[데일리팜=이탁순 기자] 지난 6월 한 달간 허가된 의약품은 전문의약품 118품목, 일반의약품 39품목 등 총 157품목으로 집계됐습니다. 이는 올해 들어 가장 많은 허가 건수(총 178품목)를 기록했던 지난 4월 이후 두 번째로 높은 수치이며, 평년 수준으로 한풀 꺾였던 전월(5월, 111품목) 대비 약 41.4% 급증한 수치입니다. 특히 전문의약품 허가 숫자는 최근 6개월 중 가장 많았습니다. 하반기 약가 개편을 앞두고 기존 약가 산정을 적용하려는 허가 품목이 늘고 있다는 분석입니다. 최근 수개월간의 허가 추이를 살펴보면 지난해 12월 전문약 63품목, 일반약 56품목(총 119품목)에 이어 올해 1월 101품목으로 시작한 허가 건수는 2월 124품목으로 늘었다가 3월(88품목)에 저점을 찍었습니다. 이후 4월에 전문약 106품목, 일반약 72품목 등 총 178품목이 무더기로 허가되며 정점을 기록한 뒤, 5월 들어 111품목으로 숨 고르기에 들어갔으나 6월 들어 전문약 허가가 크게 늘며 다시 157품목으로 반등하는 흐름입니다. 지난달 다소 주춤했던 기세가 다시 살아난 가운데, 6월 식약처 승인 도장을 받은 면면을 보면 그야말로 '알짜배기'들이 가득합니다. 제형 다변화와 틈새시장 공략으로 약국가 스테디셀러의 흥미로운 변신을 이끈 일반약부터, 제도적 이점과 임상적 미충족 수요를 정조준한 전문약 복합 신약까지 6월 한 달 간 업계의 시선을 사로잡은 주요 품목들을 낱낱이 파헤쳐 봅니다. ◆일반의약품 = 일반의약품(39품목) 시장에서는 감기약이나 영양제 등 비교적 진입 장벽이 낮은 표준제조기준 품목이 17품목(43.6%)을 차지했고, 제네릭 21품목(53.8%), 안유(안전성·유효성) 심사 제외 품목이 1품목(2.6%) 순이었습니다. 이달에는 대형 브랜드의 제품군 확장과 소아 환자를 겨냥한 시럽제 품목들의 세대교체 움직임이 눈길을 끌었습니다. 동화약품 ‘화이투벤키즈콜드시럽’(6월 10일 허가, 표준제조기준) 6월 일반의약품 시장에서 가장 흥미로운 뉴스는 동화약품 '화이투벤'의 영토 확장입니다. 대한민국 대표 감기약으로 오랜 기간 사랑받아온 스테디셀러 브랜드 화이투벤이 소아 환자를 위한 종합 감기약 '키즈 시럽제' 형태로 라인업을 보강하며 허가를 받았습니다. 지난해 출시한 해열진통제 '화이투벤키즈펜시럽'에 이어 라인업을 다각화하며 영유아 및 어린이 감기약 시장 공략에 본격적인 속도를 내는 모양새입니다. 이번에 허가를 받은 '화이투벤키즈콜드시럽'은 아세트아미노펜을 비롯해 티페피딘시트르산염, 구아이페네신, 클로르페니라민말레산염, DL-메틸에페드린염산염, 리보플라빈포스페이트나트륨 등 6가지 유효 성분이 복합 함유되어 콧물, 코막힘, 재채기, 인후통, 기침, 가래, 오한, 발열, 두통 등 감기가 동반하는 다양한 증상을 전방위적으로 완화합니다. 제품은 기존 어린이 시럽제 트렌드에 맞춰 휴대와 복용이 간편한 '스틱형 파우치(포)' 형태로 출시되어 소비자 편의성을 극대화했습니다. 한 박스당 10mL 용량의 파우치 10포로 구성되어 기존 화이투벤키즈펜시럽과 동일한 포장 규격을 유지했으며 만 2세 이상부터 복용 가능하도록 안전성을 높였습니다. 현재 국내 연간 1500억~2000억 원대로 추산되는 일반의약품(OTC) 감기약 시장에서 어린이 시럽 시장은 전체의 중요한 축을 담당하고 있습니다. 최근까지 동아제약 '챔프'와 대원제약 '콜대원키즈'가 치열한 선두 다툼을 벌여온 가운데, 성인 감기약 시장에서 '판콜' 브랜드로 정상을 지키고 있는 동화약품이 인지도가 높은 '화이투벤' 브랜드를 앞세워 도전장을 던짐에 따라 영유아 시럽제 시장의 주도권 경쟁은 한층 더 치열해질 전망입니다. 삼아제약 ‘삼아코비안포르테시럽’(6월 16일 허가, 제네릭) 소아과 처방 영역의 전통 강자 삼아제약도 트렌디한 성분 교체 카드를 꺼내 들었습니다. 코감기 및 알레르기성 비염 치료제 시장을 겨냥한 일반의약품 '삼아코비안포르테시럽'이 그 주인공입니다. 이 제품은 트리프롤리딘염산염수화물과 슈도에페드린염산염 복합제로, 코감기, 알레르기 및 혈관운동성 코염에 의한 재채기, 콧물, 코막힘, 눈물 증상 완화에 사용됩니다. 업계는 작년 미국 식품의약국(FDA)발 '페닐레프린 효능 논란'으로 인해 기존 페닐레프린 성분 제품인 '코비안에스시럽'을 보유하고 있던 삼아제약이 가장 확실한 대체 성분인 '슈도에페드린' 기반 제품으로 눈을 돌린 것으로 분석합니다. 미국 FDA는 경구용 코막힘 완화 성분인 페닐레프린이 실제로 약효가 없다는 임상 결과를 발표하며 사실상 시장 퇴출 수순에 들어갔고, 이에 국내 제약사들도 슈도에페드린 복합제에 시선을 돌리고 있는 상황입니다. 특히 슈도에페드린-트리프롤리딘 시장은 삼일제약 '액티피드시럽'과 한미약품 '코스펜에이시럽'이 오랜 기간 양분해 온 데다 1mL당 9~10원에 불과한 초저가 보험약가로 채산성이 맞지 않고 주기적인 원료 수급난 때문에 타 제약사가 선뜻 진입하기 어려운 시장이었습니다. 그러나 세토펜, 씨투스 등 영유아 및 소아 감기 시장에서 강력한 처방 네트워크와 인지도를 보유한 삼아제약이 출사표를 던지면서 기존 강자들과 선발 후발주자인 코오롱제약('코미에스시럽')을 포함한 치열한 4파전 구도가 형성됐습니다. 매년 품절 대란이 일어나는 고질적인 슈도에페드린 원료 공급망 통제 여부가 향후 흥행의 성패를 가를 핵심 열쇠가 될 전망입니다. ◆전문의약품 = 6월 전문의약품(118품목) 시장에서는 글로벌 바이오 의약품의 혁신 신약과 제형 변경을 통해 약가 우대 실리를 챙긴 국내 제약사들의 복합제 제품군이 단연 돋보였습니다. 제네릭이 46품목(39.0%)을 차지한 가운데, 개량신약 등이 포함된 자료제출의약품이 55품목(46.6%)으로 가장 큰 비중을 차지했으며 신약 3품목(2.5%), 희귀의약품 2품목(1.7%), 수출용·기타 12품목(10.2%)이 뒤를 이었습니다. 한국에자이 ‘데이비고필름코팅정’(6월 23일 허가, 신약) 글로벌 R&D 중심 제약사인 한국에자이의 혁신적인 불면증 신약이 마침내 국내 상륙 승인을 받았습니다. 6월 23일 식약처 문턱을 넘은 '데이비고필름코팅정(성분명 렘보렉산트)'은 수면 개시 또는 수면 유지가 어려운 18세 이상 성인 불면증 환자의 치료제로 허가된 전문의약품입니다. 권장 용량은 취침 직전 5mg을 하루 한 번 복용하는 방식이며, 환자의 반응과 내약성에 따라 최대 10mg까지 증량할 수 있습니다. 이 약의 가장 큰 혁신은 졸피뎀 등 기존 향정신성 수면제가 가진 중추신경계 억제 기전과 완전히 궤를 달리한다는 점입니다. 데이비고는 뇌 안에서 각성을 촉진하는 신경전달물질 수용체(OX1R·OX2R)에 가역적으로 결합해 과도한 각성 신호를 억제하는 '듀얼 오렉신 수용체 길항제(DORA)' 계열 신약으로, 뇌 전반을 강제로 억제하는 기존 벤조디아제핀계 또는 비벤조디아제핀계(GABA 계열) 방식과 달리 각성 시스템을 하향 조절하여 보다 자연스러운 수면을 유도합니다. 글로벌 대규모 3상 임상시험(SUNRISE 1, SUNRISE 2) 결과, 기존 졸피뎀 서방형 및 위약 대비 수면잠복시간(LPS)과 주관적 수면잠복기(sSOL)를 유의하게 감소시키고 수면 효율을 우수하게 개선했습니다. 특히 기존 약물이 가졌던 아침 기상 시의 대사 잔류감, 의존성, 금단 증상(반동성 불면) 등의 부작용 우려를 6개월 장기 투여에서도 발견하지 못하며 안전성을 입증했습니다. 입면 장애와 수면 유지 장애를 동시에 관리할 수 있는 차세대 카드로서 하반기 국내 불면증 시장의 판도를 뒤흔들 강력한 게임 체인저로 부상할 전망입니다. ‘에제티미브-로수바스타틴칼슘 구강붕해정’ 라인업(6월 허가, 자료제출의약품) 고지혈증 치료제 시장의 절대 대세 성분 조합인 '로수바스타틴+에제티미브' 시장에 물 없이 복용할 수 있는 '구강붕해정(ODT)' 라인업이 대거 가세했습니다. 특히 오는 9월 급여 등재 출시 행정 절차의 마지노선인 6월 마지막 날(30일), 국내 주요 제약사들의 허가가 도미노처럼 쏟아졌습니다. 지난 22일 국내 최초로 허가를 획득한 지엘파마의 '로바엘젯 구강붕해정'을 필두로 삼진제약(뉴스타젯알구강붕해정), 동국제약(로수탄젯오디정), 셀트리온제약(셀로젯오디정) 등 무려 16개 제약사가 10/5mg, 10/10mg, 10/20mg 등 시장 수요가 높은 촘촘한 함량별 라인업을 구축하며 무대에 올랐습니다. 이처럼 상반기 마감일에 맞춰 일제히 허가가 집중된 1차 원인은 매달 말일까지 허가를 받아 신청하면 단 두 달 만에 고시가 진행되는 간소화된 산정 절차를 활용해 '9월 1일 자 급여 출시'를 노렸기 때문입니다. 여기에 더해 '약가 산정 우대 조건'이 이번 허가 행렬을 폭발적으로 이끌었습니다. 현재 일반 정제 시장은 이미 수많은 제품이 진입해 후발 주자가 높은 약가를 받는 것이 불가능한 '계단식 약가 제도'를 적용받습니다. 반면 구강붕해정은 환자의 편의성을 개선한 '새로운 제형'으로 인정받아 늦게 진입하더라도 오리지널 의약품 최고가 수준(오리지널 의약품 가격의 53.55%)을 그대로 보장받을 수 있는 메리트가 있습니다. 작년 한 해 원외처방액 2279억원으로 처방약 중 실적 1위를 기록한 한미약품 '로수젯' 시장을 쪼개기 위해, 최고가 획득 실리를 챙긴 후발 주자들의 가을철 마케팅 대전이 예고됩니다. ‘펠루비프로펜’ 동일성분 제네릭 제품군(6월 허가, 제네릭) 국산 신약 기반의 소염진통제 시장에도 거대한 균열이 시작됐습니다. 대원제약의 연간 500억원대 블록버스터이자 국산 12호 신약 성분인 '펠루비프로펜(오리지널 제품명 펠루비정)' 시장을 겨냥한 동일성분 제네릭 제품들이 6월 식약처 승인을 대거 받아냈습니다. 지난 11일 동구바이오제약의 '펠비펜정30mg' 허가를 시작으로 아주약품(펠루원정), 대웅바이오(펠루탑정), 알리코제약(펠비온정) 등 불과 2주 사이에 8개 후발 제약사가 연이어 시판 승인을 획득했습니다. 이로써 기존 선발 제네릭 3사(종근당 '벨루펜정', 영진약품 '펠프스정', 휴온스 '펠로엔정')를 포함해 시장 내 제품은 순식간에 10개로 늘어나며 '다경쟁 체제'로 급변했습니다. 그동안 후발 주자들은 출시 후 발생할 수 있는 오리지널 사와의 소송 및 손해배상 청구 리스크로 진입을 망설여왔으나, 지난해 제제특허 회피 소송 대법원 최종 승소와 올해 5월 오리지널 약가인하 조치 완료로 리스크가 완전히 해소되자 대기 중이던 허가가 봇물 터지듯 터져 나온 것입니다. 대원제약 역시 기존 펠루비의 단점을 보완한 염변경 신제품 '펠루비에스정'을 출시하며 방어에 나선 상태입니다. 이번에 가세한 후발 주자들이 로컬 의원급 시장에서 강력한 영업망을 보유하고 있는 데다, 급여 재평가로 입지가 좁아진 다른 소염진통제 성분(록소프로펜)의 반사이익까지 겹치면서 작년 원외처방액 572억원을 기록한 펠루비 시장의 하반기 점유율 재편은 불가피할 것으로 관측됩니다.

[데일리팜=황병우 기자]제약바이오 기업의 글로벌 진출이 늘면서 의약품 네이밍(Naming) 전략에 대한 관심도 높아지고 있다. 성분명, 플랫폼 기술명, 임상시험명, 브랜드명까지 개발 단계마다 요구되는 이름이 있고, 글로벌 시장에서는 상표뿐 아니라 규제기관의 안전성 검토까지 통과해야 하기 때문이다. 셀트리온과 삼성바이오에피스의 바이오시밀러 등 국내 제약바이오 기업의 의약품 네이밍 과정을 지원해 온 브랜드인스티튜트 코리아도 이 같은 흐름 속에서 역할이 커지고 있다. 데일리팜은 윤규필·송주한 브랜드인스티튜트 코리아 대표를 만나 의약품 네이밍의 중요성과 전략을 들어봤다. 성분명부터 브랜드명까지…신약 이름도 전문 영역 브랜드인스티튜트는 미국에 본사를 둔 헬스케어 전문 네이밍 컨설팅 기업이다. 국내에서는 윤규필·송주한 대표가 브랜드인스티튜트 코리아를 이끌며 국내 및 중화권 제약바이오 기업의 프로젝트를 지원하고 있다. 윤 대표는 뉴질랜드 약대 졸업 후 뉴질랜드와 호주 약사 자격을 취득했으며, 국내 제약사 개발부와 대웅제약 글로벌 RA팀을 거쳐 2016년 브랜드인스티튜트에 합류했다. 송 대표는 미국 유콘(UConn) 약대와 서울대 임상약학 석사를 거쳐 대웅제약 임상팀에서 근무한 뒤 브랜드인스티튜트에 합류했다. 윤 대표는 의약품 네이밍이 브랜드명 하나에 그치지 않는다고 짚었다. 그는 "제약산업에서 네이밍은 단계별로 필요하다"며 "전임상 단계에서는 플랫폼 기술명, 임상 초기에는 성분명, 주요 임상 단계에서는 임상시험명, 허가 단계에서는 브랜드명까지 각각의 이름이 필요하다"고 밝혔다. 여기서 성분명은 국제일반명(INN·International Nonproprietary Name)을 뜻한다. INN은 세계보건기구(WHO)가 관리하는 의약품 성분명으로, 같은 성분을 전 세계에서 통일된 이름으로 식별하기 위한 비독점 명칭이다. 송 대표는 "INN은 WHO가 관할하는 과학적 이름이고, 구조나 작용기전 등을 반영해 의약품의 과학적 커뮤니케이션을 가능하게 하는 이름"이라고 설명했다. 상표만으로는 부족…허가 문턱 넘어야 일반 소비재 브랜드와 의약품 이름의 가장 큰 차이는 허가와 안전성이다. 상표권을 확보했더라도 미국 식품의약국(FDA)이나 유럽 의약품청(EMA) 등 규제기관이 이름을 승인하지 않으면 해당 시장에서 사용할 수 없다. 송 대표는 "회사가 어떤 이름의 상표를 갖고 있더라도 FDA나 EMA가 승인하지 않으면 미국이나 유럽 시장에서 그 이름으로 판매할 수 없다"며 "상표의 허들과 허가의 허들을 모두 넘어야 하는 것이 소비재와 가장 큰 차이"라고 강조했다. 의약품명 심사의 핵심은 환자 안전이다. 이름이 비슷하게 보이거나 들릴 경우 처방·조제·투약 과정에서 오류가 발생할 수 있기 때문이다. 송 대표는 "초콜릿은 이름이 비슷해 다른 제품을 먹어도 생명에 영향을 주지 않지만, 약은 잘못 투약되면 사망으로 이어질 수 있어 이름 자체가 심사 대상이 된다"고 말했다. 윤 대표는 국내 기업들이 이러한 규제 체계를 충분히 인식하지 못하는 경우가 많다고 진단했다. 그는 "국내에서는 상표를 출원·등록하면 이름을 쓸 수 있다고 생각하는 경우가 많다"며 "하지만 미국과 유럽은 별도 명칭 심사 규정이 있고, 왜 거절되는지까지 이해해야 한다"고 지적했다. 송 대표도 "미국이나 유럽에서 직접 판매해 본 경험이 많지 않다 보니 규정 자체를 모르는 경우가 많다"며 "바이오시밀러를 오래 해온 일부 기업들은 필요성을 잘 이해하지만, 전통 제약사나 초기 바이오텍은 아직 인식 차이가 있다"고 봤다. 후보 1000개서 6~8개로…처방 시뮬레이션까지 실제 네이밍 작업은 후보 몇 개를 제안하는 방식이 아니다. 제품 프로파일과 개발 전략을 분석하고, 이름 후보를 대량으로 도출한 뒤 상표·규제·언어학·시장성 검토를 거쳐 최종 후보를 좁힌다. 송 대표에 따르면 프로젝트가 시작되면 제품 프로파일과 이름에 담고 싶은 키워드를 바탕으로 전략 미팅을 진행한다. 이후 본사에서 약 1000개 이름을 만들고, 자체 알고리즘과 1차 검토를 거쳐 약 75개 후보로 줄인다. 고객사가 후보군을 선정하면 글로벌 상표 검토가 이어진다. 이후 허가 검토와 안전성 조사, 시장조사, 언어학 검토를 거쳐 최종적으로 6~8개 후보를 추천하는 구조다. 허가 검토에는 실제 의료현장을 가정한 시뮬레이션도 포함된다. 의사·약사·간호사 등 보건의료전문가를 대상으로 손글씨 처방, 음성 처방, 유사 발음 가능성 등을 평가한다. 윤 대표는 "실제 의사, 약사, 간호사에게 발음 녹음을 들려주고 손으로 쓴 처방을 보여주며 다른 의약품과 혼동될 가능성을 테스트한다"며 "이름으로 인해 처방이나 투약 오류가 발생할 수 있는지를 실제 시뮬레이션으로 검증하는 과정"이라고 말했다. 이름 선점, 라이선스 아웃 이후도 고려해야 브랜드인스티튜트가 국내 기업들에 강조하는 대목은 이름의 소유권이다. 라이선스 아웃을 하더라도 개발사가 성분명과 브랜드명 전략을 먼저 확보하면 원개발사로서의 흔적과 주도권을 남길 수 있다는 설명이다. 윤 대표는 "작은 바이오텍은 라이선스 아웃을 사업모델로 삼는 경우가 많지만, 성분명은 원개발사로서 직접 진행하는 것을 추천한다"며 "직접 신청하고 등록하면 글로벌 데이터베이스에 해당 물질의 오리지네이터로 기록되는 효과가 있다"고 언급했다. 송 대표는 삼성바이오에피스 사례를 들었다. 그는 "과거에는 파트너사가 이름을 짓다 보니 파트너십이 종료되면 해당 이름을 사용할 수 없는 문제가 있었다"며 "이후 삼성바이오에피스가 직접 브랜드를 만들기 시작했고, 파트너십을 하더라도 브랜드 오너십을 가져야 한다는 인식이 커졌다"고 소개했다. 두 대표는 국내 바이오텍일수록 이름 전략을 늦추지 말아야 한다고 조언했다. INN은 임상시험이 시작되고 한 명이라도 투약되면 신청할 수 있는 만큼, 임상 1상 중후반부터 준비하는 것이 바람직하다는 것이다. 윤 대표는 "작은 바이오텍일수록 홍보할 수 있는 도구가 많지 않다"며 "임상 1상 중후반에 안전성이 어느 정도 확인되면 바로 준비하는 것을 추천한다"고 했다. 브랜드명도 허가 직전이 아니라 임상 2상 무렵부터 준비가 필요하다. FDA는 임상 2상 종료 회의(EOP2·End-of-Phase 2 meeting) 단계부터 브랜드명 사전 검토를 받을 수 있으며, EMA는 허가 신청 약 18개월 전부터 브랜드명 사전 검토가 가능하다. 같은 이름을 글로벌 시장에서 쓰려면 상표와 허가 양쪽의 불확실성을 줄이는 시간이 필요하기 때문이다. 브랜드인스티튜트 코리아의 목표는 국내 기업들이 의약품 네이밍을 개발과 허가 전략의 일부로 인식하도록 돕는 것이다. 단순히 이름을 대신 짓는 회사를 넘어, 글로벌 시장에서 통용될 수 있는 이름 전략을 함께 설계하는 파트너가 되겠다는 구상이다. 송 대표는 "한국 기업들이 이름을 나중에 해도 되는 일로 보지 않고, 자신들의 무기로 활용했으면 한다"며 "이름과 스토리가 있어야 마케팅도 가능하고, 허가와 파트너십에서도 주도권을 가질 수 있다"고 강조했다. 윤 대표는 한국발 글로벌 신약 브랜드에 대한 기대도 드러냈다. 그는 "아직 바이오시밀러 외에 국내 신약이 한국과 해외에서 같은 이름으로 쓰이는 사례는 많지 않다"며 "한국에서 시작된 블록버스터 제품이 전 세계에서 같은 이름으로 팔리는 사례가 나오기를 바란다"고 밝혔다.

[데일리팜=강신국 기자] 보건복지부의 현지조사를 거부해 '업무정지 1년' 처분을 받은 약사가 "이전 조사로 인한 트라우마 때문에 부득이하게 거부했다"며 행정처분 취소 소송을 제기했으나 법원에서 기각됐다. 법원은 현지조사를 거부하는 행위는 건강보험 제도의 재정 건전성을 위협하고 감독권을 무력화하는 중대한 위법이라고 판단했다. 서울행정법원 제12부는 A약사가 보건복지부장관을 상대로 낸 '요양기관 및 의료급여기관 업무정지처분 취소 청구' 소송에서 원고의 청구를 모두 기각했다. 이에 복지부가 내린 각각 1년의 업무정지 처분은 그대로 유지되게 됐다. 사건을 보면 국민건강보험공단은 A약사가 운영하는 약국의 요양급여 및 의료급여비용 거짓청구 혐의에 대해 현지확인을 실시하려 했으나, A약사가 거부하자 자료 위변조 및 증거인멸 우려가 있다고 보고 복지부에 긴급 현지조사를 의뢰했다. 이후 복지부 조사팀이 건강보험심사평가원 등과 함께 약국을 방문해 현지조사에 착수했으나 A약사는 완강히 거부했다. A약사는 "이전 공단 조사 당시 조사자로부터 '거짓자료 제출 범죄자'라는 폭언을 들어 정신과 약을 복용 중이며, 트라우마로 두려움이 앞서 조사를 수용할 수 없다"며 사실확인서를 제출했다. 조사팀은 이틀간 4회에 걸쳐 "현지조사를 거부할 경우 관계 법령에 따라 1년 범위의 업무정지와 1000만 원 이하의 벌금을 부과받을 수 있다"고 경고하며 수용을 권고했으나, A약사는 뜻을 굽히지 않았다. 이에 복지부는 국민건강보험법 및 의료급여법에 따라 요양기관 및 의료급여기관 업무정지 처분을 각각 1년씩 부과했다. 재판 과정에서 A약사는 현지조사 거부 행위에 대해서만 업무정지 처분을 과징금 부과로 갈음(대체)할 수 없도록 규정한 국민건강보험법 등이 평등원칙과 과잉금지원칙에 위배돼 직업의 자유를 침해한다며 위헌성을 주장했다. 거짓청구의 경우 과징금 대체가 가능한데, 현지조사 거부만 이를 차단해 사실상 폐업에 이르게 한다는 주장이었다. 그러나 재판부의 판단은 달랐다. 재판부는 "업무정지를 과징금으로 갈음하려면 현지조사를 통해 총부당금액과 부당비율 등을 산출할 수 있어야 하는데, 조사를 거부한 경우에는 위법행위의 경중을 가늠할 기준을 정할 수 없다"고 지적했다. 이어 "현지조사 거부행위는 감독기관의 부당청구 조사권 자체를 무력화하는 것으로, 거짓·부당청구와는 본질적으로 다른 성격의 불법성을 가진다"며 "이를 과징금으로 대체할 수 없도록 한 것은 합리적인 이유가 있어 평등원칙에 위배되지 않는다"고 판시했다. 재판부는 복지부의 처분이 재량권을 일탈·남용했다는 A약사의 주장도 받아들이지 않았다. A약사는 이전 조사 당시 폭언이 있었다는 점을 참작해야 한다고 주장했으나, 재판부는 "이를 인정할 증거가 부족하며, 설령 사실이라 하더라도 현지조사 거부를 정당화할 사유는 안 된다"고 선을 그었다. 또한 A약사는 자신의 약국이 '유일한 의약분업 예외약국'이라는 지역적 특수성을 고려해야 한다고 호소했으나, 법원 확인 결과 해당 지역에는 보건진료소 외에도 의약분업 예외지역 약국으로 지정된 또 다른 약국이 존재하는 것으로 확인됐다. 재판부는 "현지조사 협조 후 부당청구가 적발된 기관도 최대 1년의 업무정지와 환수처분을 받는다"며 "급여비용 사후통제를 회피하려는 시도를 방지하기 위해서라도 조사 거부 기관에 대하 조치를 감경하는 것은 매우 예외적이어야 한다"고 강조했다. 덧붙여 "건강보험 및 의료급여 제도의 지속가능성을 위한 재정 건전성 확보는 매우 중요한 공익"이라며 "A약사의 조사 거부로 인해 감독 기능이 무력화된 불법성이 매우 크므로, 업무정지로 인해 개인이 입게 될 불이익보다 달성하려는 공익이 훨씬 크다"고 판시했다.

[데일리팜=손형민 기자] "당뇨병 동반 만성콩팥병은 단백뇨가 확인되는 단계부터 치료를 시작해야 합니다. 콩팥 기능이 충분히 남아 있을 때 개입할수록 환자의 평생 예후에 훨씬 큰 차이를 만들 수 있습니다." 브렌든 뉴엔(Brendon Neuen) 호주 로열 노스쇼어병원 신장내과 교수는 최근 데일리팜과 만나 만성콩팥병(CKD) 치료가 심장과 콩팥을 함께 관리하는 방향으로 빠르게 변화하고 있다고 강조했다. 그는 '케렌디아(피네레논)'를 비롯한 새로운 치료 옵션의 등장으로, 치료 목표가 단순히 콩팥 기능 저하를 늦추는 것뿐만 아니라 심혈관 위험까지 함께 관리하는 방향으로 확대되고 있으며, 앞으로는 환자 위험도에 따라 치료 강도를 조절하는 맞춤형 전략이 새로운 표준으로 자리 잡을 것으로 전망했다. 만성콩팥병 치료 환경은 최근 몇 년 사이 빠르게 변화하고 있다. 과거에는 레닌-안지오텐신계(RAS) 억제제를 중심으로 혈압과 단백뇨를 조절하는 치료가 주를 이뤘지만, 이후 SGLT-2 억제제가 등장하며 콩팥 보호와 심혈관 위험 감소라는 새로운 치료 목표가 제시됐다. 여기에 비스테로이드성 무기질코르티코이드 수용체 길항제(MRA)인 케렌디아가 추가되면서 염증과 섬유화까지 동시에 조절하는 치료 전략이 가능해졌다. 무기질 코르티코이드 수용체가 과활성화되면 심장과 혈관, 콩팥 모두에 악영향을 미치는데, 케렌디아는 이러한 과정에서 핵심적으로 작용하는 염증과 섬유화를 줄여주는 효과가 특히 두드러지게 나타났다. 이 같은 변화의 배경에는 당뇨병성 만성콩팥병의 높은 질환 부담이 있다. 당뇨병은 전 세계 만성콩팥병의 가장 흔한 원인으로 꼽히며, 문제는 콩팥 기능 저하에 그치지 않는다는 점이다. 당뇨병과 만성콩팥병을 동반한 환자는 말기신부전뿐 아니라 심부전과 심근경색 등 심혈관질환 위험도 크게 높아지며, 상당수는 투석 단계에 이르기 전 심혈관질환으로 사망하는 것으로 알려져 있다. 이에 콩팥 기능 저하뿐 아니라 심혈관 위험까지 함께 관리하는 심혈관-신장-대사(Cardiovascular-Kidney-Metabolic, CKM) 치료 전략이 새로운 패러다임으로 자리 잡고 있다. 당뇨병과 만성콩팥병, 심부전은 서로 영향을 주고받으며 질환의 진행과 사망 위험을 높이는 만큼 장기별 치료가 아닌 통합 관리가 필요하다는 것이 전문가들의 공통된 견해다. 주요 국제 진료지침 역시 심장과 콩팥을 함께 보호하고 환자 위험도에 맞춰 치료 강도를 조절하는 방향으로 변화하고 있다. 이러한 변화 속에서 케렌디아도 임상 영역을 넓혀가고 있다. 당뇨병 동반 만성콩팥병 환자를 대상으로 한 FIDELIO-DKD와 FIGARO-DKD 연구를 통해 콩팥 기능 저하와 심혈관 사건 위험 감소 효과를 입증한 데 이어 FIDELITY 통합분석으로 일관된 치료 효과를 확인했다. 최근에는 FINEARTS-HF와 FIND-CKD, CONFIDENCE 등 후속 연구를 통해 심부전과 비당뇨병성 만성콩팥병, 병용 치료 전략까지 임상 영역을 확대하고 있다. 뉴엔 교수는 CKM 분야를 대표하는 연구자로 케렌디아 핵심 임상인 FIDELIO-DKD와 FIGARO-DKD, FIDELITY 연구의 공동 저자이자 FIND-CKD 연구 운영위원회(Steering Committee) 위원으로 참여했다. 그는 심장·콩팥 통합관리와 위험도 기반 치료 전략 연구를 활발히 수행하며 CKM 치료 패러다임 변화를 이끌고 있는 전문가로 평가받는다. 뉴엔 교수는 "최근 발표된 임상 결과들은 만성콩팥병 치료의 대상과 전략을 한층 넓혔다"며 "앞으로는 환자의 위험도에 맞춰 심장과 콩팥을 함께 관리하는 맞춤형 치료가 새로운 표준으로 자리 잡게 될 것"이라고 말했다. Q. 당뇨병 동반 만성콩팥병 조기 치료의 적정한 시기는? 만성콩팥병 조기 발견의 가장 이상적인 시기는 사구체여과율(eGFR) 90 이상, 적어도 60 이상으로 유지되어 콩팥 기능이 비교적 잘 보존된 단계이다. 즉 콩팥 기능은 유지되고 있으나 손상의 신호인 단백뇨가 검출되는 환자를 콩팥 기능이 보존된 초기 단계에서 발견하여 치료를 시작하는 것이 핵심이다. 한국을 포함한 전 세계 수많은 환자들이 콩팥 기능이 정상임에도 단백뇨가 존재한다는 사실을 인지하지 못하고 있는데, 단백뇨의 증가는 콩팥 손상을 알리는 첫 번째 신호다. 콩팥 기능이 대부분 소실되어 eGFR 30 이하로 떨어진 후기 단계에 발견하면, 남아 있는 기능 자체가 적어 동일한 치료를 하더라도 얻을 수 있는 효과도 그만큼 제한적이다. Q. 심혈관-신장-대사질환 통합관리의 중요성에 대해 설명해달라. 심혈관-신장-대사 질환이 서로 연결되어 있다 것은 새로운 개념이 아니다. 200여 년 전에 콩팥병을 가진 사람들에게서 심장 이상이 동반된다는 사실이 처음 보고된 바 있다. 이 문제가 최근 본격적으로 논의되기 시작한 데에는 두 가지 이유가 있다. 하나는 이들 질환 간의 연관성과 병태생리에 대한 이해가 그만큼 깊어졌기 때문이고, 다른 하나는 여러 질환을 동시에 다룰 수 있는 치료제가 등장했기 때문이다. 대표적인 예가 GLP-1 수용체 작용제와 SGLT-2 억제제이며, 가장 최근에 등장한 케렌디아는 심부전과 콩팥병 위험을 줄이고 당뇨병의 신규 발병 위험까지 낮출 수 있는 것으로 알려져 있다. 서로 다른 영역을 교차하는 치료제가 등장하면서 환자를 보다 총체적인 관점에서 진단하고 치료할 수 있게 됐다. 이는 곧 신장내과, 심장내과, 내분비내과 모두에서 환자와 위험요인을 보다 넓은 시각에서 바라보고 통합적인 치료를 시행해야 한다는 의미다. 더 중요한 것은 관련 장기들 간 영향을 주고받는다는 사실이다. 즉 심부전이 악화되면 콩팥병이 진행될 위험이 높아지고, 반대로 콩팥 상태가 나빠지면 심부전 역시 악화된다. 결국 이 질환들은 공통된 위험요인을 매개로 서로를 악화시키는 악순환의 관계에 놓여 있는 셈이다. Q. 환자 선정기준이나 치료 반응평가에 있어 중요하게 보는 부분은 무엇인가? 환자 선정에 있어 가장 중요하게 보는 부분은 RAS 억제제와 SGLT-2 억제제를 투여하고 있음에도 잔류 알부민뇨나 소변 내 단백질이 지속되는지 여부다. 이는 여전히 콩팥 손상이 진행되고 있다는 징후이기 때문이다. 즉, 최적의 치료를 받고 있는데도 소변에 단백질이 검출된다면 케렌디아를 추가 병용 투여하게 된다. 병용요법을 우선적으로 고려하는 이유는 콩팥병이 복잡하고 다양한 경로에 의해 유발되는 만큼 여러 경로를 함께 차단해야 환자에게 최선의 결과를 가져다줄 수 있기 때문이다. 실제로 FIND-CKD 연구 결과는 현재 치료법이 제한적인 비당뇨병성 만성콩팥병 환자에서도 병용 접근이 표준이 될 수 있음을 보여준다. 이번 FIND-CKD 데이터와 2형당뇨병 동반 만성콩팥병 환자 대상 임상연구(CONFIDENCE) 결과를 종합해 보면, 케렌디아와 SGLT2 억제제 병용요법은 만성콩팥병 환자의 콩팥 위험은 물론 심혈관 위험을 관리하는 데중추적인 역할을 할 것으로 본다. Q. FIND-CKD 연구에 참여하신 것으로 알고 있는데, 연구 결과에 대해 설명해달라. FIND-CKD 연구는 비당뇨병성 만성콩팥병 환자 1584명을 대상으로 케렌디아의 콩팥병 진행 억제 효과를 확인한 연구다. 케렌디아가 2형 당뇨병 동반 만성콩팥병 환자에서 콩팥병 진행을 늦추고 심혈관 사건을 줄인다는 사실은 이미 잘 알려져 있었지만, 비당뇨병성 만성콩팥병 환자에서도 같은 효과를 기대할 수 있는지는 그동안 확인되지 않은 상태였다. 연구 결과, 케렌디아 투여군에서는 사구체여과율(eGFR)이 매년 줄어드는 속도, 즉 연간 감소율이 4mL/min에서 3.3mL/min으로 둔화됐다. 연간 0.7mL/min이라는 차이는 작아 보일 수 있지만, 신부전 발생, eGFR 57% 이상 감소, 심부전으로 인한 입원, 심혈관 원인에 의한 사망을 종합한 주요 평가지표에서는 위험이 23% 감소한 것으로 나타났다. 특히 이러한 치료 효과가 콩팥질환의 원인이나 기존 콩팥 기능, SGLT-2 억제제 병용 여부와 관계없이 일관되게 나타났다는 점이다. 위약군에 비해 케렌디아군에서 고칼륨혈증 발생률은 높았으나, 투약을 영구적으로 중단해야 하거나 입원이 필요할 정도로 임상적으로 의미 있는 고칼륨혈증 사례는 드물었다. 24개국이 참여한 이 연구에서는 환자의 절반가량이 아시아인이었다는 점은 주목할만하다. 특히 한국 환자는 전체의 약 10%를 차지했다. 이러한 결과는 한국을 포함한 아시아 지역의 임상 진료에 참고할 만한 상당한 가치가 있다고 본다. Q. 이 연구 결과의 임상적 가치를 평가한다면? 케렌디아가 당뇨병성 만성콩팥병에서 명확한 효과를 보였을 뿐 아니라, 그 효과가 비당뇨병 환자에게까지 이어졌다는 점은 의미가 크다. 특히 케렌디아가 높은 미충족 의료 수요를 가진 폭넓은 환자 집단을 대상으로 치료를 제공할 수 있다는 것을 보여줬고 FIND-CKD 연구를 포함한 기존의 모든 연구들을 바탕으로 당뇨병성 및 비당뇨병성 CKD 환자 모두에서 필수적인 치료 축으로 자리매김할 수 있는 가능성을 보여줬다는데 큰 의미가 있다. 콩팥 기능을 보존하는 효과는 원인이나 조건과 관계없이 일관되게 나타났으며, 안전성 측면에서도 예상했던 대로 전반적인 내약성이 우수했다. 국제학술대회에서 이번 연구 결과를 발표하던 순간 그 자리에 있던 모든 이들이 의학의 새로운 역사가 만들어지는 순간을 함께 목격하고 있다는 인상을 받았다. 케렌디아가 콩팥병 치료의 토대가 될 수 있다는 것을 모두가 함께 깨달은 날이기도 했다. Q. 향후 만성콩팥병 치료는 어떤 방향으로 나아가야 한다고 보는가? 개인적으로 콩팥병 치료가 점차 '위험도 기반 접근(risk-based approach)'으로 나아가고 있다고 생각한다. 해당 접근법은 소변 내 단백뇨 수치가 매우 높고 고위험군에 속하는 환자에게는 병용 요법을 가능한 빨리 시작해야 한다는 의미다. CONFIDENCE 연구는 RAS 억제제 투여를 기본으로 하면서 SGLT2 억제제와 케렌디아를 동시에 조기 투여하는 전략을 지지하는 명확한 데이터를 제시한다. 따라서 고위험군 환자에게는 가능한 모든 치료제를 최대한 신속히 투여해야 한다. Q. 최근 치료제의 처방 트렌드는 어떻게 변화하고 있으며, 향후 CKM 통합 관리는 어떻게 발전해 나갈 것으로 전망하는가? GLP-1 수용체 작용제, SGLT-2 억제제, 케렌디아 등의 도입이 빠르게 증가하는 추세다. 일례로 최신 임상시험에서 SGLT-2 억제제 사용률은 50~60% 이상까지 증가했다. 2020년 FIND-CKD 연구를 시작했을 당시 사용률이 약 10~15% 수준이었던 점과 비교하면, 임상시험 환경에서의 확산 속도는 빠른 편이다. SGLT2 억제제나 케렌디아와 같은 치료제들의 잠재력을 온전히 발휘하기 위해서는 처방 확산을 가속화할 수 있는 실질적인 처방 도입에 더 많은 노력을 기울여야 한다. 이 과정에서 CKM프레임워크가 중요한 역할을 할것으로 본다. CKM 통합 프레임워크가 자리 잡는다면, 각 진료과 전문의가 주전공 분야를 넘어 동반된 합병증까지 함께 처방하고 치료하는 일이 한층 수월해질 것이다.

[데일리팜=이정환 기자] 제22대 국회 후반기 원구성을 놓고 여야 대치가 길어지고 있습니다. 보건의료계와 제약바이오산업계가 한층 눈여겨봐야 할 지점은 보건복지위원장을 누가 가져갈지 결과인데요. 일단 더불어민주당은 11개 상임위원장 자리를 선제적으로 단독 선출하면서 제1야당 국민의힘 몫 7개 상임위원장 자리를 남겨둔 상태입니다. 특히 민주당은 보건복지위원장을 국민의힘 몫으로 넘겨주면서 사실상 후반기 복지위원장을 내려 놓는 결정을 내렸는데요. 이대로라면 복지위원장은 여당에서 야당으로 전환할 공산이 큽니다. 국민의힘이 복지위원장을 맡게 됐을 때 복지위 주요 입법인 '제한적 성분명처방법'과 '편의점 안전상비약 규제 완화법'엔 어떤 영향이 예상되는지 7일 정책뷰파인더를 통해 살펴봅니다. 현재 국민의힘은 민주당의 일방적인 원구성 움직임에 반발, 국회 일정 보이콧을 이어가고 있습니다. 민주당이 보건복지위원장을 포함한 7개 상임위원장을 선출하지 않고 국민의힘에 넘겨주는 결정을 내렸지만, 법제사법위원장을 민주당이 일방적으로 가로챘다는 게 국민의힘 입장이죠. 여야가 원구성 갈등을 지속하는 상황에서도 국민의힘 내부에서는 7개 상임위원장 하마평이 흘러나오고 있습니다. 18개 상임위 일체를 거부할지 아니면 7개 상임위를 수용하고 원구성에 합의할지를 놓고 국민의힘 내부 찬반 양론이 부딪히고 있기 때문인데요. 일단 후반기 국회 복지위원장으로 거론되고 있는 인물은 경북 포항북구를 지역구로 활동중인 국민의힘 3선 김정재 의원입니다. 김정재 의원의 복지위원장 임명 확정으로 위원장 자리가 여당에서 야당으로 뒤바뀌게 되면 제한적 성분명처방 법안과 편의점 상비약 규제 완화 법안이 처하게 되는 상황도 크게 달라집니다. 먼저 제한적 성분명처방 법안은 이재명 정부 국정과제로서 민주당이 국민의 필수약 접근성 강화, 품절 사태 완화를 목표로 국회 통과 의지를 보이고 있습니다. 22대 국회 전반기 민주당 소속 박주민 의원과 같은 당 소병훈 의원이 복지위원장을 맡았을 당시 제한적 성분명 처방 법안이 넘어야 할 가장 큰 장벽은 대한의사협회를 축으로 한 의료계 반대였습니다. 아울러 의료계 반대로 인한 직능 갈등 우려, 사회적 합의 필요를 이유로 중립을 유지중인 보건복지부의 태도 변화도 중요한 입법 포인트였죠. 후반기 국민의힘이 위원장을 맡으면 성분명처방 법안은 법안소위 안건 상정이나 실질 심사, 통과 가능성이 떨어질 확률이 높아집니다. 의료계의 제한적 성분명처방 입법 반대 의견에 공감하는 국민의힘 의원들이 많은 영향인데요. 전반기 국회에서도 국민의힘 소속 의사 출신 의원들이 제한적 성분명처방 법안의 법안소위 심사·통과에 반대 입장을 취한 것으로 알려졌었습니다. 또 장동혁 국민의힘 대표는 지난 3월 11일 국회 본청 앞에서 열린 성분명처방 입법 반대 의협 궐기대회 현장을 직접 찾아 의료계 입장에 힘을 싣기도 했습니다. 장동혁 대표가 성분명처방 관련 입장을 구체적으로 언급하진 않았지만 "의료 현장 목소리를 당이 새겨듣고 현장 목소리가 반영된 정책을 만들어가겠다"고 약속했었죠. 이에 국민의힘 복지위원장 체제에서는 성분명처방 법안의 소위 안건 상정 자체가 어려워질 가능성도 제기됩니다. 전통적으로 의사 처방권을 크게 확보하는 기조를 유지해 온 국민의힘 태도 영향입니다. 민주당 체제의 복지위가 품절약 사태 해결, 건강보험재정 절감을 명분으로 국가필수약에 한정한 제한적 성분명처방 도입에 전향적이었던 분위기가 국민의힘으로 바뀌면서 의사 처방권 보호 기조로 전환될 가능성이 큰 셈입니다. 반면 편의점 안전상비약 규제 완화 법안은 국민의힘 복지위원장 임명으로 과거 대비 한층 강한 추진 동력을 확보할 것이란 평가가 나옵니다. 국민의힘이 상대적으로 시장 자유주의에 한층 무게를 두는 정당인 만큼 위원장이 바뀔 경우 편의점약 규제 장벽은 지금보다 완화될 가능성이 크다는 전망이 지배적입니다. 국회 계류중인 편의점약 규제 완화 법안은 안전상비약을 취급할 수 있는 점포가 의무적으로 지켜야 할 기준을 지금보다 완화하고, 판매 품목 숫자를 늘리는 게 주요 내용입니다. 편의점 약 품목 확대와 안전상비약 취급 장소 허용 예외 규정을 약사법에서 수정해 규정하는 입법이죠. 특히 의사 출신 국민의힘 한지아 의원이 편의점약 품목 확대 등 규제 완화 입법에 강력 찬성하고 있다는 점도 후반기 입법에 영향을 미칠 것으로 보입니다. 한지아 의원은 지난달 자신의 SNS에 안전상비약 20개 규제 확대 타당성을 언급하는 글을 게시하기도 했습니다. 해외 선진국의 상비약 허용 품목 수가 ▲미국 30만개 ▲영국 1500개 ▲일본 930개에 달한 반면 우리나라는 지난 2012년 제도 도입 이후 단 13개 품목에 묶여 있다가 법정 상한선인 20개 기준으로 지금껏 품목이 늘지 않고 있다는 게 한 의원 입장입니다. 또 한 의원은 약국 접근성이 떨어지는 무약촌 문제를 안전상비약 규제 완화 논리로 내세우며 "복지부가 우선해야 할 것은 약사회 눈치가 아니라 국민의 생명과 건강"이라고 주장중입니다. 이런 상황에서 복지부도 올해 하반기 집중할 정책으로 안전상비약 품목을 11개에서 20개까지 늘리고, 판매점포 숫자를 늘리는 방향의 정책을 예고해 규제 완화 가능성에 한층 불을 붙였습니다. 정은경 복지부 장관은 안전상비약 품목 확대 정책을 위원회를 구성·운영한 뒤 고시 개정 절차를 통해 확대 기준과 방향성을 논의하고, 판매점포 확대는 약사법 개정을 거쳐 24시간 운영기준 완화 등을 추진하겠다는 의지입니다. 결국 국민의힘 복지위원장 임명 여부에 따라 주요 보건의료 법안들의 미래에도 적잖은 영향이 생길 것으로 보입니다. 물론 민주당이 다수 의석을 차지하고 있고, 국정과제로 선정됐는지 여부와 국민 여론과 사회 분위기가 어떤지도 후반기 국회 입법 환경에 영향을 끼치겠지만 위원장이 상임위 개최 일정과 안건에 상당한 영향력을 끼친다는 측면에서 보건의료계와 제약바이오산업계는 여야 원구성 결과를 끝까지 지켜봐야 할 전망입니다.

[데일리팜=강신국 기자] 경기 안성시의 한 의약분업 예외지역에서 규정을 위반하고 전문의약품을 대량으로 판매해 온 약사에게 벌금형이 선고됐다. 해당 약국에서 약을 구매한 이들 중에는 변사자도 포함되어 있었던 것으로 확인됐다. 수원지방법원 평택지원은 최근 약사법 위반 혐의로 기소된 A약사에게 벌금 400만 원을 선고했다. 사건을 보면 A약사는 지난 2024년 8월 6일, 자신의 약국을 찾아온 구매자 D씨 등에게 전문약인 '프렙시캡슐 75mg' 30캡슐과 '트라세타정' 30정을 통째로 판매하는 등 3일 분량을 초과해 의약품을 넘겼다. A약사는 같은 해 8월 27일까지 약 3주간 총 4차례에 걸쳐 트리돌캡슐(200캡슐), 리리카캡슐, 트라세타정 등 오남용 우려가 있는 전문약을 무더기로 조제·판매한 혐의다. 이 같은 불법 행위는 구매자 중 한 명인 D씨가 사망하는 사건이 발생하면서 수면 위로 드러났다. 경찰의 변사자 주거지 및 차량 수색 과정에서 다량의 전문의약품이 발견됐고, 영수증과 인근 편의점 CCTV 등을 추적한 끝에 A씨의 약국이 포착됐다. 추가 조사 결과, A씨는 약품을 대량 판매하면서도 환자의 인적 사항, 처방 약품명, 복약지도 내용 등을 적어야 하는 '조제기록부'를 전혀 작성하지 않고 보존도 하지 않은 것으로 밝혀졌다. 의약분업 예외지역에 개설된 약국이라 하더라도 약사가 처방전 없이 전문의약품을 판매할 때는 성인 기준 3일 분량의 범위 내에서만 판매해야 하며, 환자에게 판매내역서를 반드시 교부해야 한다. 법원은 "피고인이 자신의 범행을 인정하고 반성하고 있는 점, 벌금형을 넘는 범죄 전과가 없다는 점 등을 종합적으로 고려해 주문과 같이 형을 정한다"고 양형 이유를 설명했다.

[데일리팜=강혜경 기자] 오는 12월 24일부터 시범사업 꼬리표를 뗀 비대면 진료 시행을 앞두고 전자처방전 전달시스템 도입을 위한 준비가 한창이다. 플랫폼 업계는 물론 국민건강보험공단도 비대면 진료 지원시스템과 공공 전자처방 전달시스템 구축을 위한 준비에 착수하며 본격적인 속도전에 돌입할 전망이다. 비대면 진료가 모든 대상자에게 허용되는 것은 아니지만, 전자처방 전달시스템 도입 등이 약국의 변화를 가속화할 전망이다. 기존 종이 처방전 위주의 의료 인프라가 디지털로 전환되면서 적지 않은 혼선과 기술적 변화 등이 필연적으로 수반되기 때문이다. 변수현 서울시약사회 부회장(64, 성균관대)으로부터 전자처방전 시스템을 성공적으로 안착시킨 대만의 사례와 시사점 등을 들어봤다. Q. 최근 타이베이시 약사회를 방문해 전자처방전 도입 사례를 직접 보고 오셨다. 환자 중심의 의약료 데이터인 NHI MediCloud 시스템에 대해서도 기고해 주셨는데, 직접 보신 소회가 궁금하다. A. 전자처방전으로의 전환이 단순히 종이를 없애는 것 이상의 거대한 패러다임 시프트라는 것을 깨닫게 됐다. '환자가 종이 처방전을 들고 약국을 방문한다'는 개념을 넘어 대만의 사례를 보면서 전자처방전이야 말로 환자와 의료진, 지역 약국을 유기적으로 연결해 의료 서비스의 질을 높이는 의료 전달 체계 혁신의 마중물이라는 생각이 들었다. Q. 전자처방전, 어떻게 구현되고 있나? A. 의사가 전자 처방전을 발행하고 데이터를 플랫폼에 업로드하면, 환자에게 QR코드가 전송이 된다. 환자가 약국을 방문해 QR코드를 읽히면 처방 데이터를 가져올 수 있고, 처방에 따라 조제할 수 있다. 다시 약국이 조제 정보를 플랫폼으로 전송하는 방식이다. 대북시약사회는 전자처방전을 통해 환자들의 편의성과 접근성이 향상됐다고 말한다. 우선 모바일 QR코드 인증만으로도 참여 약국 어디에서나 안심하고 약을 수령할 수 있다는 장점이 있다. 또 타이중에 있는 환자가 타이베이의 의사에게 진료를 받고, 현지 타이중에서 약을 수령하는 방식이다. 가령 전남 섬마을에 거주 중인 환자가 수술을 받은 서울 빅5병원의 의료진으로부터 진료를 받고, 전남지역 약국에서 약을 수령하는 것이 가능한 셈이다. 약국의 업무도 용이해졌다. 기존 종이 체계에서는 조제 데이터가 전산에 반영되기까지 최대 24시간이 소요됐지만, 즉시 데이터가 플랫폼에 업로드되다 보니 약국에서도 환자의 약력을 살펴 중복처방이나 오남용 가능성 등을 실시간으로 확인할 수 있고 이 같은 과정이 환자 중심의 맞춤 케어로 연결된다는 게 현지 약사들의 설명이었다. Q. 전자처방전을 구현하는 과정에서 어려움은 없었나? 그렇지 않다. 우리나라 병의원과 약국이 각각의 EMR과 청구 프로그램을 사용하고 있는 것처럼 대만 역시 각기 다른 전산 시스템(HIS)을 사용하고 있다는 현실에 봉착했다고 한다. 이를 해결하기 위해 국민건강보험공단 격인 중앙건강보험서(NHIA)가 정부 차원의 시스템을 구축해, 병의원과 약국이 서로 다른 전산 시스템을 사용하더라도 데이터가 원활하게 소통될 수 있도록 준비에 나섰다. 공통의 언어라고 할 수 있는 보건의료 정보교환 국제 표준 'FHIR(Fast Healthcare Interoperability Resources)'을 채택한 것이 신의 한 수이자, 제도를 정착시킬 수 있는 핵심이 됐다. 또 소규모 파일럿 형태로 적용 범위를 넓혔다고 한다. 처방 측 시스템을 먼저 안정화한 뒤 비교적 약품 구성이 단순하고 조제 난이도가 낮은 진료과부터 단계적으로 적용 범위를 넓히면서 현장의 목소리를 반영했다. 이 과정에서 약사회가 단일 창구로 나서 주도적으로 현장의 목소리를 전달하고, 수정·반영했다. Q. 우리나라도 전자처방전 시범사업을 시도했던 것으로 아는데, 다른 점은 무엇이었나? A. 국내에서도 3차례 가량 전자처방전 시범사업이 진행된 것으로 안다. 2020년 대한약사회와 농심데이터시스템(NDS)이 손을 잡고 모바일 기반의 전자처방전 약국 전송 시범 사업을 진행한 바 있으며, 건보공단이 주도해 강원도 원주 연세의료원과 인근 문전약국을 대상으로 시범 사업을 했던 것으로 알고 있다. 또 일산병원이 주축이 돼 경기도 고양시 전역에서 시범사업이 가동됐던 것으로 파악하고 있다. 다른 점을 꼽자면, 이같은 시범사업이 탑다운 방식으로 진행됐던 반면 대만은 바텀업 방식으로 사업을 풀어나갔다는 점이다. 우리 시범사업이 처방전을 전달하는 시스템에 집중했다면, 대만은 전자처방전이라는 본질을 다루고 있다는 점이 가장 큰 차이다. 처방전을 어디로 보낼 것인가, 약 배송을 어떻게 할까 같은 부수적인 문제 보다는 환자 중심의 제도 설계에서부터 논의가 시작됐다는 것이다. 환자를 중심에 두고 정부와 의약계가 연대하는 방식으로 제도가 설계됨으로써 직역간 갈등이나 주도권 싸움 등이 전부 배제됐다는 설명이다. Q. 그들의 향후 과제는 무엇인가? A. 제도를 정착시키기 위해 정비를 병행하고 있다고 한다. 종이 도장을 대체할 '전자 조제 서명' 매커니즘의 보안성을 확보하고, 마약류 의약품 처방전의 점진적 포함 등을 과제로 꼽았다. Q. 본사업까지 남은 5개월간 어떤 준비가 필요할까? A. 전자처방전 도입은 종이 문서를 모바일 화면으로 옮기는 1차원적 기술 작업이 아니라는 점을 보고, 듣고 왔다. 의료계와 약업계, IT업계, 정부 당국의 긴밀한 협력과 지속적인 제도 개선이 맞물려야 성공할 수 있는 거대한 사회적 합의 과정이라는 게 이번 방문의 소회다. 타이베이약사회의 실무경험이 보여준 연대와 단계적 접근의 지혜를 바탕으로 우리나라도 환자 중심의 안전하고 편리한 미래 의료 플랫폼 구축을 향해 보건의료계가 함께 하기를 기대한다.

[데일리팜=손형민 기자] "현재 정책의 장점이 접종률 확대에 있다면 앞으로의 과제는 보호 효과 향상입니다. 이제는 접종률과 함께 고령층에게 어떤 백신이 더 충분한 보호를 제공할 수 있는지, 즉 '보호의 질'에 대한 논의가 필요한 시점입니다." 최민주 고대구로병원 감염내과 교수는 고령층 인플루엔자 예방접종 정책의 방향을 이같이 제시했다. 인플루엔자는 해마다 전 세계적으로 300~500만건의 중증 감염과 최대 65만명의 사망을 유발하는 대표적인 호흡기 감염병이다. 특히 65세 이상 고령층은 입원과 중증 합병증, 사망 위험이 가장 높은 고위험군으로 꼽힌다. 국내에서도 인플루엔자 입원 환자의 약 70%, 사망 환자의 약 80% 이상이 고령층에 집중돼 있으며, 이들의 의료비 부담 역시 전 연령층 가운데 가장 높은 수준을 기록하고 있다. 문제는 높은 접종률에도 불구하고 고령층의 질병 부담이 여전히 크다는 점이다. 고령층은 면역노화(immunosenescence)로 인해 백신 접종 후 항체 형성 능력이 건강한 성인의 40~80% 수준에 머무는 것으로 알려져 있다. 표준용량 백신을 접종하더라도 충분한 면역반응을 얻기 어려울 수 있다는 의미다. 이 때문에 미국과 영국, 호주 등 주요국은 이미 65세 이상 고령층에게 면역증강 또는 고용량 인플루엔자 백신을 표준용량 백신보다 우선 권고하고 있으며, 대한감염학회 역시 2023년 성인 예방접종 권고안을 통해 같은 방향을 제시했다. 이 같은 배경에서 최 교수는 한국과 대만의 65세 이상 고령층을 대상으로 MF59 면역증강 4가 인플루엔자 백신(aQIV)의 비용-효과성을 분석하는 연구를 수행했다. 연구 결과는 최근 국제학술지 Vaccine에 게재됐다. 고령층 백신 전략의 임상적 효과와 함께 비용-효과성까지 함께 평가한 국내 연구라는 점에서 의미가 있다. 비용효과성에 건강 편익까지…경제성 분석 의미는 연구 결과 면역증강 백신은 표준용량 백신보다 접종 비용은 높았지만, 인플루엔자 관련 입원과 합병증, 사망 감소에 따른 의료비 절감 효과를 고려하면 비용-효과적인 전략으로 평가됐다. 특히 표준용량 백신에서 면역증강 백신으로 변경했을 때 ICER(점증적 비용-효과비)는 2200달러/QALY로 산출돼 국내에서 일반적으로 적용되는 지불의향 기준인 1인당 국내총생산(GDP) 약 3만6130달러를 크게 밑돌았다. 추가 접종 비용보다 건강 편익이 더 크다는 의미다. 최 교수는 "표준용량 백신보다 접종 비용은 증가하지만 입원과 합병증, 사망 감소를 통해 추가 비용의 상당 부분을 상쇄할 수 있는 것으로 분석됐다"며 "추가 비용 대비 얻을 수 있는 건강 편익이 상당하다는 점을 확인했다"고 말했다. 비용-효과성 분석은 단순히 백신 가격을 비교하는 것이 아니라 예방 가능한 감염과 합병증, 입원, 사망 감소에 따른 의료비 절감과 삶의 질 향상까지 함께 반영해 예방접종 전략의 가치를 평가하는 방법이다. 이번 연구에서도 한국과 대만의 고령층 인구 구조와 백신 접종률, 의료 이용 패턴 등이 반영됐으며, 다양한 민감도 분석과 시나리오 분석을 통해 결과의 안정성을 확인했다. 분석 결과에 가장 큰 영향을 미친 변수는 상대적 백신 효과(relative vaccine effectiveness, rVE)와 백신 가격이었다. 최 교수는 "민감도 분석에서도 상대적 백신 효과가 가장 영향력이 큰 변수로 나타났고, 백신 가격 역시 결과에 중요한 영향을 미쳤다"고 설명했다. 다만 고용량 백신과의 비교에 대해서는 신중한 해석을 주문했다. 최 교수는 "이번 연구에서는 면역증강 백신이 비용 절감 전략으로 나타났지만 두 백신 간 직접 비교 근거는 아직 제한적"이라며 "고용량 백신과의 비교 결과는 탐색적 결과로 받아들일 필요가 있으며, 이번 연구의 핵심은 표준용량 백신 대비 면역증강 백신의 임상적·경제적 가치를 확인했다는 데 있다"고 밝혔다. 질병부담 넘어 경제성까지 분석 이번 분석은 최 교수가 2022년 발표한 고령층 인플루엔자 백신 전략 연구를 확장한 후속 연구다. 당시 연구에서는 국내 65세 이상 고령층을 대상으로 표준용량 4가 백신과 고용량 4가 백신, 면역증강 4가 백신 전략에 따른 감염과 합병증, 입원, 사망 등 질병 부담을 비교했다. 이를 통해 향상된 면역원성을 가진 백신 전략이 고령층 질병 부담 감소에 기여할 수 있음을 확인했다. 하지만 예방접종 정책을 실제로 논의하기 위해서는 임상적 효과만으로는 충분하지 않았다. 새로운 백신 전략을 국가예방접종사업 등에 적용하기 위해서는 추가 비용 대비 얼마나 건강 편익을 얻을 수 있는지를 보여주는 경제성 평가가 함께 요구되기 때문이다. 최 교수는 "2022년 연구 당시에는 국내에서 면역증강 백신과 고용량 백신의 활용 경험이 제한적이었고, 경제성 평가에 중요한 변수인 백신 가격에 대한 불확실성도 컸다"며 "당시에는 비용-효과성 분석을 신뢰성 있게 수행하기 어려웠다"고 언급했다. 이어 "이후 국내에서도 실제 활용이 가능해지면서 가격에 대한 가정을 보다 현실적으로 설정할 수 있게 됐고, 이를 토대로 이번 연구를 수행했다"고 덧붙였다. 연구는 한국과 대만을 동시에 분석 대상으로 삼았다는 점에서도 차별화된다. 기존 경제성 연구는 대부분 북미와 유럽 등 서구 국가를 중심으로 수행됐지만, 이번에는 초고령사회에 진입한 두 아시아 국가의 인구 구조와 의료 환경을 반영했다. 최 교수는 "한국과 대만은 고령층 인구 구조와 인플루엔자 유행 양상, 의료 이용 패턴에는 차이가 있지만 두 국가 모두 초고령사회라는 공통점을 갖고 있다"며 "이번 연구는 서구 중심 근거를 보완하고 아시아 지역의 역학적 특성과 보건의료 환경을 반영한 예방접종 정책의 근거를 제시했다는 점에서 의미가 있다"고 평가했다. 고위험군 중심 예방접종 전략 확대 필요 최 교수는 이번 연구가 65세 이상 전체 고령층을 대상으로 진행된 만큼 특정 고위험군 만을 대상으로 한 결과는 아니라고 선을 그었다. 다만 대표적인 고위험군인 고령층을 대상으로 한 이번 분석 결과는 향후 위험도 기반 예방접종 전략을 논의하는 근거가 될 수 있다고 봤다. 최 교수는 "접종률 향상을 넘어 입원과 중증 합병증을 줄일 수 있는 예방 전략으로 정책의 무게중심이 옮겨가야 한다"며 "장기적으로는 연령과 개별 위험도를 함께 고려하는 예방접종 전략이 필요하다"고 강조했다. 이어 "현재 정책의 장점이 접종률 확대에 있다면, 앞으로의 과제는 보호 효과 향상이라고 할 수 있다. 이제는 얼마나 많이 접종했는지 만이 아니라, 고령층에게 어떤 백신이 더 충분한 보호를 제공할 수 있는지에 대한 논의가 필요한 시점"이라고 피력했다. 현재까지 한국의 고령층 인플루엔자 예방접종 정책은 접종률 측면에서 큰 성과를 거두었다고 볼 수 있다. 국가예방접종사업을 통해 65세 이상 고령층의 백신 접근성이 높아졌고 실제 접종률도 높은 수준을 유지하고 있다. 다만 접종률이 높아졌다고 해서 고령층의 질병 부담이 모두 해결되는 것은 아니다. 고령층은 면역노화로 인해 백신 접종 후 면역반응이 충분하지 않을 수 있고 이로 인해 접종 후에도 인플루엔자 관련 입원과 합병증이 발생할 수 있기 때문이다. 실제로 높은 접종률에도 불구하고 고령층의 중증 질환과 입원 부담은 여전히 중요한 공중보건 문제로 남아 있다는 게 전문가들의 의견이다. 최 교수는 향후 50~64세 성인을 대상으로 예방접종 대상을 단계적으로 확대하는 방안도 검토할 수 있다고 제안했다. 이 연령대는 만성질환 유병률이 증가하기 시작하는 시기로, 고령층 이전 단계부터 예방 전략을 강화하는 방안도 고려해볼 수 있다는 게 최 교수의 설명이다. 아울러 성인 예방접종을 건강보험 급여 체계 안에서 관리하는 방안도 장기 과제로 제시했다. 최 교수는 "현재는 성인 예방접종률과 실제 예방 효과를 체계적으로 파악하기 어려운 만큼, 건강보험 청구자료 등을 활용해 예방접종 현황과 효과를 지속적으로 평가할 수 있는 기반을 마련해야 한다"고 전했다. 이어 "축적된 근거를 바탕으로 보다 정교한 성인 예방접종 정책을 설계해 나갈 필요가 있다"고 제언했다.

키메라 항원수용체 T세포(Chimeric Antigen Receptor T cell, CAR-T) 세포치료제는 환자의 T 세포를 체외에서 채취한 후, 암세포 표면항원을 인식하도록 키메라 항원수용체(CAR)를 유전적으로 도입하고 증식시킨 뒤 다시 환자에게 투여하는 맞춤형 면역세포치료제이다. 기존 항암제가 암세포를 직접 공격하거나 세포분열을 억제하는 방식이라면, CAR-T 세포치료제는 환자 자신의 면역세포를 암세포를 선택적으로 인식하고 제거할 수 있는 '살아 있는 치료제(living drug)'로 재설계한다는 점에서 차별화된다. CAR-T 세포치료제의 가장 큰 장점은 난치성 혈액암에서 기존 치료에 불응하거나 재발한 환자에서도 높은 치료 반응과 지속적인 효과를 기대할 수 있다는 점이다. 특히 CD19를 표적으로 하는 CAR-T는 급성림프모구백혈병, 미만성 거대 B세포 림프종, 외투세포림프종 등 B세포 악성종양의 치료 패러다임을 변화시켰으며, BCMA를 표적으로 하는 CAR-T는 다발골수종 치료에서 중요한 위치를 차지하게 되었다. 또한 1회 투여 후 체내에서 CAR-T 세포가 증식하여 일정 기간 생존할 수 있으므로, 단순한 약물 투여를 넘어 면역기억에 기반한 지속적인 치료 효과를 기대할 수 있다. 현재 미국 FDA에서 승인된 대표적인 CAR-T 세포치료제로는 킴리아(Kymriah®, tisagenlecleucel), 예스카타(Yescarta®, axicabtagene ciloleucel), 테카투스(Tecartus®, brexucabtagene autoleucel), 브레얀지(Breyanzi®, lisocabtagene maraleucel), 아벡마(Abecma®, idecabtagene vicleucel), 카빅티(Carvykti®, ciltacabtagene autoleucel) 등이 있다. 이들 치료제는 주로 CD19 또는 BCMA를 표적으로 하며, B 세포 급성림프모구백혈병, 미만성 거대 B세포 림프종, 외투세포림프종, 소포성 림프종, 만성림프구성백혈병/소림프구성림프종, 다발골수종 등 다양한 혈액암으로 적응증이 확대되고 있다. 국내에서는 킴리아와 카빅티에 이어 2025년 예스카타가 허가되면서 CAR-T 세포치료의 선택지가 더욱 확대되었다. 예스카타는 재발 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종과 원발성 종격동 거대 B세포 림프종 등의 치료에 사용할 수 있도록 허가되어 국내 CAR-T 세포치료제는 총 3개 품목으로 늘어났다. 다만 CAR-T 세포치료제는 사이토카인 방출증후군(cytokine release syndrome, CRS), 면역효과세포 관련 신경독성 증후군(immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS), 장기간의 혈구감소증, 감염 위험, 복잡한 제조 공정, 높은 치료 비용 및 치료 접근성 제한 등의 한계를 가진다. 또한 고형암에서는 종양미세환경의 면역억제, 항원 이질성, T 세포의 종양 침투 저하 등으로 인해 혈액암에서와 같은 우수한 치료 성과를 얻는 데 어려움이 있다. 향후 CAR-T 세포치료제는 크게 세 가지 방향으로 발전할 것으로 전망된다. 첫째, 제조 기간과 비용을 줄이기 위한 동종(allogeneic) 또는 기성품(off-the-shelf) CAR-T의 개발이 더욱 활발해질 것이다. 둘째, 고형암 치료를 위한 새로운 표적 발굴과 이중표적 CAR, 장갑형(armored) CAR-T, 면역관문억제제 등과의 병용요법 개발이 확대될 것으로 예상된다. 셋째, 혈액암에서는 보다 이른 치료 단계로의 적용, 재발 예방 목적의 유지 치료, 안전성 개선을 통한 외래 기반 치료가 중요한 개발 방향이 될 것이다. 최근에는 고형암을 대상으로 한 CAR-T 세포치료제의 임상 연구가 활발히 진행되면서 적용 범위가 점차 확대되고 있으며, 향후 혈액암을 넘어 다양한 고형암에서도 새로운 치료 옵션으로 자리매김할 것으로 기대된다. 면역치료제란 무엇인가? 면역치료제(Immunotherapy)는 인체의 선천면역(innate immunity) 및 적응면역(adaptive immunity) 체계를 활성화하거나 조절함으로써 암세포 또는 병원체를 제거하도록 유도하는 치료제이다. 기존의 수술, 방사선치료 및 세포독성 항암화학요법이 종양세포 자체를 직접 공격하는 데 초점을 두는 반면, 면역치료는 숙주의 면역반응을 증강하거나 종양이 유도하는 면역회피 기전을 해제함으로써 지속적이고 선택적인 항종양 효과를 유도한다. 특히 면역기억(immune memory)의 형성을 통해 장기간 치료 효과를 유지할 수 있다는 점에서 기존 치료법과 구별된다. 최근 면역학, 유전공학, 세포공학 및 유전체 분석 기술의 발전에 따라 면역치료는 혈액암뿐 아니라 다양한 고형암 영역으로 확대되고 있으며, 정밀의학의 핵심 치료 플랫폼으로 자리잡고 있다. 면역치료제는 면역관문억제제, 면역세포치료제, 암백신, 사이토카인 치료제, 항체 기반 면역치료제 및 종양용해바이러스 치료제로 구성되며, 각각 서로 다른 기전을 통해 항종양 면역반응을 유도한다. 최근에는 유전자공학 및 세포공학 기술의 발전과 함께 정밀의학 기반의 개인 맞춤형 치료로 발전하고 있으며, 암 치료뿐 아니라 감염성 질환, 자가면역질환 및 퇴행성 질환 등 다양한 영역으로 적용 범위가 확대되고 있다. 향후 면역치료는 병용요법, 범용 세포치료제, 개인 맞춤형 신생항원 백신 및 차세대 면역조절 기술의 발전과 함께 현대 의학의 핵심 치료 플랫폼으로서 더욱 중요한 역할을 담당할 것으로 전망된다. 면역치료제의 종류는? 면역관문억제제 면역관문억제제(Immune checkpoint inhibitors)는 종양미세환경(tumor microenvironment)에서 T 세포 활성을 억제하는 PD-1(programmed cell death-1), PD-L1(programmed death ligand-1), CTLA-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4) 등의 면역관문 분자를 차단함으로써 T 세포의 항종양 면역반응을 회복시키는 치료법이다. 현재 PD-1 억제제, PD-L1 억제제 및 CTLA-4 억제제가 흑색종, 비소세포폐암, 신세포암, 간세포암 및 호지킨 림프종 등 다양한 암종에서 사용되고 있으며, 면역치료 분야에서 가장 성공적인 치료 전략으로 평가받고 있다. 그러나 전체 환자의 일부에서만 지속적인 반응이 나타나며, 면역관련 이상반응(immune-related adverse events, irAEs), 원발성 또는 획득성 내성, 종양미세환경의 면역억제 기전 등이 해결해야 할 과제로 남아 있다. 이에 따라 LAG-3, TIGIT, TIM-3 등 새로운 면역관문 분자를 표적으로 하는 차세대 면역관문억제제가 활발히 개발되고 있다. 면역세포치료제 면역세포치료제(Cell-based immunotherapy)는 환자 또는 공여자로부터 유래한 면역세포를 체외에서 증식하거나 유전적으로 조작한 후 다시 체내에 투여하여 항종양 면역반응을 유도하는 치료법이다. 대표적인 치료법으로는 키메라 항원 수용체 T 세포(chimeric antigen receptor T cell, CAR-T) 세포치료제, T세포 수용체 조작 T 세포(TCR-T) 세포치료제, 종양침윤림프구(tumor-infiltrating lymphocyte, TIL) 치료제, 자연살해세포(natural killer cell, NK cell) 치료제, 수지상세포(dendritic cell) 기반 치료제 및 cytokine-induced killer(CIK) 세포치료제가 있다. 최근에는 CRISPR-Cas9 기반 유전자 편집 기술과 iPSC 기술을 이용한 범용(off-the-shelf) 세포치료제가 개발되고 있으며, CAR-NK, CAR-macrophage(CAR-M), γδ T 세포, invariant natural killer T(iNKT) 세포 및 mucosal-associated invariant T(MAIT) 세포를 이용한 차세대 세포치료 플랫폼이 연구되고 있다. 혈액암에서는 뛰어난 치료 성과를 보이고 있으나, 고형암에서는 종양미세환경, 항원 이질성 및 세포 침윤의 한계가 극복해야 할 과제로 남아 있다. 암백신 암백신(Cancer vaccine)은 종양 특이 항원(tumor-associated antigen) 또는 신생항원(neoantigen)에 대한 면역반응을 유도함으로써 암세포를 선택적으로 제거하는 치료 전략이다. 펩타이드 백신, 단백질 백신, DNA 백신, mRNA 백신 및 수지상세포 백신 등이 개발되어 왔으며, 최근에는 차세대 염기서열 분석(next-generation sequencing, NGS)을 이용하여 환자별 신생항원을 규명한 후 개인 맞춤형 백신을 제조하는 정밀의학 기반 접근법이 주목받고 있다. 특히 mRNA 백신 플랫폼은 제조 기간이 짧고 다수의 항원을 동시에 발현할 수 있어 흑색종, 췌장암 및 비소세포폐암을 중심으로 활발한 임상 연구가 진행되고 있다. 면역관문억제제와 병용할 경우 더욱 강력한 항종양 면역반응을 유도할 수 있는 것으로 알려져 있다. 사이토카인 치료제 사이토카인 치료제(Cytokine therapy)는 인터루킨-2(interleukin-2, IL-2), 인터페론-α(interferon-α, IFN-α), 과립구-대식세포 집락자극인자(granulocyte macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF) 등 면역조절 단백질을 이용하여 면역세포의 증식과 활성을 촉진하는 치료법이다. 고용량 IL-2는 전이성 흑색종 및 신세포암에서 일부 완전관해를 유도할 수 있으나 심각한 독성과 제한된 치료 효과로 인해 사용이 감소하였다. 최근에는 독성을 줄이고 선택성을 높인 IL-2 변형체, IL-15, IL-12 및 다양한 사이토카인 융합단백질이 개발되고 있으며, 세포치료제 및 면역관문억제제와의 병용요법에서 보조적 역할을 수행하고 있다. 항체 기반 면역치료제 항체 기반 면역치료제(Antibody-based immunotherapy)는 특정 종양 항원을 인식하는 단클론항체(monoclonal antibody), 이중특이항체(bispecific antibody), 항체-약물 접합체(antibody-drug conjugate, ADC) 등을 이용하여 암세포를 직접 제거하거나 면역세포를 활성화하는 치료법이다. 단클론항체는 보체의존성 세포독성(complement-dependent cytotoxicity,CDC) 및 항체의존성 세포매개 세포독성(antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC)을 유도하며, 이중특이항체는 종양세포와 T 세포를 동시에 결합시켜 면역반응을 증폭시킨다. ADC는 항체를 이용하여 세포독성 약물을 종양세포에 선택적으로 전달하는 플랫폼으로, 최근 표적치료와 면역치료의 경계 영역에서 빠르게 발전하고 있다. 종양용해바이러스 치료제 종양용해바이러스(Oncolytic virus therapy)는 유전적으로 조작된 바이러스가 암세포 내에서 선택적으로 증식하여 세포를 용해시키고, 종양항원의 방출을 통해 전신적인 항종양 면역반응을 유도하는 치료법이다. 단순포진바이러스, 아데노바이러스, 백시니아바이러스 등이 대표적으로 연구되고 있으며, 악성 흑색종 치료를 위해 허가된 talimogene laherparepvec(T-VEC)가 대표적인 예이다. 종양용해바이러스는 단독요법보다 면역관문억제제와 병용할 경우 더욱 우수한 치료 효과를 나타내는 것으로 알려져 있으며, 차세대 면역증강 플랫폼으로 주목받고 있다. 면역치료의 발전 방향 최근 면역치료는 단독요법에서 벗어나 서로 다른 기전을 가진 치료법을 조합하는 병용요법으로 발전하고 있다. 면역관문억제제와 세포치료제, 암백신, 이중특이항체, 종양용해바이러스 및 표적치료제를 병용함으로써 치료 반응률을 향상시키고 내성을 극복하려는 연구가 활발히 진행되고 있다. 또한 유전체 분석, 단일세포 분석 및 인공지능 기반 바이오마커 기술의 발전에 따라 환자 개개인의 종양 특성과 면역환경에 맞춘 개인 맞춤형 면역치료가 가능해지고 있다. 면역세포치료제란 무엇인가? 면역치료제 중 면역세포치료제는 면역세포의 항종양 기능을 이용하여 암세포를 선택적으로 제거하거나 면역체계를 재구성함으로써 치료 효과를 얻는다. 사용하는 세포의 종류, 세포 조작 여부 및 항원 인식 기전에 따라 여러 형태로 구분되며, 최근에는 유전자 조작 기술과 줄기세포 기술의 발전에 힘입어 혈액암뿐 아니라 고형암과 자가면역질환으로 적용 범위가 확대되고 있다. 특히 최근에는 자가세포 기반 맞춤형 치료에서 동종(allogeneic) 및 기성품(off-the-shelf) 세포치료제로의 전환이 활발하며, 병용요법과 유전자 편집 기술을 결합해 효능과 안전성을 높이려는 연구가 진행되고 있다. 면역세포치료제는 크게 적응면역을 이용하는 T 세포 기반 치료제(CAR-T, TCR-T, TIL)와 선천면역을 활용하는 NK 세포, γδ T 세포, 대식세포 기반 치료제로 구분할 수 있으며, 면역 조절을 목적으로 하는 조절 T 세포(Treg) 치료제와 줄기세포 기반 범용 플랫폼으로도 확장되고 있다. 다만 고형암에서는 항원 이질성, 종양 미세환경(tumor microenvironment, TME), 세포 침투 장벽 및 면역억제 신호 등으로 인해 치료 효율이 제한될 수 있어 이를 극복하기 위한 차세대 플랫폼 개발이 중요하다. 면역세포치료제의 종류는? CAR-T 세포치료제 CAR-T(Chimeric antigen receptor T-cell) 세포치료제는 환자의 말초혈액에서 T 세포를 채취한 후 유전자 조작을 통해 키메라 항원수용체(CAR)를 발현시키고 이를 체외에서 증식시켜 다시 환자에게 투여하는 방식이다. CAR는 항체의 항원 인식 부위(scFv)와 T 세포 활성화 신호전달 영역(CD3ζ), 공동자극 분자(CD28 또는 4-1BB)로 구성되며, 주조직적합복합체(major histocompatibility complex, MHC) 분자에 의존하지 않고 암세포 표면 항원을 직접 인식할 수 있다. CD19를 표적으로 하는 CAR-T 세포치료제는 급성 림프모구백혈병, 미만성 거대 B세포 림프종 및 다발골수종 등에서 높은 완전관해율을 나타내어 세포치료 분야의 혁신을 이끌었다. 현재 승인된 제품으로는 킴리아(Kymriah®), 예스카타(Yescarta®), 브레얀지(Breyanzi®), 아베크마(Abecma®), 카빅티(Carvykti®) 등이 있다. TCR-T 세포 치료제 TCR-T(T-cell receptor-engineered T cell) 세포치료제는 종양 특이적 T 세포 수용체(TCR)를 유전자 조작을 통해 발현시킨 치료제이다. CAR-T가 세포 표면 항원만 인식할 수 있는 반면 TCR-T는 세포 내부 단백질에서 유래한 펩타이드가 MHC 분자에 제시된 형태까지 인식할 수 있으므로 보다 다양한 종양항원을 표적으로 삼을 수 있다. NY-ESO-1, MAGE-A4와 같은 암항원에 대한 TCR-T 세포치료제가 활발히 개발되고 있으며, 특히 육종과 흑색종 등 고형암에서 적용 가능성이 기대되고 있다. 다만 HLA 유형에 따라 적용 가능한 환자가 제한되며 종양의 MHC 발현 감소가 치료 저항성의 원인이 될 수 있다. 최근에는 TCR 친화도 조절, 면역관문억제제와의 병용 및 세포 피로 억제 기술 등을 통해 치료 효과를 향상시키기 위한 연구가 진행되고 있다. 종양침윤림프구(TIL) 치료제 종양침윤림프구(Tumor-infiltrating lymphocyte, TIL) 치료제는 종양 조직 내부에 자연적으로 침윤한 T 세포를 분리하여 체외에서 대량 증식시킨 후 환자에게 재주입하는 치료법이다. TIL은 이미 종양항원을 인식한 경험이 있는 T 세포이므로 높은 항종양 활성을 나타낸다. 치료 과정에서는 림프구 제거 화학요법 후 TIL을 투여하고 고용량 인터루킨-2를 병용하여 생착과 증식을 촉진한다. 흑색종에서 우수한 치료 효과가 입증되었으며, 최근에는 lifileucel(Amtagvi®)이 최초로 승인되었다. TIL 치료제는 종양 조직 확보와 제조 과정이 복잡하다는 단점이 있으나, 다수의 종양항원을 동시에 인식할 수 있어 고형암 치료의 새로운 전략으로 주목받고 있다. NK 세포치료제 자연살해세포(Natural killer cell)는 선천면역계의 주요 구성 요소로서 MHC 분자의 발현 여부와 관계없이 암세포와 바이러스 감염 세포를 직접 제거할 수 있다. NK 세포는 perforin과 granzyme을 분비하여 세포 사멸을 유도하며, CD16(FcγRIIIa)을 통해 항체와 결합한 암세포를 인식하여 항체 의존성 세포독성(ADCC)을 유발할 수 있다. 따라서 rituximab이나 trastuzumab과 같은 단클론항체와 병용 시 상승효과를 기대할 수 있다. 최근에는 제대혈, 말초혈액, 유도만능줄기세포(iPSC)에서 유래한 범용 NK 세포치료제와 CAR-NK 세포치료제가 활발히 개발되고 있으며, 이식편대숙주병 발생 위험이 낮고 대량 생산이 가능하다는 장점을 가진다. 수지상세포 백신 수지상세포(Dendritic cell)는 인체에서 가장 강력한 항원제시세포(APC)로 알려져 있으며, 암항원을 T세포에 제시하여 항종양 면역반응을 유도한다. 환자의 단핵구에서 수지상세포를 분화시킨 후 종양항원을 탑재하여 체내에 투여하는 방식으로 제조된다. 수지상세포는 CD8+ 세포독성 T 세포와 CD4+ 보조 T 세포를 활성화시켜 장기간 면역 기억을 형성할 수 있다. 대표적인 승인 제품은 전립선암 치료제인 Provenge®(sipuleucel-T)이다. 최근에는 mRNA 기반 항원 전달 기술과 개인맞춤형 암백신 기술이 접목되면서 새로운 형태의 수지상세포 백신 개발이 이루어지고 있다. CIK 세포치료제 CIK(Cytokine-induced killer) 세포는 말초혈액 단핵세포를 interferon-γ, anti-CD3 항체 및 interleukin-2로 자극하여 얻는 세포로서 T 세포와 NK 세포의 특징을 동시에 가진다. CD3와 CD56을 함께 발현하며 MHC 제한 없이 암세포를 공격할 수 있다. 증식 능력이 우수하고 제조가 비교적 용이하여 간암, 폐암 및 위암 등 다양한 암종에서 연구되고 있다. γδ T 세포 치료제 γδ T 세포는 전체 T 세포의 약 1~5%를 차지하는 독특한 림프구로서 αβ T 세포와 달리 항원제시 과정 없이 스트레스 신호나 인산화 대사산물을 직접 인식한다. 따라서 MHC 제한성이 없으며 암세포에 대한 빠른 세포독성을 나타낸다. γδ T 세포는 perforin, granzyme 및 인터페론-γ를 분비하여 항암 효과를 발휘하며, CAR-γδ T 세포치료제로의 확장도 이루어지고 있다. 범용 세포치료제로서의 가능성이 높아 차세대 플랫폼으로 평가받고 있다. 조절 T 세포(Treg) 치료제 조절 T 세포(Regulatory T cell)는 면역반응을 억제하고 면역관용을 유지하는 역할을 담당한다. 자가면역질환이나 장기이식 후 발생하는 면역반응을 조절하기 위해 체외에서 증식시킨 Treg를 투여하는 치료법이 연구되고 있다. 제1형 당뇨병, 루푸스, 크론병 및 이식편대숙주병 등이 주요 적응증으로 개발되고 있으며, 최근에는 특정 항원을 인식하도록 유전자 조작한 CAR-Treg 세포치료제도 연구되고 있다. 대식세포(CAR-M) 치료제 대식세포(Macrophage)는 종양 조직 내부로 침투하는 능력이 뛰어나며 식세포작용과 항원제시 기능을 동시에 수행한다. 최근에는 키메라 항원수용체를 발현시킨 CAR-M 치료제가 개발되어 종양세포를 직접 제거할 뿐 아니라 면역억제성 종양 미세환경을 면역활성 상태로 전환시키는 새로운 전략으로 주목받고 있다. 특히 고형암 내부로의 침투 능력이 우수하여 기존 CAR-T 세포치료제의 한계를 극복할 수 있는 차세대 플랫폼으로 평가받고 있다. 줄기세포 유래 면역세포 치료제 유도만능줄기세포(iPSC)를 이용한 면역세포 치료제는 하나의 세포주로부터 NK 세포, T 세포, 대식세포 등을 대량 생산할 수 있다는 점에서 차세대 플랫폼 기술로 평가된다. 기존 자가세포 치료제의 복잡한 제조 과정을 극복할 수 있으며, 균일한 품질 관리와 대량 생산이 가능하다. iPSC 유래 CAR-NK 세포 및 CAR-T 세포는 즉시 사용 가능한 범용 세포치료제로 개발되고 있으며 향후 다양한 세포 유형으로 확장될 가능성이 있다. iNKT 세포치료제 불변 자연살해 T세포(invariant natural killer T cell, iNKT)는 선천면역과 적응면역의 특징을 동시에 갖는 림프구로서 다양한 사이토카인을 분비하여 NK 세포와 T 세포를 활성화할 수 있다. CAR-iNKT 세포치료제는 이식편대숙주병 발생 위험이 낮고 범용 세포치료제로 개발 가능성이 높아 차세대 플랫폼으로 연구되고 있다. MAIT 세포치료제 점막연관 불변 T 세포(Mucosal-associated invariant T cell, MAIT)는 HLA 다형성의 영향을 거의 받지 않는 MR1 분자를 통해 항원을 인식하기 때문에 범용 세포치료제로 활용될 가능성이 높다. 최근에는 CAR-MAIT 세포치료제가 고형암 치료를 위한 새로운 플랫폼으로 연구되고 있으며, 기존 T세포 치료제의 한계를 보완할 수 있는 차세대 후보로 평가받고 있다. 차세대 확장 플랫폼 및 미래 전망 최근 면역세포치료제 분야는 유전자 조작 기술, iPSC 기술 및 합성생물학의 발전에 힘입어 혈액암 중심에서 고형암, 감염질환 및 자가면역질환 영역으로 적용 범위가 확대되고 있다. 특히 CRISPR-Cas9과 같은 유전자 편집 기술은 TCR 제거, HLA 제거 및 PD-1 억제 등을 가능하게 함으로써 범용 세포치료제 개발을 가속화하고 있다. 현재까지 상업적 성공은 주로 혈액암 분야에서 이루어졌으나, 향후 면역세포치료제의 진정한 성장 동력은 고형암 영역에서의 적용 확대에 달려 있다. 종양 미세환경 극복, 다중표적 설계, 병용면역치료 및 정밀 유전자 편집 기술의 융합이 핵심 과제로 인식되고 있다. CAR-T 세포치료제의 구조는 어떻게 구성되는가? CAR은 엑토도메인(ectodomain), 힌지(hinge), 막관통 도메인(transmembrane domain) 및 엔도도메인(endodomain)으로 구성된 유전자 조작 수용체이다. 엑토도메인은 항원을 인식하는 단일사슬 가변 단편(single-chain variable fragment, scFv)과 힌지 영역으로 구성된다. scFv는 면역글로불린의 중쇄(variable heavy chain)와 경쇄(variable light chain)의 가변영역을 짧고 유연한 펩타이드 링커로 연결한 구조이며, CAR-T 세포의 항원 특이성을 결정한다. 힌지 또는 스페이서 영역은 scFv와 막관통 도메인을 연결하며, 표적 항원에 대한 접근성과 유연성을 제공한다. 대부분의 CAR은 IgG 유래 면역글로불린 유사 도메인을 포함하여 항원과의 효율적인 결합을 가능하게 하도록 설계되어 있다. 엔도도메인은 세포 내 신호전달을 담당하는 부분으로, CD3ζ 활성화 도메인 단독 또는 하나 이상의 공동자극 도메인으로 구성된다. CD3ζ는 T 세포 활성화에 필수적인 신호를 전달하며, CD28, 4-1BB(CD137), ICOS 및 OX40 등의 공동자극 도메인은 세포 증식, 세포독성 및 지속성을 향상시킨다. 이러한 엔도도메인의 구성에 따라 CAR-T 세포치료제는 1세대부터 5세대까지 구분된다. 1세대 CAR-T 세포는 세포외 scFv와 CD3ζ 신호전달 도메인만으로 구성되었다. 그러나 외부 사이토카인에 의존적이고 체내 지속성과 T 세포 활성화가 불충분하여 임상적 효과가 제한적이었다. 이를 극복하기 위해 CD28 또는 4-1BB 공동자극 도메인을 추가한 2세대 CAR가 개발되었으며, 현재 승인된 대부분의 CAR-T 세포치료제가 여기에 속한다. 따라서 2세대 CAR는 세포 증식, 세포독성 및 체내 지속성을 크게 향상시켰다. 3세대 CAR는 CD28과 4-1BB를 비롯한 두 개 이상의 공동자극 도메인을 동시에 포함하여 더욱 강력한 활성화 신호를 제공하도록 설계되었다. 4세대 CAR는 T cells Redirected for Universal Cytokine-mediated Killing(TRUCK)이라고도 하며, 기존 구조에 특정 사이토카인 유전자나 신호전달 조절 단백질을 추가하여 종양미세환경 내에서 면역반응을 증폭시키도록 고안되었다. 또한 케모카인 수용체, 스위치 수용체, 이중특이항체(BiTE), 신호전달 억제제 또는 유도인자를 발현하도록 설계될 수 있다. 5세대 CAR는 추가적인 막 수용체와 세포 내 신호전달 시스템을 통합한 차세대 플랫폼이다. 대표적으로 IL-2 수용체 신호를 결합하여 항원 인식 후 JAK-STAT 경로가 활성화되도록 설계되었다. 이를 통해 CAR-T 세포의 증식과 활성을 유지하고 기억 T세포 형성을 촉진할 뿐 아니라, 주변 면역세포를 활성화하여 보다 광범위한 항종양 면역반응을 유도할 수 있다. CAR-T 세포치료제의 작동 원리는? CAR-T 세포가 체내에 투여되면 혈류를 따라 이동하면서 종양세포 표면에 존재하는 특정 항원을 탐색한다. 일반적인 T 세포는 종양항원 펩타이드가 주조직적합복합체(MHC)에 제시되어야 이를 인식할 수 있다. 반면 CAR-T 세포는 항체 유래 단일사슬 가변영역(scFv)을 이용하여 종양세포 표면의 항원을 직접 인식한다. 따라서 종양세포가 MHC의 발현을 감소시켜 면역계의 감시를 회피하더라도 표적 항원이 존재하는 한 CAR-T 세포는 이를 인식하여 공격할 수 있다. CAR-T 세포가 암세포와 결합하면 CAR가 활성화되면서 세포 내부에서 다양한 신호전달 과정이 시작된다. 먼저 CD3ζ에 존재하는 ITAM(immunoreceptor tyrosine-based activation motif)이 활성화되고, 이어 ZAP-70, LAT, SLP-76 등의 신호전달 단백질이 차례로 활성화된다. 이러한 신호는 여러 경로를 거쳐 NFAT, NF-κB 및 AP-1과 같은 전사인자를 활성화하며, 그 결과 인터루킨-2(IL-2)를 비롯한 다양한 사이토카인의 생성과 T세포의 증식 및 세포독성 기능이 촉진된다. CAR에 포함된 공동자극 도메인(co-stimulatory domain)은 CAR-T 세포의 기능을 더욱 강화한다. CD28 공동자극 도메인은 T세포의 빠른 활성화와 증식을 유도하여 강력한 항암효과를 나타내며, 4-1BB(CD137) 공동자극 도메인은 세포의 생존기간을 연장하고 기억 T세포의 형성을 촉진하여 치료 효과가 오래 지속되도록 한다. 활성화된 CAR-T 세포는 암세포와 면역시냅스(immunological synapse)를 형성한 후 세포독성 과립(cytotoxic granule)을 방출한다. 이 과립에는 perforin과 granzyme이 포함되어 있으며, perforin은 암세포막에 작은 구멍을 만들고 granzyme은 그 틈을 통해 암세포 내부로 들어가 세포자멸사(apoptosis)를 유도한다. 이 과정에서 caspase와 같은 세포사멸 관련 단백질이 활성화되어 암세포는 스스로 죽게 된다. CAR-T 세포는 perforin-granzyme 경로 외에도 Fas ligand(FasL)와 TRAIL을 이용하여 암세포의 세포사멸을 유도할 수 있다. 이러한 경로들은 암세포에 세포사멸 신호를 전달하여 항암효과를 더욱 강화한다. 암세포를 공격하는 동안 CAR-T 세포는 인터페론-γ(IFN-γ), 인터루킨-2(IL-2), 종양괴사인자-α(TNF-α), granulocyte-macrophage colony-stimulating factor(GM-CSF) 등의 다양한 사이토카인을 분비한다. 이러한 사이토카인은 대식세포, 자연살해세포 등 다른 면역세포를 활성화하여 항종양 면역반응을 더욱 증폭시키며, 종양미세환경을 암세포 제거에 유리한 상태로 변화시킨다. 항원이 지속적으로 존재하면 CAR-T 세포는 반복적인 자극을 받아 클론 증식(clonal expansion)을 통해 수가 증가한다. 또한 일부 CAR-T 세포는 중앙기억 T 세포(central memory T cell) 또는 줄기세포 기억 T 세포(stem cell memory T cell)로 분화하여 장기간 체내에 생존한다. 이들은 동일한 암세포가 다시 나타날 경우 신속하게 활성화되어 재발을 억제하는 데 중요한 역할을 한다. 이와 같이 CAR-T 세포치료제는 암세포를 직접 인식하고, T 세포를 활성화하며, 암세포를 사멸시키고, 주변 면역세포를 동원하여 항암면역을 증폭시키는 일련의 과정을 통해 치료 효과를 나타낸다. 이러한 특성 때문에 CAR-T 세포치료제는 기존 항암제와 달리 살아 있는 면역세포가 지속적으로 암세포를 감시하고 제거하는 새로운 개념의 세포치료제로 평가받고 있다. CAR-T 세포치료제의 제조 및 투여 과정은 어떠한가? CAR-T 세포치료는 우선 환자의 말초혈액으로부터 T세포를 채집하는 것으로 시작된다. 채집된 T 세포는 체외에서 레트로바이러스 또는 렌티바이러스 벡터 등을 이용하여 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 유전적으로 조작된다. 이후 조작된 T 세포는 배양 및 증식 과정을 거쳐 충분한 세포 수를 확보한 후 환자에게 정맥주사 형태로 재주입된다. 투여된 CAR-T 세포는 혈류를 통해 종양 부위로 이동하여 표적 항원을 발현하는 암세포를 탐색하고 선택적으로 제거한다. ① 백혈구성분채집 및 세포 보존(Leukapheresis and cryopreservation) CAR-T 세포치료는 환자의 말초혈액으로부터 백혈구성분채집(leukapheresis)을 통해 T 세포를 포함한 단핵세포를 분리하는 것으로 시작된다. 채집된 세포는 필요에 따라 냉동보존(cryopreservation)되어 제조시설로 운반된다. 이전 항암치료나 장기간의 혈구감소증은 T세포의 수와 기능에 영향을 미칠 수 있으므로, 세포의 품질 및 면역세포 구성에 대한 평가가 중요하다. 또한 재발 또는 불응성 환자의 경우 향후 동종조혈모세포이식(allogeneic stem cell transplantation)의 가능성과 공여자 확보 여부도 함께 고려된다. ② T 세포 활성화 및 유전자 도입(T-cell activation and transduction) 채집된 T 세포는 항-CD3 및 항-CD28 항체가 결합된 비드(bead)를 이용하여 활성화된다. 이러한 활성화 과정은 T 세포 수용체 신호와 공동자극 신호를 동시에 제공함으로써 세포의 증식과 활성화를 유도한다. 이후 CAR 유전자를 T 세포에 도입하게 되는데, 대부분의 상용화된 CAR-T 세포치료제는 렌티바이러스(lentivirus) 또는 아데노연관바이러스(adeno-associated virus)와 같은 바이러스 벡터를 이용한다. ③ 유전자 조작 T 세포의 증식(Modified T-cell expansion) CAR 유전자가 도입된 T 세포는 체외 배양 시스템에서 수일에서 수주 동안 증식된다. 이 과정에서 충분한 수의 CAR-T 세포를 확보하게 되며, 세포의 생존율, 증식 능력 및 CAR 발현 정도가 평가된다. 그러나 자가 CAR-T 세포의 제조에는 상당한 시간이 필요하다는 한계가 있으며, 이를 극복하기 위하여 동종(allogeneic) CAR-T 세포, 범용(universal) CAR-T 세포 및 기성품(off-the-shelf) CAR-T 세포 플랫폼이 활발히 개발되고 있다. ④ 비드 제거(Bead removal) 세포 증식이 완료되면 초기 활성화 과정에서 사용된 항-CD3/항-CD28 비드를 제거하고, 최종 세포제제를 정제한다. 이후 무균성, 세포 수, 생존율, CAR 발현율 등을 포함한 품질관리 시험을 수행하여 환자 투여가 가능한 상태의 최종 제품을 제조한다. ⑤ 림프구 제거 화학요법(Lymphodepleting chemotherapy) CAR-T 세포를 주입하기 전에 환자에게 림프구 제거 화학요법을 시행한다. 일반적으로 플루다라빈(fludarabine)과 시클로포스파미드(cyclophosphamide)가 사용되며, 기존 림프구와 면역억제 세포를 감소시켜 주입된 CAR-T 세포의 체내 생착과 증식을 촉진한다. 또한 IL-7 및 IL-15와 같은 항상성 사이토카인의 농도를 증가시켜 CAR-T 세포의 활성과 지속성을 향상시키는 역할을 한다. ⑥ CAR-T 세포의 재주입 및 항종양 작용 최종 제조된 CAR-T 세포는 정맥주사를 통해 환자에게 투여된다. 체내로 주입된 CAR-T 세포는 혈류를 따라 이동하면서 종양세포 표면에 발현된 표적 항원을 탐색한다. 표적 항원을 인식한 CAR-T 세포는 활성화되어 체내에서 클론 증식(clonal expansion)을 일으키며, 퍼포린(perforin)과 그랜자임(granzyme)을 분비하여 암세포의 세포자멸사(apoptosis)를 유도한다. 동시에 인터페론-γ(interferon-γ), 인터루킨-2(interleukin-2), 종양괴사인자-α(tumor necrosis factor-α) 등의 사이토카인을 분비하여 주변 면역세포를 활성화하고 항종양 면역반응을 증폭시킨다. 일부 CAR-T 세포는 기억 T세포의 특성을 획득하여 장기간 체내에 잔존함으로써 암 재발 시 신속한 면역반응을 유도할 수 있다. CAR-T 세포치료제는 주로 어떤 암에 사용하는가? 현재까지 CAR-T 세포치료제는 주로 혈액암 분야에서 가장 큰 치료 성과를 보여 왔으며, 특히 B 세포 계열 악성종양에서 높은 반응률과 장기 생존 효과가 입증되어 여러 적응증에서 표준 치료 옵션으로 자리 잡고 있다. 대부분의 승인된 CAR-T 세포치료제는 B 세포 표면에 발현되는 CD19 또는 형질세포의 성숙과 관련된 BCMA(B-cell maturation antigen)를 표적으로 한다. 가장 대표적인 적응증은 재발성 또는 불응성 B 세포 급성 림프모구백혈병(B-cell acute lymphoblastic leukemia, B-ALL)이다. CD19를 표적으로 하는 CAR-T 세포치료제는 기존 항암화학요법이나 조혈모세포이식 후 재발한 환자에서 높은 완전관해율을 나타내며, 소아 및 젊은 성인 환자에서 장기 생존 가능성을 향상시키는 것으로 보고되었다. 또한 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), 원발성 종격동 B 세포 림프종(primary mediastinal B-cell lymphoma), 고등급 B 세포 림프종(high-grade B-cell lymphoma) 및 소포성 림프종(follicular lymphoma)에서도 우수한 치료 효과가 입증되어 주요 적응증으로 확립되었다. 맨틀세포 림프종(Mantle cell lymphoma)과 만성 림프구백혈병(chronic lymphocytic leukemia)에서도 CD19 표적 CAR-T 치료가 적용되고 있으며, 특히 다수의 치료에 실패한 재발·불응성 환자에서 새로운 치료 대안으로 활용되고 있다. 최근에는 다발성 골수종(multiple myeloma) 분야에서 BCMA를 표적으로 하는 CAR-T 세포치료제가 도입되면서 치료 영역이 확대되었다. BCMA 표적 CAR-T 세포는 기존 프로테아좀 억제제, 면역조절제 및 항-CD38 항체 치료에 불응한 환자에서도 높은 객관적 반응률과 깊은 분자학적 관해를 유도하는 것으로 보고되었다. 반면 고형암에서는 CAR-T 세포치료제의 적용이 아직 제한적이다. 이는 혈액암과 달리 종양 미세환경에 의한 면역억제, 종양 항원의 이질성, CAR-T 세포의 종양 조직 침투 부족 및 정상 조직 독성(on-target/off-tumor toxicity) 등의 문제 때문으로 알려져 있다. 현재 교모세포종, 췌장암, 위암, 간세포암, 폐암, 난소암 및 유방암 등을 대상으로 다양한 표적 항원(HER2, EGFRvIII, Claudin 18.2, GPC3, Mesothelin 등)에 대한 CAR-T 치료 연구가 활발히 진행되고 있으며, 이중표적 CAR-T, armored CAR-T 및 CAR-NK 세포와 같은 차세대 세포치료제 개발이 이루어지고 있다. CAR-T 세포치료제의 부작용은 무엇인가? CAR-T 세포치료제는 재발성·불응성 혈액암에서 뛰어난 치료 효과를 나타내지만, 강력한 면역 활성화와 대규모 세포 증식으로 인해 특유의 면역 관련 독성이 발생할 수 있다. 주요 부작용으로는 사이토카인 방출 증후군(cytokine release syndrome, CRS), 면역효과세포 관련 신경독성 증후군(immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS), 혈구탐식성 림프조직구증 및 대식세포 활성화 증후군(hemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome, HLH/MAS), 혈액학적 독성, 감염 및 B세포 무형성(B-cell aplasia) 등이 있으며, 일부 환자에서는 치명적인 합병증이 발생할 수 있다. 사이토카인 방출 증후군(Cytokine Release Syndrome, CRS) CRS는 CAR-T 세포 치료 후 가장 흔하게 발생하는 독성으로, 활성화된 CAR-T 세포와 면역세포가 대량의 염증성 사이토카인(IL-6, IFN-γ, TNF-α 등)을 분비함으로써 발생한다. 일반적으로 세포 주입 후 수일 내에 나타나며 발열, 오한, 피로, 근육통, 저혈압 및 빈맥 등의 증상이 발생한다. 중증 환자에서는 저산소증, 혈관 누출 증후군, 순환부전, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 신부전 및 다장기부전으로 진행하여 생명을 위협할 수 있다. CRS의 발생률은 CAR-T 종류와 종양 유형에 따라 차이가 있으나, 혈액암 환자에서는 대부분의 환자에서 다양한 정도의 CRS가 발생하는 것으로 보고된다. 치료에는 IL-6 수용체 차단제인 토실리주맙(tocilizumab)과 코르티코스테로이드가 사용된다. 면역효과세포 관련 신경독성 증후군(ICANS) CANS는 CAR-T 세포치료의 대표적인 신경학적 부작용으로, 혈뇌장벽 손상과 중추신경계 내 염증반응 증가와 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 증상은 경도의 두통, 집중력 저하, 언어장애, 손떨림에서부터 혼돈, 실어증, 발작, 의식 저하, 뇌부종 및 혼수상태에 이르기까지 다양하게 나타날 수 있다. 대부분 가역적이지만 일부 중증 환자에서는 치명적인 경과를 보일 수 있다. ICANS는 토실리주맙에 대한 반응이 제한적이며 주로 코르티코스테로이드와 집중적인 신경학적 모니터링을 통해 관리한다. 혈구탐식성 림프조직구증 및 대식세포 활성화 증후군(HLH/MAS) HLH/MAS는 과도한 면역 활성에 의해 발생하는 심한 전신 염증 증후군으로, 지속적인 고열, 혈구감소증, 고페리틴혈증, 간기능 이상, 비장비대 및 다장기부전이 특징이다. CRS와 임상 양상이 중첩되기도 하며, 일부 환자에서는 IL-6 차단 치료에 반응하지 않아 고용량 스테로이드나 에토포사이드 등의 면역억제 치료가 필요할 수 있다. 발생 빈도는 낮지만 치명률이 높아 조기 진단이 중요하다. 혈액학적 독성 CAR-T 세포치료 후 호중구감소증, 빈혈 및 혈소판감소증과 같은 혈액학적 이상이 흔하게 발생한다. 일부 환자에서는 골수기능 회복이 지연되어 수개월 이상 지속되는 장기적인 혈구감소증이 나타날 수 있으며, 이로 인해 출혈 및 감염 위험이 증가한다. 필요에 따라 수혈, 조혈성장인자 및 감염 예방 치료가 시행된다. 감염 CAR-T 세포치료 후 면역 기능 저하와 장기간의 혈구감소증으로 인해 세균, 바이러스 및 진균 감염 위험이 증가한다. 특히 B세포 무형성과 저감마글로불린혈증이 동반될 경우 반복적인 호흡기 감염이나 기회감염이 발생할 수 있다. 따라서 항생제, 항바이러스제 및 항진균제 예방요법과 면역글로불린 정맥주사(IVIG)가 필요할 수 있다. B 세포 무형성(B-cell aplasia) CD19를 표적으로 하는 CAR-T 세포는 악성 B 세포뿐 아니라 정상 B 세포도 함께 제거하므로 B 세포 무형성과 저감마글로불린혈증이 발생할 수 있다. 이는 장기간 지속될 수 있으며, 반복적인 감염 위험 증가와 연관된다. 일부 환자에서는 면역글로불린 보충 치료가 필요하다. 종양용해증후군(Tumor Lysis Syndrome) CAR-T 세포가 종양세포를 급격하게 파괴하면 세포 내 물질이 혈액으로 방출되어 고칼륨혈증, 고인산혈증, 저칼슘혈증 및 요산 증가가 발생할 수 있다. 중증 환자에서는 급성 신부전 및 부정맥이 발생할 수 있으므로 충분한 수액 공급과 요산 강하제 투여가 필요하다. 장기적인 부작용 및 이차 악성종양 최근 장기 추적 연구에서는 일부 환자에서 지속적인 혈구감소증, 만성 저감마글로불린혈증 및 드물게 이차성 혈액암 발생 가능성이 제기되고 있다. 또한 바이러스 벡터를 이용한 유전자 삽입과 관련된 삽입 돌연변이(insertional mutagenesis)의 위험성도 지속적으로 감시되고 있다. 종합 CAR-T 세포치료제의 한계점은 무엇인가? CAR-T 세포치료제는 혈액암 분야에서 획기적인 치료 성과를 보였으나, 항원 회피, 표적 외 독성, 제한적인 종양 침윤, 면역억제성 종양 미세환경 및 중대한 치료 관련 독성과 같은 여러 한계점이 존재한다. 이러한 문제를 해결하기 위해 이중 표적 CAR, armored CAR, 면역관문억제제 병용요법, 종양 침윤 촉진 전략 및 독성 감소를 위한 차세대 CAR 설계가 활발히 개발되고 있으며, 향후 이러한 기술적 진보는 CAR-T 세포치료의 적용 범위를 혈액암에서 다양한 고형암으로 확대하는 데 중요한 역할을 할 것으로 전망된다. 항원 회피(Antigen Escape) CAR-T 세포치료제의 주요 한계 중 하나는 단일 항원을 표적으로 하는 치료 후 종양세포가 표적 항원의 발현을 감소시키거나 완전히 소실함으로써 치료에 대한 내성을 획득하는 항원 회피(antigen escape) 현상이다. CD19를 표적으로 하는 CAR-T 세포치료제는 재발성 또는 불응성 급성 림프모구백혈병(B-ALL) 환자에서 높은 초기 반응률을 보이나, 재발 환자의 상당수에서는 CD19 발현 감소 또는 소실이 관찰된다. 유사하게 BCMA를 표적으로 하는 다발성 골수종 치료에서도 BCMA 발현의 감소가 보고되었으며, 교모세포종에서는 IL13Rα2 표적 CAR-T 치료 후 재발 종양에서 해당 항원의 발현 감소가 확인되었다. 이러한 항원 회피를 극복하기 위해 두 개 이상의 항원을 동시에 인식하는 이중 CAR 또는 tandem CAR 전략이 개발되고 있다. CD19/CD22, CD19/CD20 및 CD19/BCMA 이중 표적 CAR-T 세포는 임상시험에서 유망한 효능을 보였으며, HER2와 IL13Rα2 또는 HER2와 MUC1을 동시에 표적으로 하는 고형암용 tandem CAR 역시 전임상 연구에서 단일 표적 치료보다 우수한 항종양 활성을 나타냈다. 따라서 적절한 표적 항원의 조합을 선택하는 것은 치료 효과를 높이고 재발을 감소시키는 데 중요한 요소로 평가된다. 표적항원 매개 정상조직 독성(On-target, Off-tumor Toxicity) 고형암 표적 항원은 종양세포뿐 아니라 정상 조직에서도 일정 수준 발현되는 경우가 많아, CAR-T 세포가 정상 조직을 공격하는 표적 외 종양 효과가 발생할 수 있다. 이러한 독성을 최소화하기 위해 종양 특이적 번역 후 변형(post-translational modification)을 이용한 표적 발굴이 시도되고 있다. Tn 항원과 sialyl-Tn 항원은 정상 조직에서는 제한적으로 발현되지만 종양에서 과발현되므로 새로운 표적으로 주목받고 있다. 또한 TAG72, B7-H3, MUC1 및 MUC16 등의 종양 관련 항원에 대한 CAR-T 세포 치료제가 개발되고 있으며, 보다 높은 특이성과 안전성을 확보하기 위한 연구가 진행되고 있다. CAR-T 세포의 이동 및 종양 침윤의 제한 고형암에서는 종양미세환경과 치밀한 기질 구조로 인해 CAR-T 세포가 종양 부위로 이동하고 침투하는 과정이 제한된다. 이를 극복하기 위해 종양 부위에 직접 주입하는 국소 투여 전략이 개발되었으며, 교모세포종과 악성 흉막중피종 모델에서 우수한 치료 효과가 확인되었다. 또한 종양에서 분비되는 케모카인에 반응할 수 있도록 CXCR1 또는 CXCR2와 같은 케모카인 수용체를 과발현시킨 CAR-T 세포가 개발되어 종양 내 이동성과 항종양 활성이 향상되었다. 종양 기질을 구성하는 헤파란황산 프로테오글리칸(HSPG)을 분해하는 헤파라나제(heparanase)를 발현시키거나, 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)을 표적으로 하는 CAR-T 세포를 이용하여 종양 기질 장벽을 제거하려는 시도도 이루어지고 있다. 이러한 접근법은 복잡한 고형암과 전이성 암에서 치료 효율을 향상시킬 수 있는 전략으로 평가된다. 면역억제성 종양 미세환경(Immunosuppressive Tumor Microenvironment) 고형암의 종양미세환경에는 골수유래 억제세포(MDSC), 종양 관련 대식세포(TAM), 조절 T 세포(Treg) 등이 존재하여 강한 면역억제 환경을 형성한다. 또한 PD-1, PD-L1 및 CTLA-4와 같은 면역관문 경로는 CAR-T 세포의 증식과 지속성을 감소시키고 T 세포 소진(exhaustion)을 유도한다. 이를 극복하기 위해 CAR-T 세포와 면역관문억제제의 병용요법이 활발히 연구되고 있으며, 소아 B-ALL 및 악성 중피종 환자에서 치료 효과 향상 가능성이 보고되었다. 최근에는 TGF-β에 대한 저항성을 갖는 CAR-T 세포와 IL-12, IL-15 등의 면역자극성 사이토카인을 분비하는 armored CAR-T 세포가 개발되고 있다. 이러한 차세대 CAR-T 세포치료제는 종양미세환경의 억제 신호를 극복하고 T 세포의 생존과 기능을 유지함으로써 치료 효과를 향상시킬 것으로 기대된다. CAR-T 세포치료제의 미래 개발 전망은? 최근 CAR-T 세포치료제 연구는 단순히 혈액암에서의 치료 성과를 유지하는 수준을 넘어 고형암 치료, 범용(off-the-shelf) 세포치료제 개발, 유전자 편집 기술 도입 및 비종양성 질환으로의 적응증 확대를 중심으로 빠르게 발전하고 있다. 첫째, 다중 항원 표적화 전략이 차세대 CAR-T 개발의 핵심 분야로 부상하고 있다. 기존 단일 항원 표적 CAR-T 치료에서는 항원 소실에 의한 재발이 중요한 한계로 지적되었으나, 최근에는 CD19/CD22, CD19/CD20 및 BCMA/CD19와 같이 두 개 이상의 항원을 동시에 인식하는 dual-target 또는 tandem CAR-T 기술이 활발히 개발되고 있다. 이러한 접근법은 항원 회피를 감소시키고 CAR-T 세포의 지속성과 장기 관해율을 향상시키는 것으로 평가되고 있다. 둘째, 고형암으로의 적용 확대가 중요한 연구 분야로 자리 잡고 있다. 최근 발표된 임상 연구에서는 Claudin 18.2, HER2, GPC3, EGFRvIII, Mesothelin 등을 표적으로 하는 CAR-T 세포가 위암, 췌장암, 간암, 폐암 및 교모세포종에서 평가되고 있다. 특히 미국 펜실베이니아대학교와 Kite Pharma가 공동 개발한 EGFR 및 IL13Rα2 이중 표적 CAR-T 세포는 재발성 교모세포종 환자에서 종양 축소 효과를 보여 고형암 CAR-T 치료의 가능성을 제시하였다. 셋째, 종양미세환경의 면역억제를 극복하기 위한 armored CAR-T 세포 개발이 활발히 진행되고 있다. IL-12, IL-15와 같은 사이토카인을 분비하거나 TGF-β 억제 신호에 저항성을 갖도록 유전자 조작한 CAR-T 세포가 개발되고 있으며, 면역관문억제제와의 병용요법 역시 차세대 치료 전략으로 주목받고 있다. 이러한 접근법은 T 세포 탈진을 감소시키고 종양 내 지속성을 향상시키는 것으로 기대된다. 넷째, 자가 CAR-T 세포의 제조 시간과 비용 문제를 해결하기 위하여 동종 및 범용 CAR-T 세포와 in vivo CAR-T 기술이 새로운 패러다임으로 부상하고 있다. 최근에는 바이러스 벡터 또는 지질나노입자(LNP)를 이용하여 체내에서 직접 CAR-T 세포를 생성하는 in vivo CAR-T 플랫폼이 개발되고 있으며, 이는 제조 시간을 단축하고 비용을 감소시켜 접근성을 크게 향상시킬 수 있을 것으로 기대된다. 다섯째, CAR-T 플랫폼은 T 세포를 넘어 CAR-NK 세포, CAR-M, CAR-γδ T 세포 등 선천면역세포 기반 치료제로 확장되고 있다. 특히 CAR-NK 세포는 사이토카인 방출 증후군과 이식편대숙주병 발생 위험이 낮고 범용 생산이 가능하여 차세대 세포치료 플랫폼으로 주목받고 있다. 여섯째, CAR-T 세포치료제의 적응증은 암을 넘어 자가면역질환으로 확대되고 있다. CD19 CAR-T 세포를 이용한 전신홍반루푸스(SLE), 전신경화증 및 기타 난치성 자가면역질환 환자에서 장기간 관해가 보고되었으며, 최근 영국 NHS 연구에서는 중증 루푸스 환자에서 면역계를 재설정하는 효과가 확인되었다. 이러한 결과는 CAR-T 세포치료제가 종양 치료뿐 아니라 면역질환 치료 플랫폼으로 발전할 가능성을 시사한다. 종합하면, 최근 CAR-T 세포치료제 연구의 중심은 다중 항원 표적화, 고형암 적용 확대, 면역억제 미세환경 극복, 범용 세포치료제 개발, in vivo CAR-T 기술 및 자가면역질환으로의 적응증 확대에 있으며, 향후 CAR-T 세포치료제는 개인 맞춤형 혈액암 치료제를 넘어 범용적 세포·유전자 치료 플랫폼으로 발전할 것으로 전망된다. 참고문헌 1. Inés Zugasti et al. “CAR-T cell therapy for cancer: current challenges and futuredirections” Signal Transduction and Targeted Therapy (2025) 10:210. 2. Robert C. Sterner et al. “CAR-T cell therapy: current limitations andpotential strategies” Sterner and Sterner Blood Cancer Journal (2021) 11:69. 3. Jiaqi Lu et al. “The in vivo revolution in CAR-T therapy medicinal products:challenges and regulatory prospects” Signal Transduction and Targeted Therapy (2026) 11:192, 4. Jennifer N. Brudno et al. “Advances in the mechanisms and management of CAR T-cell toxicities” Nat Rev Clin Oncol. 2024 July ; 21(7): 501–521. 5. Joseph W. Fischer et al “CAR-T Cell Therapy: Mechanism, Management, and Mitigation of Inflammatory Toxicities“ Front. Immunol. 2021, 12:693016. 6. Adem Hussein1 et al, “Mechanism, Challenges, and Progresses of Chimeric Antigen Receptors T-cell Cancer Therapy ” J Cell Immunol. 2024;6(1):51-63. 7. 기타 인터넷 자료(보도 자료, 제품 설명서 등).