비 질병 진행을 40.5% 감소시킨 결과이다. 1일 2회 9mg 투여군 역시 FVC 감소를 84.6mL로 제한하며 유사한 생물학적 활성을 보였다. 이러한 결과는 IPF 연구와 일관된 경향을 보였으며, 치료군 간 이상반응 발생률에서도 통계적으로 유의한 차이가 나타나지 않아 전반적으로 유사한 안전성 프로파일이 유지되었다. 폐섬유증(Pulmonary fibrosis)은 어떤 질병인가? 폐섬유증은 유전적 요인과 환경적 요인이 상호작용하여 발생하는 다인성 질환이다. 섬유아세포, 상피세포, 대식세포, 호중구, 내피세포 등 다양한 세포가 병태생리에 관여한다. 폐포 상피에 반복적인 손상이 발생하면 비정상적인 복구 과정이 유도된다. 손상에 반응해 활성화된 대식세포와 호중구는 염증 매개 인자를 분비하여 염증 반응을 증폭시키고, 비정상적인 조직 복구 환경을 조성한다. 내피세포 역시 내피-간엽 전환(Endothelial-mesenchymal transition, EndoMT), 혈관분비 신호전달 이상, 주변 세포와의 미세환경적 상호작용을 통해 섬유화에 기여한다. 이러한 기전은 상호 상승적으로 작용하여 섬유아세포를 활성화하고, 이를 기질을 생성하는 근섬유아세포로 전환시켜 과도한 콜라겐 침착을 유도한다. 그 결과 폐포의 가스 교환 효율이 저하된다. 정상 폐는 얇은 폐포벽과 잘 정돈된 폐포 구조를 유지하여 효율적인 가스 교환을 수행한다. 반면 섬유화된 폐는 폐포 구조가 파괴되고, 폐포가 불규칙해지며, 폐포벽이 두꺼워져 산소와 이산화탄소 교환이 저하된다. 간질에는 과도한 콜라겐이 침착되고, 비정상적으로 활성화된 섬유아세포가 축적된다. 활성화된 호중구와 대식세포는 염증 반응을 지속·증폭시키며, 혈관 내피세포의 접합부 손상은 혈관 투과성을 증가시켜 염증을 더욱 악화시킨다(Figure 1). 따라서 폐섬유증은 반복적인 폐포 상피세포 손상과 비정상적인 조직 복구 반응에 의해 발생하는 만성 진행성 간질성 폐질환으로, 환경적 요인, 유전적 소인, 면역학적 이상, 세포 내 신호전달 조절 장애가 복합적으로 작용하여 발병한다. 직업적 분진(규소, 석면 등), 유기 항원 노출, 흡연, 방사선 조사 및 특정 약물은 폐포 상피세포에 직접적인 손상을 유발하고 산화 스트레스를 증가시켜 염증 반응을 촉진한다. 이러한 손상이 반복되면 정상적인 재상피화 과정이 실패하고, 폐포 제2형 상피세포의 기능 저하와 세포 노화, 텔로미어 단축, 미토콘드리아 기능 이상 등이 축적되면서 비정상적인 조직 재형성이 진행된다. 손상된 미세환경에서는 대식세포와 T 세포가 활성화되어 TNF-α, IL-1β, IL-6 등의 염증성 사이토카인을 분비하며, 이는 transforming growth factor-β(TGF-β) 신호를 증폭시켜 섬유아세포의 증식과 근섬유아세포로의 분화를 촉진한다. 근섬유아세포는 과도한 콜라겐과 세포외기질을 합성하여 폐 조직을 경화시키고, 그 결과 폐 탄성이 감소하며 가스 교환 장애가 발생한다. 이러한 병태생리 과정에서 cyclic adenosine monophosphate(cAMP)는 항염증 및 항섬유화 신호전달의 핵심 매개체로 작용한다. cAMP는 protein kinase A(PKA) 및 exchange protein directly activated by cAMP(Epac) 경로를 통해 염증성 사이토카인 발현을 억제하고 섬유아세포 활성화를 조절한다. 그러나 phosphodiesterase 4B(PDE4B)는 cAMP를 분해하는 효소로, 그 발현 또는 활성이 증가하면 세포 내 cAMP 농도가 감소하여 항염증 신호전달이 약화되고 NF-κB 매개 염증 반응이 강화된다. 동시에 cAMP 감소는 TGF-β/Smad 신호에 대한 억제 기능을 저하시켜 섬유아세포의 지속적인 활성화와 콜라겐 합성을 촉진함으로써 염증-섬유화 연결 축을 증폭시킨다. 특발성 폐섬유증(Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)와 진행성 폐섬유증(progressive pulmonary fibrosis, PPF)는? 간질성 폐질환(Interstitial lung disease, ILD)은 다양한 염증세포가 폐 실질, 특히 폐 간질(interstitium)에 침윤하여 급성 또는 만성 염증을 유발하고, 경우에 따라 섬유화를 동반하는 질환군을 통칭한다. 이 가운데 특발성 폐섬유증(IPF)은 가장 흔한 ILD 중 하나로, 원인 불명의 비가역적이고 진행성인 폐섬유화를 특징으로 하는 만성 섬유화성 간질성 폐질환이다. IPF는 주로 60세 이상의 고령자와 흡연자에서 호발하며, 영상의학적 및 병리학적으로 통상간질성폐렴(usual interstitial pneumonia, UIP) 양상을 보인다. 질환이 진행함에 따라 호흡곤란과 기침이 나타나고, 폐섬유화가 심해지면서 호흡부전이 발생할 수 있다. 또한 폐암이나 폐동맥 고혈압과 같은 합병증이 동반되기도 한다. 이러한 이유로 IPF는 진단 후 중간 생존기간이 약 3–5년으로 보고되는 중증 질환이다. IPF의 조직병리학적 특징은 일반적인 간질성 폐렴(UIP) 양상과 유사하다. 현미경적으로는 섬유모세포 병소(fibroblastic foci)를 중심으로 증식된 폐포 상피세포가 관찰되며, 국소적인 섬유화 부위가 이질적인 패치워크 형태로 분포하고 정상 또는 거의 정상적인 폐 조직과 교대로 나타난다. 이러한 구조적 변화로 인해 폐 구조가 점차 파괴되며 가스 교환 기능이 저해된다. 최근 IPF 환자에서 항섬유화제가 폐기능 감소를 지연시키는 효과가 입증되어 임상에서 널리 사용되고 있으며, 생존기간 연장에 대한 기대도 높아지고 있다. IPF는 대표적인 진행성 섬유화성 폐질환이지만, IPF 이외의 일부 섬유화성 ILD에서도 적절한 약물 치료에도 불구하고 질병이 지속적으로 진행하고 폐기능이 감소하는 경우가 관찰된다. 이러한 환자들의 폐기능 저하 양상은 IPF와 유사한 임상 경과를 보이는 것으로 알려져 있어, 항섬유화제가 IPF 외의 진행성 섬유화성 ILD에서도 질병 진행을 지연시킬 수 있는지에 대한 관심이 지속적으로 제기되고 있다. 진행성 폐섬유증(PPF)은 특정 단일 질환을 지칭하는 명칭이 아니라, IPF를 제외한 다양한 섬유화성 간질성 폐질환에서 일정 기간 내 임상적, 기능적 또는 영상학적 악화가 지속적으로 나타나는 경우를 의미하는 임상적 개념이다. 여기에는 결합조직질환 관련 간질성 폐질환, 만성 과민성 폐렴, 직업성 또는 환경성 폐섬유화, 미분류 간질성 폐질환 등이 포함될 수 있다. 일반적으로 1년 이내에 노력성 폐활량(forced vital capacity, FVC)의 유의한 감소, 폐확산능(diffusing capacity for carbon monoxide, DLCO)의 저하, 고해상도 CT에서 섬유화 범위의 증가, 또는 호흡곤란 증상의 악화 중 두 가지 이상이 확인될 경우 진행성으로 판단한다. PPF의 예후는 기저 질환에 따라 다양하지만, 섬유화가 지속적으로 진행하는 경우 IPF와 유사한 임상 경과를 보일 수 있다. 최근 연구에서는 항섬유화제, 특히 닌테다닙(nintedanib)이 PPF 환자에서도 폐기능 감소를 억제하는 효과를 보이는 것으로 보고되면서 치료 전략의 확대 가능성이 제시되고 있다. 따라서 IPF는 원인이 밝혀지지 않은 독립적인 섬유화성 간질성 폐질환인 반면, PPF는 다양한 원인의 섬유화성 ILD에서 관찰되는 진행성 표현형(progressive phenotype)을 의미한다. 즉, IPF는 질병 분류상 하나의 특정 질환이며, PPF는 여러 질환에서 공통적으로 나타날 수 있는 임상적 진행 양상을 설명하는 개념이라는 점에서 차이가 있다. 폐섬유증(Pulmonary fibrosis) 치료 약제는? 현재 닌테다닙(nintedanib)과 피르페니돈(pirfenidone)은 특발성 폐섬유증(IPF)의 주요 치료제로 사용되고 있다. 이들 약물은 폐활량(FVC) 감소 속도를 늦추어 환자가 비교적 오랜 기간 안정된 상태를 유지하도록 돕는 효과가 있다. 그러나 이러한 치료에도 불구하고 질환의 근본적인 진행을 완전히 억제하지는 못하며, 진단 후 약 3~5년으로 보고되는 높은 사망률 역시 뚜렷하게 개선하지 못하는 한계가 있다. 또한 약제 비용으로 인한 높은 본인 부담과 다양한 부작용 문제도 임상적으로 중요한 고려 사항이다. 일부 환자에서는 약물 반응이 충분하지 않은 경우도 보고되고 있어, 고가의 티로신 키나제 억제제가 실제로 도움이 될 가능성이 높은 환자군을 선별하기 위한 연구가 지속적으로 이루어지고 있다. 피르페니돈(Pirfenidone, 제품명: 피레스파® 일동) 피레스파는 2012년 국내에서 특발성 폐섬유증(IPF) 치료제로 승인되었다. 이 약제는 항섬유화, 항염증 및 항산화 특성을 지닌 변형된 피리딘계 소분자로, 콜라겐 생성을 감소시키고 사이토카인인 TGF-β를 억제함으로써 섬유화 과정을 지연시키며 강제폐활량(FVC) 감소 속도를 늦추는 효과가 있다. IPF 치료에서 피르페니돈의 정확한 작용 기전은 아직 완전히 규명되지는 않았다. 그러나 폐 섬유아세포의 증식을 억제하고 근섬유아세포로의 분화를 감소시키는 것으로 알려져 있다. 또한 Akt, p38, Smad3를 포함한 TGF-β 유도 신호전달 경로를 억제하며, 프로콜라겐의 분비 및 처리 과정에 관여하는 TGF-β 유도 HSP47(열충격 단백질 47)의 발현을 하향 조절한다. 더불어 제1형 콜라겐과 α-SMA(평활근 액틴)의 발현 역시 감소시키는 것으로 보고되어 있다. 피르페니돈은 전반적으로 내약성이 양호하며, 피부 발진, 체중 감소, 메스꺼움, 피로 등의 부작용은 비교적 경미한 편이다. 그러나 혈청 알라닌 아미노전달효소(ALT), 아스파르트산 아미노전달효소(AST), 빌리루빈 수치 상승과 같은 간 기능 이상이 보고된 바 있어, 치료 중에는 정기적인 간 기능 검사가 필요하다. 닌테다닙(Nintendanib, 제품명: 오페브, Ofev®, 베링거인겔하임) 오페브는 2016년 10월 국내에서 특발성 폐섬유증(IPF) 치료제로 승인되었으며, 이후 전신경화증 연관 간질성 폐질환 환자의 폐기능 감소 지연과 진행성 표현형을 보이는 만성 섬유성 간질성 폐질환 치료에도 적응증이 확대되었다. 이 약제는 세포 내 다중 티로신 키나아제 억제제로, 아데노신 삼인산(ATP) 결합 부위에 결합하여 혈관내피성장인자수용체(VEGFR), 섬유아세포성장인자수용체(FGFR 1~3), 혈소판유래성장인자수용체(PDGFR α 및 β)와 관련된 신호전달 경로를 억제한다. 이러한 수용체 티로신 키나아제 억제 작용은 결과적으로 섬유아세포의 활성 감소로 이어진다. 닌테다닙은 섬유아세포의 이동과 증식을 억제하며, 섬유세포에 의해 유도된 섬유아세포 증식과 TGF-β에 의해 유도되는 근섬유아세포로의 분화를 감소시키는 것으로 알려져 있다. 또한 성장인자에 의해 자극된 섬유아세포의 수축과 이동성을 억제한다. 더불어 TGF-β에 의해 유도되는 콜라겐 침착을 감소시키고, 프로-매트릭스 메탈로프로테이나제-2(pro-MMP-2)의 분비를 증가시키는 한편 그 억제제는 감소시켜 세포외기질(ECM) 분해가 증가하는 것으로 보고되어 있다. 임상시험 결과에 따르면 오페브는 IPF 환자에서 급성 악화 위험을 감소시키고 강제폐활량(FVC) 감소 속도를 유의하게 늦추는 것으로 나타났다. 부작용은 주로 설사와 같은 위장관 증상이 대부분이며, 대체로 경미하고 관리 가능한 수준으로 보고되고 있다. Phosphodiesterase 4B(PDE4B) 억제제는 무엇인가? Phosphodiesterase(PDE)는 세포 내 cyclic nucleotide인 cyclic adenosine monophosphate(cAMP)와 cyclic guanosine monophosphate(cGMP)를 분해하는 효소 계열로, 세포 내 2차 신호전달 체계를 조절하는 데 중요한 역할을 한다. PDE는 cAMP와 cGMP를 각각 5′-AMP와 5′-GMP로 가수분해함으로써 신호전달을 종료시키며, 이를 통해 세포의 증식, 분화, 염증 반응, 면역 반응 및 평활근 수축 등 다양한 생리적·병리적 과정에 관여한다. 이러한 특성으로 인해 PDE는 여러 질환의 치료 표적으로서 중요한 의미를 갖는다. 현재까지 PDE는 구조적 특성, 기질 특이성 및 조절 기전에 따라 PDE1부터 PDE11까지 총 11개의 family로 분류된다. 각 family는 서로 다른 조직 분포와 생리적 기능을 가지며, 일부 family는 여러 개의 동형체(isoform)를 포함한다. 이러한 다양성은 세포 내 cyclic nucleotide 신호전달이 조직 및 세포 유형에 따라 정교하게 조절될 수 있도록 한다. PDE family는 기질 특이성에 따라 크게 세 가지로 구분된다. 첫째, cAMP와 cGMP 모두를 기질로 사용하는 효소로는 PDE1, PDE2, PDE3, PDE10, PDE11 등이 있다. 둘째, 주로 cAMP를 기질로 사용하는 효소로는 PDE4, PDE7, PDE8이 있으며, 이들은 주로 면역세포와 염증 반응 조절에 중요한 역할을 한다. 셋째, 주로 cGMP를 기질로 사용하는 효소로는 PDE5, PDE6, PDE9 등이 있으며, 혈관 이완, 시각 신호 전달 및 신경계 기능 조절과 관련되어 있다. PDE4는 면역 및 염증 세포에서 cAMP를 분해하는 주요 아이소자임으로, PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D의 네 가지 동형체로 구분되며 각 동형체는 여러 전사 산물을 생성한다. PDE4B는 PDE4 계열에 속하는 아형으로 세포 내 cAMP를 분해하는 기능을 수행한다. cAMP는 PKA 및 Epac 경로를 통해 항염증 신호를 매개하며, 염증성 사이토카인 발현을 억제하고 섬유아세포 증식을 조절한다. 따라서 PDE4B 활성이 증가하면 세포 내 cAMP 농도가 감소하고 항염증 신호 전달이 약화되어 염증 및 섬유화 반응이 증폭될 수 있다. 폐섬유증의 병리적 미세환경에서는 대식세포와 T 세포에서 TNF-α, IL-6와 같은 염증성 사이토카인 분비가 증가하며, 동시에 transforming growth factor-β(TGF-β) 신호전달 경로가 활성화된다. PDE4B 발현 증가는 이러한 염증 신호를 강화하고 섬유아세포 증식과 콜라겐 합성을 촉진하는 방향으로 작용하는 것으로 보고되고 있다. 특히 cAMP 감소는 TGF-β/Smad 신호에 대한 억제 효과를 약화시켜 근섬유아세포 분화를 촉진하는 기전과 관련될 가능성이 제시되고 있다. 이러한 기전적 근거에 따라 PDE4B는 폐섬유증 치료를 위한 유망한 분자 표적으로 평가된다. PDE4B 억제제는 세포 내 cAMP 농도를 회복시켜 염증성 사이토카인 발현을 감소시키고, 섬유아세포 활성과 세포외기질 축적을 억제하는 항염증 및 항섬유화 효과를 나타낼 수 있다. 한편 PDE4 계열 중 PDE4D의 억제는 중추신경계 부작용, 특히 오심과 구토와 밀접하게 관련된 것으로 알려져 있어, 선택적으로 PDE4B를 저해하는 화합물의 개발이 중요하게 강조되고 있다. 따라서 PDE4B는 폐섬유증에서 염증과 섬유화 진행을 조절하는 핵심 효소 중 하나로 평가되며, 선택적 PDE4B 억제 전략은 향후 폐섬유증 치료제 개발에 있어 유망한 접근법으로 제시된다. 네란도밀라스트(Nerandomilast)는 어떤 약제인가? 네란도밀라스트는 PDE4B에 선택성을 갖는 PDE4 억제제로, 특발성 폐섬유증(IPF) 및 진행성 폐섬유증(PPF)을 포함한 섬유성 폐질환 치료를 위해 개발되었다. 약리 기전은 PDE4B를 선택적으로 억제하여 세포 내 cAMP 신호 전달을 증가시키고, 폐섬유증과 관련된 염증 및 섬유화 경로를 조절하는 데 기반한다. 네란도밀라스트는 현재 후기 임상 개발 단계까지 진행된 상태이다. 최초 인체 투여 연구는 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조, 용량 증량 설계로 수행되었다. 총 65명의 건강한 남성 지원자가 단일 용량 증량 또는 다중 용량 증량을 투여받았으며, 확장 코호트에는 12주간 치료를 받은 IPF 환자가 포함되었다. 치료 관련 이상반응이 보고되었으며 두통과 위장관 증상이 가장 흔했다. 대부분의 이상반응은 경증에서 중등도였으며, 치료와 관련된 중대한 이상반응은 보고되지 않았다. 약물 노출은 건강한 지원자보다 IPF 환자에서 더 높게 나타났으며, 이는 질환 상태가 약동학에 영향을 미칠 가능성을 시사한다. 2상 임상시험은 확진된 IPF 환자를 대상으로 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 설계로 진행되었으며, 치료 기간 동안 강제폐활량(FVC)의 변화를 주요 평가 변수로 분석하였다. 연구 결과는 기존 항섬유화 요법 병용 여부에 따라 FVC 변화 양상이 달라질 수 있음을 시사하였다. 치료 관련 이상반응은 비교적 흔하게 보고되었으나 대부분 위장관계 증상이었고, 대체로 경증에서 중등도 수준이었다. 이러한 결과는 보다 대규모의 확증 임상시험을 통한 추가 평가의 필요성을 뒷받침하였다. IPF 및 PPF 환자를 대상으로 수행된 국제 다기관 3상 임상시험은 최소 52주 이상의 치료 기간을 포함한 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 연구로 진행되었으며, 병용 항섬유화 요법 여부에 따른 층화 분석이 이루어졌다. 여러 연구에서 네란도밀라스트는 병용 항섬유화 요법을 받는 환자를 포함하여 관찰 기간 동안 위약 대비 FVC 감소율을 낮추는 효과를 보였다. 전반적인 이상반응 발생률은 치료군과 위약군 간에 대체로 유사했으나, 이상반응으로 인한 치료 중단은 용량 의존적 경향을 보였다. 특히 설사를 포함한 위장관계 이상반응이 치료 중단의 주요 원인이었다. 이러한 결과는 PDE4 억제제 계열에서 고려해야 할 내약성 문제를 재확인하는 동시에, 섬유성 폐질환 치료 옵션으로서 네란도밀라스트의 임상적 가치를 뒷받침한다. 네란도밀라스트의 작용 기전은? 네란도밀라스트는 고선택적 PDE4B 억제제로, 항염증 및 항섬유화 특성을 동시에 지닌 약제이다. 이 약제의 작용 기전은 세포 내 cAMP 농도 조절과 밀접하게 관련되어 있다. cAMP는 G 단백질 결합 수용체(G protein-coupled receptor, GPCR) 신호에 의해 조절되며, Gs 결합 수용체는 아데닐산 고리화효소(adenylyl cyclase)를 활성화하여 ATP를 cAMP로 전환하고, Gi 결합 수용체는 이 과정을 억제한다. 반대로 PDE4B는 cAMP를 5′-AMP로 가수분해하여 cAMP 신호를 감소시키는 역할을 한다. 네란도밀라스트는 PDE4B를 선택적으로 억제하여 cAMP 분해를 차단하고 세포 내 cAMP 농도를 증가시킨다. 증가된 cAMP는 내피세포 간 접합부의 무결성을 강화하고, 호중구와 대식세포의 활성화를 억제하며, 섬유아세포의 증식과 활성화 및 콜라겐 침착을 감소시킨다. 또한 네란도밀라스트는 형질전환 성장인자-β1(TGF-β1) 신호전달을 조절하여 Smad3 인산화를 억제하고 MAPK/ERK 경로의 활성화를 저해함으로써 섬유아세포의 활성화를 차단한다. 더불어 PDE4B가 면역세포에서 우선적으로 발현되는 특성을 통해 선택적인 항염증 효과도 나타낸다. 이러한 기전들이 복합적으로 작용하여 폐 섬유화 진행을 억제하고 폐 섬유증을 완화하는 효과를 나타낸다(Figure 2). 네란도밀라스트(JASCAYDⓇ)의 허가임상은 어떻게 진행되었는가? 1. 특발성 폐섬유증(Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF) 특발성 폐섬유증(IPF)에 대한 JASCAYD의 유효성은 두 건의 무작위배정, 이중눈가림, 위약 대조 임상시험(FIBRONEER-IPF 및 Trial 2)에서 평가되었다. FIBRONEER-IPF에는 기저 항섬유화 치료(닌테다닙 또는 피르페니돈) 병용 여부와 관계없이 총 1,177명의 성인 IPF 환자가 등록되었으며, 이들은 JASCAYD 9mg 1일 2회, JASCAYD 18mg 1일 2회 또는 위약 1일 2회를 투여받도록 1:1:1 비율로 무작위 배정되었고, 마지막 환자가 52주간 치료를 받을 때까지 투여가 지속되었다. 무작위배정은 기저 시점에서 항섬유화 치료(닌테다닙 또는 피르페니돈) 사용 여부에 따라 층화되었다. 기저 시점에서 평균 FVC는 예측 정상치의 78%였으며, 환자의 78%는 안정적인 항섬유화 치료를 받고 있었고(닌테다닙 46%, 피르페니돈 32%), 22%는 해당 치료를 받고 있지 않았다(치료 경험 없음 15%, 이전 치료 중단 7%). FIBRONEER-IPF 시험과 Trial 2 모두에서 환자들은 ATS/ERS/JRS/ALAT 기준에 따른 IPF 진단을 받아야 했다. 진단은 연구자가 흉부 고해상도 컴퓨터단층촬영(HRCT) 결과를 바탕으로 확인하였으며, 가능한 경우 폐 생검 결과도 참고하였고, IPF의 임상적 진단과 일치하는 통상 간질성 폐렴(UIP) 또는 가능성 높은 UIP의 HRCT 소견이 필요하였다. 기저치 대비 강제폐활량(Forced Vital Capacity, FVC) 변화 FIBRONEER-IPF 시험의 1차 평가변수는 JASCAYD와 위약을 비교하여 52주 시점에서의 강제폐활량(FVC, mL)의 기저치 대비 절대 변화량이었다. FIBRONEER-IPF 시험 대상 집단에서 JASCAYD를 투여받은 환자들은 위약을 투여받은 환자들에 비해 FVC의 기저치 대비 절대 변화량 감소가 더 적었으며(사망을 고려하여 분석), 이러한 감소 폭의 차이는 통계적으로 유의하였다. JASCAYD 18mg 또는 JASCAYD 9mg을 투여받은 환자의 보정 평균 감소량은 각각 -106mL 및 -122mL였으며, 위약군에서는 보정 평균 감소량이 -170mL였다. 위약군과 비교한 각 치료군의 치료 차이는 각각 64 mL(95% 신뢰구간: 25, 102) 및 48 mL(95% 신뢰구간: 10, 86)이었다. FIBRONEER-IPF 시험에서 기저 항섬유화 치료(닌테다닙, 피르페니돈 또는 무치료)에 따른 하위군 분석 결과, JASCAYD 18mg과 위약을 비교한 1차 평가변수 결과는 전체 집단과 일관되었다. 그러나 피르페니돈을 기저 항섬유화 치료로 병용하면서 JASCAYD 9mg을 1일 2회 투여한 환자에서는 유효성이 관찰되지 않았다. Figure 1은 FIBRONEER-IPF 시험에서 JASCAYD 18mg 1일 2회 투여군과 위약군의 시간 경과에 따른 FVC의 기저치 대비 변화를 보여준다. Trial 2에서 기저 항섬유화 치료의 병용 여부와 관계없이 JASCAYD 18mg을 1일 2회 투여받은 환자들은 위약군과 비교하여 12주 시점에서 FVC 감소가 91mL(95% 신뢰구간: 44, 138) 더 적었다. 첫 번째 급성 IPF 악화, 호흡기 원인으로 인한 첫 입원 또는 사망까지의 시간 FIBRONEER-IPF 시험의 주요 2차 평가변수는 시험의 눈가림 기간(최대 91주) 동안 복합 평가변수의 구성 요소 중 최초 발생까지의 시간이었으며, 그 구성 요소는 급성 IPF 악화, 호흡기 원인으로 인한 입원 또는 사망이었다. 급성 IPF 악화는 일반적으로 1개월 미만의 기간 동안 급성으로 악화되거나 새로 발생한 호흡곤란, IPF와 일치하는 기저 영상 소견 위에 새롭게 나타난 양측성 간유리 음영 및/또는 경화가 보이는 컴퓨터단층촬영 소견, 그리고 심부전이나 체액 과다로 충분히 설명되지 않는 악화로 정의되었다. 급성 IPF 악화와 호흡기 관련 입원은 판정(adjudication)되지 않았다. 전체적으로 주요 2차 복합 평가변수에 대해 JASCAYD 18mg 또는 9mg 군과 위약군을 비교한 위험비(HR)는 통계적으로 유의한 치료 차이를 보이지 않았다(JASCAYD 18mg 및 9mg의 HR은 각각 1.17 [95% 신뢰구간: 0.86, 1.59] 및 1.03 [95% 신뢰구간: 0.75, 1.41]). 생존율 FIBRONEER-IPF 시험 대상 집단에서 시험 종료 시점까지(최대 109주) 평가한 전체 원인 사망에 대한 위험비는 JASCAYD 18mg 또는 9mg 군과 위약군 간에 유의한 치료 차이를 보이지 않았다(HR: 각각 0.66 [95% 신뢰구간: 0.41, 1.08] 및 0.95 [95% 신뢰구간: 0.61, 1.49]). Figure 2는 FIBRONEER-IPF 시험에서 JASCAYD 18mg과 위약을 투여받은 IPF 성인 환자에서의 사망 누적 발생률을 보여준다. 2 진행성 폐섬유증(Progressive Pulmonary Fibrosis, PPF) 진행성 폐섬유증(PPF)에 대한 JASCAYD의 유효성은 무작위배정, 이중눈가림, 위약 대조 임상시험(FIBRONEER-ILD)에서 평가되었다. FIBRONEER-ILD에는 닌테다닙 기저 치료 병용 여부와 관계없이 총 1,178명의 성인 PPF 환자가 등록되었다. 이들은 JASCAYD 9mg 1일 2회, JASCAYD 18mg 1일 2회 또는 위약 1일 2회를 투여받도록 1:1:1 비율로 무작위 배정되었으며, 마지막 환자가 52주간 치료를 받을 때까지 투여가 지속되었다. 무작위배정은 중앙 판독을 통해 닌테다닙 치료 여부 및 고해상도 컴퓨터단층촬영(HRCT) 영상 패턴(UIP 또는 UIP 유사 섬유화 패턴 대 기타 섬유화 패턴)에 따라 층화되었다. 기저 시점에서 평균 FVC는 예측 정상치의 70%였고, 44%의 환자는 닌테다닙으로 안정적인 치료를 받고 있었으며, 56%는 닌테다닙 치료를 받고 있지 않았다(44%는 치료 경험이 없었고 12%는 이전에 닌테다닙 치료를 중단한 환자였다). 기저치 대비 강제폐활량(Forced Vital Capacity, FVC) 변화 FIBRONEER-ILD 시험의 1차 평가변수는 JASCAYD와 위약을 비교하여 52주 시점에서의 강제폐활량(FVC, mL)의 기저치 대비 절대 변화량이었다. FIBRONEER-ILD 시험 대상 집단에서 JASCAYD를 투여받은 환자들은 위약을 투여받은 환자들에 비해 FVC의 기저치 대비 절대 변화량 감소가 더 적었으며(사망을 고려하여 분석), 이러한 감소 폭의 차이는 통계적으로 유의하였다. JASCAYD 18mg 또는 JASCAYD 9mg을 투여받은 환자의 보정 평균 감소량은 각각 -86mL 및 -69mL였으며, 위약군에서는 보정 평균 감소량이 -152mL였다. 위약군과 비교한 각 치료군의 치료 차이는 각각 65mL(95% 신뢰구간: 30, 101) 및 83mL(95% 신뢰구간: 48, 118)이었다. 관련 하위군 전반에서 FVC 결과는 유사하였다(Figure 3). Figure 4는 FIBRONEER-ILD 시험에서 JASCAYD 18mg을 1일 2회 투여받은 환자와 위약군을 비교한 시간 경과에 따른 FVC의 기저치 대비 변화를 보여준다. 첫 번째 급성 ILD 악화, 호흡기 원인으로 인한 첫 입원 또는 사망까지의 시간 FIBRONEER-ILD 시험의 주요 2차 평가변수는 시험의 눈가림 기간(최대 109주) 동안 복합 평가변수의 구성 요소 중 최초 발생까지의 시간이었으며, 그 구성 요소는 급성 ILD 악화, 호흡기 원인으로 인한 입원 또는 사망이었다. 급성 ILD 악화는 일반적으로 1개월 미만의 기간 동안 급성으로 악화되거나 새로 발생한 호흡곤란, 섬유화성 ILD와 일치하는 기저 영상 소견 위에 새롭게 나타난 양측성 간유리 음영 및/또는 경화가 보이는 컴퓨터단층촬영 소견, 그리고 심부전이나 체액 과다로 충분히 설명되지 않는 악화로 정의되었다. 급성 ILD 악화와 호흡기 관련 입원은 판정(adjudication)되지 않았다. 전체적으로 주요 2차 복합 평가변수에 대해 JASCAYD 18mg 또는 9mg 군과 위약군을 비교한 위험비(HR)는 통계적으로 유의한 치료 차이를 보이지 않았다(JASCAYD 18mg 또는 9mg 군의 HR은 각각 0.77 [95% 신뢰구간: 0.59, 1.01] 및 0.88 [95% 신뢰구간: 0.68, 1.14]). FIBRONEER-ILD 시험의 눈가림 기간 동안 주요 2차 평가변수 및 그 구성 요소에 대한 JASCAYD 18 mg과 위약 비교 결과는 Figure 5를 참조한다. 생존율 FIBRONEER-ILD 시험 대상 집단에서 시험 종료 시점까지(최대 114주) 평가한 전체 원인 사망에 대한 위험비는 JASCAYD 18mg 및 9mg이 위약과 비교하여 각각 0.51(95% 신뢰구간: 0.34, 0.78) 및 0.51(95% 신뢰구간: 0.34, 0.78)이었다. 이러한 결과는 다중성 조정을 위해 사전에 규정된 것이 아니었다. Figure 6은 FIBRONEER-ILD 시험에서 JASCAYD 18mg과 위약을 투여받은 PPF 성인 환자에서의 사망 누적 발생률을 보여준다. 네란도밀라스트의 임상적 치료적 위치는? 네란도밀라스트는 선택적 PDE4B 억제제로 개발된 경구용 항섬유화 치료제로, 폐섬유증 영역에서 새로운 기전 기반 치료 전략을 제시하는 약물로 평가된다. PDE4B는 면역세포와 염증세포에서 세포 내 고리형 아데노신 모노포스페이트(cAMP)를 분해하는 주요 효소로 작용한다. cAMP는 PKA 및 Epac 경로를 통해 항염증 신호를 매개하고 염증성 사이토카인 발현을 억제하는 역할을 한다. 따라서 PDE4B의 선택적 억제는 세포 내 cAMP 농도를 증가시켜 염증 반응을 조절하고, 동시에 TGF-β 신호전달을 간접적으로 억제하여 섬유아세포의 활성화와 콜라겐 축적을 감소시키는 기전을 가진다. 이러한 기전적 특성은 특발성 폐섬유증(IPF)을 포함한 진행성 폐섬유화 질환에서 중요한 치료적 의의를 지닌다. 특발성 폐섬유증은 만성적이고 진행성으로 폐기능이 저하되는 질환으로, 현재 표준 치료로는 닌테다닙(nintedanib)과 피르페니돈(pirfenidone)이 사용되고 있다. 그러나 기존 치료제는 주로 항섬유화 작용에 초점을 두고 있어 염증 반응을 직접적으로 조절하는 데에는 한계가 있으며, 질병의 진행을 완전히 억제하지는 못한다. 네란도밀라스트는 항염증과 항섬유화 기전을 동시에 표적함으로써 기존 치료제와 상보적인 작용을 기대할 수 있으며, 단독요법뿐 아니라 병용요법의 가능성도 제시된다. 또한 PDE4 계열 가운데 PDE4D 억제는 오심과 구토 등 중추신경계 부작용과 밀접하게 관련된 것으로 알려져 있다. 네란도밀라스트는 PDE4B에 대한 선택성을 높임으로써 이러한 부작용 위험을 최소화하도록 설계되었다는 점에서 차별성을 가진다. 이는 장기 투여가 필요한 만성 폐섬유증 환자에서 치료 지속성을 높일 수 있는 중요한 요소로 평가된다. 종합하면 네란도밀라스트는 염증과 섬유화를 연결하는 병태생리적 경로를 동시에 조절하는 선택적 PDE4B 억제제로서, 기존 항섬유화 치료의 한계를 보완하고 치료 스펙트럼을 확장할 수 있는 잠재적 치료 옵션으로 자리매김하고 있다. 향후 장기 임상 데이터의 축적을 통해 폐기능 저하 억제 효과, 급성 악화 감소 여부, 안전성 및 병용 전략의 유효성이 더욱 명확히 규명될 것으로 기대된다. 네란도밀라스트 장단점 허가임상의 문제점과 앞으로 해결해야 할 점은? 네란도밀라스트는 성장인자 수용체 티로신 키나제를 억제하는 닌테다닙과는 다른 작용 축을 가지며, 폐섬유증의 복합적 병태생리를 다각도로 조절할 수 있다는 점에서 이론적 강점을 지닌다. 특히 특발성 폐섬유증(IPF)과 진행성 폐섬유화 질환처럼 염증과 섬유화가 상호 증폭되는 질환에서 기존 항섬유화제와 병용할 경우 폐기능 감소를 추가적으로 억제하는 효과가 관찰되었다는 점은 임상적 의의를 뒷받침한다. 또한 PDE4 계열 가운데 PDE4D 억제와 연관된 중추신경계 부작용을 최소화하기 위해 PDE4B 선택성을 강화한 전략은 기존 비선택적 PDE4 억제제의 한계를 보완하려는 시도로 평가된다. 그러나 네란도밀라스트는 질병 진행을 완전히 차단하거나 역전시키는 치료제는 아니며, 허가 임상시험에서 주요 1차 평가변수로 사용된 폐활량(FVC) 감소율 개선은 질환 진행 속도를 지연시키는 지표에 해당할 뿐, 생존율 개선을 직접적으로 입증한 것은 아니라는 한계가 있다. 또한 임상시험의 추적 기간이 비교적 제한적이어서 장기 투여에 따른 안전성과 지속 효과에 대한 확증적 자료가 아직 충분하지 않으며, 실제 임상 환경에서의 고령 환자나 다질환 동반 환자군에 대한 일반화 가능성 역시 추가 검증이 필요하다. 향후 과제로는 FVC 개선을 넘어 생존율, 급성 악화 감소, 삶의 질 향상 등 보다 직접적인 임상적 예후 지표의 개선을 입증하는 것이 중요하다. 또한 염증 기전이 두드러진 환자군을 선별할 수 있는 바이오마커 기반 전략을 통해 치료 반응성을 예측하고 개인맞춤 치료를 구현하는 접근이 요구된다. 아울러 장기 안전성 데이터와 실제 임상(real-world) 자료의 축적, 병용요법의 최적화, 그리고 적응증 확장 가능성에 대한 체계적 연구가 병행되어야 한다. 종합하면 네란도밀라스트는 폐섬유증의 복합 병태생리를 표적으로 하는 차세대 치료 전략으로서 분명한 기전적 강점을 지니지만, 장기적 임상적 이점을 확증하고 최적의 치료 전략을 확립하기 위한 추가 연구가 필요하다. 참고문헌 1. Aiyuan Zhou et al. “Nerandomilast shatters decade-long stalemate in fibroticlung diseases: FDA fast track insights” The Innovation Medicine 3(3): 100151, August 28, 2025).　 2. Rebecca Keith et al. “Potential of phosphodiesterase 4B inhibition in the treatment of progressive pulmonary fibrosis” Ther Adv Respir Dis2025, Vol. 19: 1–10). 3 Daniel S. Glass et al. “diopathic pulmonary fibrosis: Current and futuretreatment” Clin Respir J. 2022;16:84–96). 4. Y Yue Su et al. “The regulatory role of PDE4B in the progression of inflammatory function study” Front. Pharmacol. 2022;13:982130. 5. Ilma Shakeel et al. “Idiopathic pulmonary fibrosis: Pathophysiology, cellular signaling, diagnostic and therapeutic approaches” Medicine in Drug Discovery 20 (2023) 100167. 6. Quan Ma et al. “Antifibrotic Strategies Targeting Phosphodiesterase-4 in Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Molecular Mechanisms and Clinical Translation” Clinical Pharmacology: Advances and Applications 2026:18 570975. 7. 기타 인터넷 자료(보도 자료, 제품 설명서 등).