[데일리팜=천승현 기자] 한미약품이 기술수출 후 반환된 신약의 회생 프로젝트에 속도를 내고 있다. 다국적제약사가 권리를 반환한 3개 약물에 대해 새로운 가능성을 타진하기 위해 연구개발(R&D) 활동에 매진하고 있다. 3개 신약 후보물질은 이미 총 5000억원의 기술료를 확보했고 R&D 성과에 따라 추가 기술료 수익도 기대된다. 13일 업계에 따르면 한미약품은 최근 독일 프랑크푸르트에서 열린 유럽 혈액학학회에서 BTK 저해제 ‘포셀티닙’의 후속연구인 3제 병용요법 임상 2상 중간 결과를 발표했다. 포셀티닙이 포함된 3제 병용요법의 재발 및 불응 미만성 거대 B세포 림프종에서의 안전성과 유효성을 확인했다. 포셀티닙은 한미약품이 2015년 릴리에 계약금 5000만 달러를 받고 기술이전한 BTK저해제다. BTK 저해제는 B세포 성장에 핵심 역할을 담당하는 브루톤티로신키나아제(Bruton's Tyrosine Kinase) 단백질을 저해하는 기전의 약물이다. 릴리는 2019년 1월 류마티스관절염 환자 대상 임상 2상에서 유효성을 입증하지 못했다는 이유로 포셀티닙의 권리를 반환했다. 한미약품은 2021년 10월 지놈오피니언과 공동개발 계약을 맺고 포셀티닙의 회생 작전에 돌입했다. 지놈오피니언은 포셀티닙과 CD3xCD20 이중항체 '글로피타맙', 면역조절제 '레날리도마이드' 등을 조합한 3제 병용요법을 통해 재발 및 불응 미만성 거대 B세포 림프종 환자 대상의 임상시험을 진행 중이다. 연구팀은 포셀티닙 3제 요법이 기존 치료법 대비 DLBCL의 발암 기전을 광범위하게 제어할 수 있어 환자들의 새로운 치료 옵션으로 충분한 가능성을 가지고 있다고 평가했다. 만약 포셀티닙의 새로운 가능성이 확인되면 또 다른 기술수출 성과로 이어질 수 있다. 한미약품은 권리반환 신약을 또 다른 용도로 기술이전한 경험이 있다. 한미약품은 2020년 8월 MSD에 비알코올성 지방간염(NASH)치료제 ‘에피노페그듀타이드'를 기술수출 했다. 에피노페그듀타이드는 인슐린 분비 및 식욕억제를 돕는 GLP-1과 에너지 대사량을 증가시키는 글루카곤을 동시에 활성화하는 이중작용 치료제다. 약효 지속시간을 늘리는 한미약품의 랩스커버리 원천기술이 적용됐다. 에피노페그듀타이드는 지난 2015년 12월 한미약품이 얀센에 기술수출한 신약 후보물질(JNJ-64565111)이다. 계약금 1억500만 달러를 포함해 전체 계약 규모는 총 9억1500만 달러에 달하는 대규모 계약을 통해 기술이전 됐다. 하지만 2019년 얀센은 JNJ-64565111의 권리를 반환했다. 한미약품은 1년 만에 MSD에 NASH치료제 용도로 다시 기술이전 했다. 계약금 1000만 달러를 포함해 최대 8억7000만 달러 규모의 계약 조건이다. MSD는 최근 에피노페그듀타이드의 비만약 가능성을 타진하기 위한 임상시험도 진행 중이다. 한미약품은 사노피가 권리를 반환한 ’에페글레나타이드‘의 새로운 가능성도 모색하고 있다. 한미약품은 2015년 11월 사노피와 에페글레나타이드를 포함한 당뇨신약 3종(에페글레나타이드·지속형인슐린·에페글레나타이드+지속형인슐린)의 기술이전 계약을 맺었다. 계약금 4억 유로에 달했다. 추후 수정 계약을 통해 계약금은 2억400만 유로로 축소된 바 있다. 에페글레나타이드는 GLP-1 계열의 당뇨치료제로 매일 맞던 주사를 주 1회에서 최장 월 1회까지 연장한 바이오신약이다. 사노피는 에페글레나타이드의 상업화를 위해 5건의 임상3상시험을 가동했지만 2020년 개발을 중단했다. 한미약품은 사노피로부터 에페글레나타이드의 임상3상 5건의 자료를 모두 넘겨받고 새로운 상업화 기회를 모색하고 있다. 에페글레나타이드는 기술이전 이후 글로벌 3상임상 3건에서 피험자 5391명 모집을 완료하고 방대한 데이터를 확보했다. 한미약품은 추가 연구를 통해 에페글레나타이드를 난치성심혈관계 질환, NASH 등 다양한 대사질환치료를 위한 병용 요법으로 개발을 확장하겠다는 구상이다. 한미약품이 권리 반환 후 새로운 가능성을 모색하는 신약 3종 모두 국내 제약바이오업계 역대 상위권에 해당하는 계약금을 받았다. 한미약품이 에페글레나타이드의 기술이전으로 최종적으로 받은 계약금 2조400만 유로는 역대 최대 규모다. 얀센의 JNJ-64565111 기술수출 계약금 1억500만 달러는 역대 2위에 해당한다. 릴리로부터 받은 포셀티닙의 기술수출 계약금 5000만 달러도 10위권 이내에 포함된다. 한미약품이 3개 신약 후보물질로 확보한 계약금은 2조400만 유로와 1억6500만 달러다. 약 5000억원의 기술료 수익을 확보했고, 추가 연구를 통해 또 다른 기술수출이 성사될 수도 있다는 의미다. 한미약품은 본격적으로 기술수출 성과를 내기 시작한 2015년 이후 기술료 수익이 캐시카우 역할을 톡톡히 했다. 지난 2015년 릴리, 베링거, 사노피, 얀센 등으로부터 받은 계약금으로 총 5125억원의 기술료 수익을 냈다. 2016년에는 사노피 기술수출 계약금의 분할인식으로 277억원의 기술료 수익이 반영됐다. 한미약품은 2017년 577억원, 2018년 446억원, 2019년 204억원의 기술료 수익을 올렸다. 이 기간에는 제넨텍으로부터 받은 계약금이 분할 인식됐다. 한미약품은 지난 2016년 9월 제넨텍과 RAF표적항암제 ‘HM95573’의 기술이전 계약을 체결했다. 계약금 8000만 달러와 임상개발 및 허가, 상업화 등에 성공할 경우 단계별 마일스톤으로 8억3000만 달러를 순차적으로 받는 조건이다. 한미약품은 회계 장부상 계약금을 30개월 간 분할 인식했다. 2020년에는 MSD와의 기술수출 계약으로 확보한 계약금 1000만 달러를 일시 인식하면서 100억원대의 기술료 수익이 발생했다. 한미약품은 2021년에는 2건의 기술수출로 227억원의 기술료 수익이 발생했다. 2021년 11월 미국 앱토즈 바이오사이언스에 급성골수성 백혈병(AML) 치료 신약으로 개발 중인 FLT3억제제 ‘HM43239’를 기술수출 했다. 이 계약으로 한미약품은 앱토즈로부터 확정된 계약금 1250만 달러(약 150억원)를 500만 달러의 현금과 750만 달러 규모의 앱토스 주식으로 나눠 받았다. 2021년 12월 말에는 글로벌 바이오의약품 기업 에퍼메드테라퓨틱스에 안과 분야 신약 ‘루미네이트’의 중국 내 독점 개발, 제조 및 상업화에 대한 판권을 넘겼다. 이 계약으로 한미약품은 확정 계약금 600만 달러를 취득했다. 한미약품이 2015년부터 지난해까지 8년 간 확보한 기술료 수익은 총 7057억원에 달했다. 이중 70% 가량의 기술료를 벌어 들인 신약 3종이 또 다른 가능성을 모색하는 셈이다.

[데일리팜=어윤호 기자] 암종불문항암제 '비트락비'가 4건의 임상을 통해 NTRK 유전자 융합 암에서의 장기 유효성을 확인했다. 해당 분석 결과는 지난 2일부터 6일까지 진행된 2023년 미국임상종양학회(American Society of Clinical Oncology, ASCO) 연례 학술대회에서 공개됐다. 먼저 NTRK 유전자 융합이 발견된 비중추신경계 성인 암환자 194명 중 적합 환자 180명을 대상으로 한 장기간의 추적연구(데이터 컷오프 2022년 7월)의 하위그룹 분석 최신 결과에서 라로트렉티닙의 안전성 프로파일이 입증됐다. 독립적 검토위원회 (Independent Review Committee, IRC)에 따른 평가 가능 환자의 객관적 반응률은 57%로, 완전관해 16%(병리학적 완전관해 1건 포함), 부분관해 41%를 기록했다. 중추신경계 전이가 있는 평가 가능 환자(n=22)의 경우, 객관적 반응률은 68%(95% CI 45-86)로 나타났다. 추적기간 중앙값 32.3개월 시점에서 전체 환자의 치료반응 도달 기간(time to response)의 중앙값은 1.8개월, 반응지속기간(duration of response)의 중앙값은 43.3개월로 나타났다. 치료관련 이상반응(TRAEs)은 주로 1-2등급이었으며, 3-4등급이 나타난 환자 수는 27명(14%)를 기록했다. 또한, 길어진 추적기간으로 보다 규모있는 데이터셋에서 라로트렉티닙은 중추신경계 전이 환자를 포함해 진행성 TRK 융합 폐암 성인환자를 대상으로 한 분석에서는 장기적인 효능과 안전성을 입증했다. 이 결과는 폐암을 포함해 NTRK 유전자 융합 환자의 식별을 위한 차세대 염기서열 분석(NGS) 검사의 필요성을 장려하는 것으로, 연구에 등록된 IRC 평가 대상 TRK 융합 폐암 성인환자 27명의 객관적 반응률은 74%로 3명은 완전 관해, 17명은 부분관해에 도달했다. 중추신경계 전이가 있었던 환자 12명의 객관적 반응률은 67%(95% CI 35-90)로, 8명이 부분관해에 도달했다. 반응지속기간의 중앙값은 33.9개월(95% CI 9.5-NE)이었으며, 추적기간의 중앙값은 22.9개월을 기록했다. 치료관련 이상반응은 주로 1-2등급이었으며, 3-4등급이 나타난 환자 수는 5명이었다. TRK 융합 분화 갑상선암(differentiated thyroid cancer, DTC) 성인 및 소아환자(데이터 컷오프 2022년 7월20일)를 대상으로 한 최신 하위그룹 분석 결과도 발표됐다. 유효성 평가가 가능한 환자 중 NTRK1 보유 비율은 47%(n=14), NTRK2 보유 비율은 53%(n=16)로, 환자 중 50%(n=15)는 전신요법을 받은 이력이 없고, 20%(n=6)는 2차 이상의 치료를 받았으며, 77%(n=23)는 방사성 요오드 요법을 받았었다. 이 환자들에서 비트락비는 완전관해 10% 및 53%의 부분관해를 포함해 객관적 반응률이 63%로 집계됐다. 분화 갑상선암으로 분류된 환자(n=23)의 객관적 반응률은 78%, 미분화 갑상선암으로 분류된 환자(n=7)의 객관적 반응률은 14%를 기록했다. 중추신경계 전이가 있는 환자 모두(n=4)는 부분관해 베이스라인에 도달했다. 추적연구 중앙값 32.3개월 시점에서 반응도달기간의 중앙값은 1.9개월이었으며, 반응지속기간의 중앙값은 43.3개월을 기록했다. 3등급 이상의 치료관련 이상반응, 빈혈 및 림프구 수치 감소를 보고한 환자 수는 2명(7%)이었으며, 치료관련 이상반응으로 치료를 중단한 사례는 없었다. 영아 섬유육종을 신규 진단받은 소아환자를 대상으로 라로트렉티닙을 평가한 연구 결과도 공개됐다. 이 연구는 Simon 2-stage 설계를 활용해(데이터 컷오프 2022년 12월31일) 절제불가능 혹은 전이성 영아섬유육종 환자 18명(생후 1개월부터 4.6세까지 분포)으로 코호트 A를 구성했다. 2019년 10월부터 2022년 5월까지 18명 중 17명(94%)이 입증된 객관적 반응률을 보였으며, 1명은 완전관해, 16명은 부분관해에 도달했다. 반응을 보이지 않은 1명의 환자는 2주기 후 79%의 종양이 제거되었다. 첫 6주기 내에 질병 진행 또는 독성으로 인해 치료를 중단한 환자는 없었다. 3등급 이상의 치료관련 이상반응을 보인 환자 수는 7명이었으며 호중구감소증이 가장 흔하게 나타났다. 이안 웹(Iain Webb) 바이엘 항암제사업부 미국 의학부 부사장은 "이번 분석 결과는 NTRK 융합 양성 암환자의 치료제로써 비트락비의 효과와 발암인자를 표적하는 것의 중요성을 거듭 강조하고 있다"고 말했다.

[데일리팜=천승현 기자] 한미약품이 다국적제약사 일라이릴리가 반환한 신약 후보물질로 새로운 적응증 가능성을 타진한다. 한미약품은 최근 독일 프랑크푸르트에서 열린 유럽 혈액학학회에서 BTK 저해제 ‘포셀티닙(Poseltinib)’의 후속연구인 3제 병용요법 임상 2상의 중간 결과를 발표했다고 12일 밝혔다. 포셀티닙이 포함된 3제 병용요법의 재발 및 불응 미만성 거대 B세포 림프종에서의 안전성과 유효성을 확인했다. 한미약품과 지놈오피니언이 지원하고 서울대병원 혈액종양내과 변자민 교수가 발표를 맡았다. 포셀티닙은 한미약품이 2015년 릴리에 계약금 5000만달러를 포함해 최대 6억9000만 달러 규모로 기술이전한 BTK저해제다. BTK 저해제는 B세포 성장에 핵심 역할을 담당하는 브루톤티로신키나아제(Bruton's Tyrosine Kinase) 단백질을 저해하는 기전의 약물이다. 릴리는 2019년 1월 류마티스관절염 환자 대상 임상 2상에서 유효성을 입증하지 못했다는 이유로 권리를 반환했다. 한미약품은 2021년 10월 지놈오피니언과 포셀티닙 공동개발 계약을 체결했다. 이후 지놈오피니언은 포셀티닙과 CD3xCD20 이중항체인 '글로피타맙', 면역조절제 '레날리도마이드' 등을 조합한 3제 병용요법을 통해 재발 및 불응 DLBCL 환자 대상의 연구자 주도 임상(GPL 연구)을 진행했다. 이번 EHA에서 발표된 중간 결과에서 연구팀은 GPL 요법의 안전성과 효과를 확인했다. 임상 시작 후 반응이 평가된 환자 14명 중 유효성 평가 기준인 객관적 반응(OR)을 충족한 비율이 79%에 달했다. 초기 데이터임에도 불구하고 36% 환자는 암 세포가 사라진 완전관해(CR)가 관찰됐다. 안전성을 평가한 코호트 역시 특이성 있는 이상반응은 없었다. 연구팀은 GPL 병용 요법이 기존 치료법 대비 DLBCL의 발암 기전을 광범위하게 제어할 수 있어 환자들의 새로운 치료 옵션으로 충분한 가능성을 가지고 있다고 평가했다. 전체 연구 임상시험 조정자인 서울대병원 혈액종양내과 윤성수 교수는 "CAR-T를 포함한 표준치료에 실패한 재발 및 불응 DLBCL 환자들에게 새로운 희망을 주는 치료법이 될 수 있을 것으로 기대한다”라고 말했다. 최근 여러 이중항체가 재발 및 불응 DLBCL 환자에서 비교적 우수한 효능을 보여 사용이 승인되고 있으나, 여전히 항체 단독 요법 후의 잦은 재발을 통해 한계를 명확히 보여주고 있다는 게 연구팀의 설명이다. 한미약품 관계자는 “포셀티닙과 이중항체 병용투여 요법의 안전성 및 유효성이 확인된 만큼, 최종 임상 결과를 통해 의료진들에게 향후 새로운 치료옵션을 제공할 수 있을 것으로 기대한다”고 말했다.

[데일리팜=정새임 기자] 전이성 유방암의 전유물이었던 CDK4/6 억제제가 조기 유방암으로 영역을 확대했다. 릴리 '버제니오(성분명 아베마시클립)'에 이어 노바티스 '키스칼리(리보시클립)'가 올해 임상 발표를 통해 수술 후 보조요법 효과를 입증했다. CDK4/6 억제제의 역할이 확대됨에 따라 비용 대비 최고의 효과를 내기 위한 새로운 고민도 떠오르고 있다. 지난 2일(현지시간)부터 닷새간 열린 '미국임상종양학회 연례학술대회(ASCO 2023)'에서 만난 손주혁 연세암병원 종양내과 교수는 "버제니오가 조기 유방암에서 보여준 위험비(HR)보다 다소 높은 위험비를 보였으나 시간이 갈수록 키스칼리군이 대조군 간 차이를 벌릴 수 있을 지 지켜볼 부분"이라며 "키스칼리가 1차지표를 충족함에 따라 HR+/HER2- 환자에서 또 하나의 옵션이 탄생했다는 점이 의미가 있다"고 평했다. 같은 계열 약제이지만 조기 유방암에서 두 약제의 임상 디자인은 여러 가지 면에서 차이가 있다. 우선 버제니오는 림프절 전이가 있는 고위험군 환자로 투약 대상을 특정했다. 반면 키스칼리는 림프절 전이 여부에 제한을 두지 않았다. 상대적으로 덜 위험한 환자군도 임상에 포함한 것이다. 투약 용량과 기간도 다르다. 버제니오는 전이성 유방암과 동일한 용량을 쓰면서 2년 간 투약이 마치면 내분비요법 치료만 이어간다. 반면 키스칼리는 용량을 3분의 2로 낮춰 임상을 진행하면서 투약 기간을 3년으로 정했다. 용량을 줄임으로써 부작용 위험을 낮추겠다는 의도로 보여진다. 이 같은 임상 디자인의 차이가 데이터에도 영향을 미칠 지 관심이 쏠린다. 손 교수는 "이번 학회에서 키스칼리가 보여준 1차지표 위험비는 0.74로 버제니오 초기 결과에는 미치지 못했다. 진행성 유방암에서는 위험비가 서로 비슷했는데 조기 유방암에서는 조금 다른 결과를 보이고 있다"며 "여기엔 대상 환자군의 상태, 용량 등 여러 요소가 영향을 미쳤을 수 있다"고 설명했다. 아직까지는 4년 추적관찰 데이터까지 공개된 버제니오가 조기 유방암에서 조금 더 공고한 위치에 있다는 것이 손 교수의 생각이다. 하지만 키스칼리가 시간이 지남에 따라 더 개선된 데이터를 보여줄 여지도 있다. 실제 버제니오는 2년 투약기간이 끝났음에도 효과가 지속되는 모습을 보였다. 2년 관찰 시점에서 대조군과 2.8%p 차이를 보였던 버제니오의 침습적 무질병생존(iDFS) 비율은 4년 시점에서 6.4%p까지 벌어졌다. 4년 시점에서 위험비는 0.66으로 1년 전 0.70보다 개선 효과가 더 커졌다. 조기 유방암으로 CDK4/6 억제제 치료 영역이 확대됨에 따라 새로운 고민도 떠오르고 있다. 대표적으로 CDK4/6 억제제 효과를 가장 많이 볼 수 있는 환자군을 어떻게 설정할 것인지 문제다. 일각에서는 CDK4/6 억제제가 대조군보다 iDFS를 2~3%p 개선한다는 점을 지적한다. 이는 100명을 치료하면 3명의 환자만 개선 혜택을 볼 수 있다는 의미다. 실제 ASCO에서 NATALEE 연구 결과가 발표된 뒤 토론 시간에는 "약제 비용으로만 1500만달러가 소요되는 상황에서 100명 중 3명의 개선 효과를 위해 쏟아부어야 하는 비용을 의료 시스템이 감당할 수 있을 지 의문"이라며 "CDK4/6 억제제 효과를 받을 가능성이 더 높은 환자 그룹을 설정할 수 있다고 전망하나"는 질문이 나오기도 했다. 손 교수도 "약제를 2~3년 사용해야 하는 상황에서 약 650억원을 들여 3명의 재발을 막을 것인지에 대한 컨센서스가 필요하다"며 "결국 (CDK 4/6 억제제 효과를 측정할 수 있는) 바이오마커를 찾아야 하는데 쉽지 않은 과정이 될 것"이라고 전망했다.

[데일리팜=노병철 기자] 아토피 피부염은 가려움증과 습진을 주된 증상으로 하는 만성 염증성 피부질환이다. 발병 원인은 환경·유전·면역학적 요인이 복합적으로 작용해 체내 면역 불균형을 유발하기 때문인 것으로 알려져 있다. 미국·유럽·중국·일본 등 주요 글로벌 시장에서의 외형은 2020년도 기준 64억 달러(한화 약 8조4400억원) 정도로 형성, 연평균 10.1%의 성장률을 나타내고 있다. 2030년도에는 168억 달러(한화 약 22조 1600억원)에 달할 것으로 전망된다. 국내에서도 2018년도 이후 아토피 환자 수가 지속적으로 증가하는 추세를 보이며, 2021년도 기준 아토피 환자는 100만명 수준으로 추정된다. 과거에는 주로 영유아 발병 비율이 많았다면 최근에는 성인 환자 비율이 늘어나면서 발병 연령 층이 다양해지고 있다. 전문가들은 아토피 환자 증가 원인으로 대기오염과 같은 환경문제와 정신적 스트레스, 불규칙한 생활습관 등을 꼽고 있다. 현재 국내 아토피 치료제 시장은 프랑스 사노피의 듀피젠트(두필루맙)를 선두로 글로벌 제약사들이 시장을 리딩하고 있다. 이처럼 국내 시장을 선점하고 있는 빅파마들의 관련 제품이 대부분 피하주사 도는 도포형태의 제형이라면 후발 주자인 국내 제약바이오기업들은 틈새시장인 경구용 치료제 개발에 승부수를 던지고 잇다. 주사제의 경우 병원에 주기적으로 방문해야 하는 등의 불편함이 있어 복약 편의성 측면에서 는 경구용 치료제가 갖는 이점이 크다. JW중외제약은 아토피 치료제 후보물질 JW1601을 개발 중이다. 현재 덴마크계 제약기업 레오파마에 기술이전을 통해 글로벌 임상 2b상을 진행 중에 있으며, 이르면 올해 임상 결과 확인이 가능할 것으로 보인다. JW1601은 히스타민 H4 수용체에 선택적으로 작용해 염증과 가려움증을 동시에 억제하는 이중 작용기전을 갖고 있다. 아직까지 H4 수용체를 표적으로 하는 아토피 치료제는 개발되지 않았기 때문에 임상 2상 결과가 주목된다. LG화학의 경우 자가면역질환 치료 후보물질인 LC510255를 활용한 아토피 치료제 임상 2상을 진행 중이다. LG화학은 최근 중국계 기업 트랜스테라 바이오사이언스에 LC510255 기술이전 계약을 체결한바 있다. LC510255는 과민성 면역기능을 조절하는 단백질인 S1P1의 발현을 촉진해 아토피 피부염과 같은 자가면역질환을 치료하는 기전을 갖고 있다. LG화학은 지난 임상 1상에서 LC510255의 과면역 반응 억제 효능과 안전성을 확인했고, 글로벌 시장 진출을 위해 미국 등 다국가 추가 임상을 계획 중이다. 엔테로바이옴은 인체 마이크로바이옴 기반의 후보물질 EB-AMDK19을 활용해 경구용 아토피 치료제를 개발한다. EB-AMDK19은 인체 장 내에 서식하는 아커만시아 뮤시니필라 균주 물질로 면역질환에 효과를 나타낸다고 알려져 있다. 면역세포의 일종인 Th1/Th2 사이토카인 균형을 통해 면역 과민반응을 억제하고, 장내 마이크로바이옴의 변화를 유도하여 아토피 증상을 완화하는 기전으로 작용한다. 엔테로바이옴은 아커만시아 뮤시니필라 균주를 활용하는 아토피 질환 대상 특허로 세계 최초의 타이틀과 함께 특허청이 주최하는 '2022년 대한민국 발명 특허대전'에서 대한상공회의소 회장상을 수상한 바 있다. 현재 해당 균주를 대상으로 GLP 독성시험이 완료, 내년 상반기 식품의약품안전처에 IND 신청을 진행할 예정이다.

[데일리팜=정새임 기자] "매년 ASCO에 참가하면서 AI 진단을 바라보는 학계의 인식이 최근 몇 년 새 크게 달라졌음을 느낍니다. 루닛은 글로벌 의료AI 기업 중 연구자·제약사와 가장 활발히 연구 협업을 진행하며 기술력을 입증하고 있습니다. 루닛 스코프 IO 허가를 받는 동시에 동반진단 마커로 쓰이기 위한 전향적 연구를 빅파마들과 진행할 예정입니다." 지난 2일(현지시간)부터 닷새 간 열린 '미국임상종양학회 연례학술대회(ASCO 2023)'에서 데일리팜과 만난 옥찬영 루닛 최고의학책임자(CMO)는 루닛 스코프 IO의 가능성을 이같이 밝혔다. 옥 CMO는 서울대병원 혈액종양내과 교수를 지내며 면역항암제 치료 반응을 높일 수 있는 바이오마커에 관심을 갖고 2019년 루닛에 합류했다. 현재 면역항암제 예측 바이오마커로 PD-L1, TMB, MSI 등이 사용되고 있지만 간접적인 활성 지표로 평균 반응률 30% 안팎에 그치는 한계가 있다. 루닛은 인공지능(AI)으로 면역항암제가 활성시키는 면역세포인 '종양침윤성림프구(TIL)' 측정에 초점을 맞추고 있다. 현재 개발 중인 AI 바이오마커 플랫폼 '루닛 스코프 IO'는 면역세포 내에서 TIL 분포 패턴을 분석해 ▲면역 활성(Inflamed) ▲면역 제외(Immune-Excluded) ▲면역 결핍(Immune-Desert) 세 단계로 분류한다. TIL은 면역항암제 치료 성패를 가늠하는 핵심 지표로 꼽혔으나 수십만개의 세포를 인간이 하나하나 살펴보기가 매우 어렵고 측정자에 따라 판독 결과에도 많은 차이를 보인다고 알려져 있다. AI를 활용하면 빠르고 정확하게 TIL 분포를 파악할 수 있다. AI만이 측정할 수 있는 바이오마커로 항암 치료 효과를 극대화할 수 있다는 긍정적인 전망이 그를 루닛으로 이끌었다. 옥 CMO는 "일부 암종은 기존 바이오마커에서 양성이 나와도 면역항암제 반응이 불분명해 루닛 스코프를 활용하면 효과적인 반응 예측이 가능하다고 보고 있다. 기존에 면역항암제 대상이 되지 않았던 환자들을 루닛 스코프로 대상이 될 수 있도록 하는 것이 가장 큰 목표"라며 "이와 함께 면역항암제의 효과가 떨어져 필요 없는 치료를 받는 환자군을 선별해 치료 방침을 명확히 하는 것에도 집중하고 있다"고 설명했다. 루닛은 다양한 암종에서 연구를 진행하며 루닛 스코프 IO가 판단한 면역 활성군이 면역항암제 효과를 높일 수 있음을 증명하고 있다. 대표적으로 지난해 발표된 비소세포폐암에서 루닛 스코프 IO를 이용해 면역항암제 효과를 예측한 논문에 따르면 루닛 스코프 IO가 분류한 그룹에 따라 무진행생존기간(PFS)과 전체생존기간(OS)이 유의미한 차이를 보였다. 올해 ASCO에서도 루닛은 전 세계 의료 AI 기업 중 가장 많은 16편의 연구 결과를 발표하며 활발한 행보를 보이고 있다. 국내·외 종양학 전문의들과의 협업도 늘어나고 있다. 올해 ASCO에서 발표된 일본 국립암센터와의 연구는 이전 ASCO에서 논의가 이뤄져 연구 성과로 이어진 사례 중 하나다. 직장암 환자의 수술 전후 보조요법 표준치료에 면역항암제를 추가했을 때 효과를 살펴보는 연구로 TIL 수치 변화를 측정하는데 루닛 스코프가 사용됐다. 옥 CMO는 "작년 ASCO에서 일본 국립암센터 요시노 박사를 만났는데 루닛 스코프의 연구를 흥미롭게 보고 본인이 진행하는 연구에도 적용해보면 좋겠다는 논의가 있었다. 그 중 하나인 후향적 연구 결과가 올해 발표됐고, 루닛에서 가장 주목할 만한 연구로 꼽고 있다. 면역세포 증가가 1.8배 이상 있을 때 면역항암제를 추가하면 큰 도움이 된다는 사실을 루닛 스코프로 예측을 할 수 있다는 긍정적인 결과가 나왔다"고 덧붙였다. 후향적 연구를 통해 기술력을 입증한 루닛은 루닛 스코프 IO를 보조 바이오마커 지표로 허가받는 작업을 한국과 미국 등에서 진행하고 있다. 나아가 글로벌 빅파마들과 함께 동반진단으로 확장하기 위한 전향적 연구도 계획하고 있다. 제약사가 루닛 스코프 바이오마커를 적용해 임상을 하는 것으로, 신약 개발 단계부터 AI 바이오마커를 동반할 경우 신약 허가 이후 동반진단 기기로 활용될 수 있다. 옥 CMO에 따르면 루닛은 최소 두 곳의 글로벌 빅파마와 임상을 추진하고 있다. 데이터로 기술력을 입증하며 루닛 등 AI 진단기업을 바라보는 학계의 인식이 크게 변화했다. 옥 CMO는 "불과 2~3년 전만 해도 AI 진단에 대한 전문의들의 신뢰가 낮은 편이었다. 사람이 할 수 있는 진단을 왜 AI에 맡겨야 하느냐는 의견이 많았다. 리얼월드에서 수천명 환자 데이터를 발표하고 연구 결과가 쌓이면서 진단에서 AI가 꼭 필요한 영역이 있고, 이 영역은 AI에 맡겨도 되겠다는 신뢰도가 생긴 것 같다"고 말했다. 새로운 바이오마커에 대한 규제기관의 관심도 높아지고 있다. 면역항암제 병용요법이 늘어나면서 치료에 드는 약값이 천문학적으로 높아지는 추세다. 비용 효과적으로 약을 쓰려면 명확히 효과를 낼 수 있는 환자군을 선별하는 것이 중요한 과제로 떠올랐다. 옥 CMO는 "최근 규제기관의 입장도 사람이 할 수 없는 영역도 있다는 점을 인정하고 그 영역을 규정해 AI가 해낼 수 있는 방법론을 잘 제시한다면 이를 인정하겠다는 쪽으로 바뀌고 있다. 규제기관의 인식이 달라지면서 허가까지 오랜 시간이 걸린다는 허들이 점차 해소되고 있다"고 설명했다. 글로벌 경쟁에서도 그는 "글로벌 경쟁 기업 중 루닛이 연구자·제약사와의 협업 측면에서 가장 활발히 연구를 진행하고 있다는 것이 가장 큰 강점"이라며 "또 영상의학 플랫폼으로 미국 식품의약국 허가를 받아본 경험도 차별화 포인트라고 생각한다"고 자신감을 내비쳤다.

[데일리팜=어윤호 기자] '자카비'의 이식편대숙주질환(GvHD, Graft-versus-Host Disease) 적응증 보험급여 확대 논의가 지지부진한 모습이다. 업계에 따르면 한국노바티스 자카비(룩소리티닙)는 지난 2월 건강보험심사평가원 약제급여기준소위원회를 통과했지만 약제급여평가위원회 이전 단계인 재정영향평가소위원회에 상정되지 않고 있다. 이 약은 2022년 5월 국내에서 이식편대숙주질환 적응증 획득 후 곧바로 급여 확대 신청을 제출했다. 그러나 8개월이 넘는 시간 계류상태 후 급여 논의를 시작한 바 있다. GvHD는 동종 조혈모세포 이식(allo-SCT, allogeneic hematopoietic stem cell transplant) 후에 나타날 수 있는 위중한 합병증이다. 이식된 공여자의 T 세포가 환자의 정상적인 세포를 이물질로 인식하고 공격해 피부, 위장관, 간, 폐 등 여러 장기에 영향을 미친다. 전신에서 증상이 나타날 수 있는 만큼 GvHD는 동종 조혈모세포 이식 과정을 이겨낸 환자들에게 또 다른 어려움을 안기며 환자 삶의 질에 영향을 준다. 1차요법으로 스테로이드가 사용되는데 이중 약 50% 정도가 치료에 실패하며 이러한 경우 아직 표준 치료법이 정립되지 않아 효과적인 치료 옵션에 대한 미충족 수요가 존재했다. 자카비는 이 같은 상황에서 이전 코르티코스테로이드 치료에 충분한 반응을 보이지 않는 만 12세 이상의 급성 또는 만성 이식편대숙주질환 환자의 치료에 쓸 수 있는 옵션이다. 김희제 대한조혈모세포이식학회 이사장(서울성모병원 혈액내과 교수)은 "자카비는 급성 및 만성 환자 치료에서 임상연구를 통해 좋은 효과를 보여줬고 실제 진료 현장에서도 유사한 결과를 보여, 마땅한 치료법이 없어 곤란을 겪고 있는 많은 환자들에게 새로운 가능성을 제시하고 있다"고 말했다. 한편 자카비는 3상 REACH2 연구를 통해 GvHD에서 유효성을 입증했다. 그 결과, 자카비 투여군의 28일차 전체반응(OR)은 62%(96명/154명)로, 대조군인 최적치료제(BAT, Best Available Therapy) 투여군의 39%(61명/155명)보다 높은 것으로 나타났다. 또한 56일차에 지속된 전체 반응(durable overall response)도 대조군의 22%(34/155명) 대비 약 2배 가량 높은 40%(61명/154명)로 확인됐다.

[데일리팜=정새임 기자] 얀센의 CAR-T 치료제 '카빅티'가 다발골수종 2~4차 치료에 쓸 경우 표준치료 대비 질병 진행 위험을 74% 낮춘 것으로 나타났다. 현재 5차 이상 치료에 쓰이는 카빅티를 치료 앞단으로 당길 수 있는 근거가 될 것으로 기대된다. 지난 7일(현지시간) 미국 시카고에서 열린 '미국임상종양학회 연례학술대회(ASCO 2023)'에서는 CAR-T 치료제 카빅티(성분명 실타캅타젠오토류셀)의 3상 임상 CARTITUDE-4 연구 결과가 발표됐다. 해당 임상은 이전에 1~3차 치료를 받은 이력이 있는 재발성·레날리도마이드 불응성 다발골수종 환자 419명을 대상으로 표준요법인 PVd(포말리도마이드+보르테조밉+덱사메타손) 또는 DPd(다라투무맙+포말리도마이드+덱사메타손)를 카빅티와 비교했다. 1차 평가변수로 무진행생존(PFS), 2차평가지수로 완전반응(CR), 객관적반응률(ORR), 미세잔존질환(MRD) 음성률 등이 설정됐다. 이날 발표에 따르면 12개월 시점에서 카빅티군은 표준요법 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 74% 낮췄다(HR=0.26). 해당 시점에서 카빅티군과 대조군의 무진행생존율은 각각 76%, 49%로 나타났다. 대조군의 PFS 중앙값이 11.8개월로 기록된 반면, 카빅티군은 아직 중앙값에 도달하지 않았다. 카빅티는 치료 차수에 관계없이 무진행생존을 개선했다. 치료 차수에 따른 하위분석에서 이전에 한 번 치료 경험이 있는 환자군에서 카빅티는 질병 진행·사망 위험을 65% 줄였으며, 이전에 2~3번 치료 경험이 있는 환자군에서는 76%까지 낮췄다. 2차 지표에서도 카빅티는 유의한 개선을 나타냈다. 카빅티군의 객관적 반응률은 84.6%로 표준요법 67.3% 대비 유의하게 높았다. 엄격한 완전반응(sCR) 및 완전반응 비율은 카빅티군 73.1%, 대조군 21.8%로 카빅티군이 훨씬 높았다. 카빅티군의 84.7%는 12개월 동안 반응이 이어졌다. 대조군은 63%였다. 표준치료를 받은 환자들의 반응지속기간은 16.6개월인 반면 카빅티군은 아직 중앙값에 도달하지 않았다. 미세잔존질환은 혈액암에서 치료 효과를 평가하는 중요한 지표로 활용된다. 미세잔존질환 음성 환자는 재발 또는 사망 위험이 양성 환자보다 낮다. 카빅티군의 미세잔존질환 음성 비율은 60.6%로 대조군 15.6%보다 높았다. 전체생존 데이터는 불완전(immature)한 상황에서 카빅티군과 대조군 간 통계적 유의성은 없었으나, 카빅티군이 대조군보다 사망 위험을 22% 낮춘 것으로 나타났다. 부작용 측면에서는 전반적으로 카빅티군이 높은 편이었다. 카빅티군 97%, 대조군 94%가 3등급 이상의 이상반응을 겪었다. 카빅티군의 94%, 대조군의 86%는 호중구감소증, 빈혈 등 혈액학적 이상반응을 겪었다. CAR-T 치료 과정에서 나타날 수 있는 면역세포연관 신경독성증후군, 사이토카인 방출 증후군은 카빅티군에서 각각 5%, 76% 발생했다. 이 같은 부작용의 발생 빈도와 중증도는 카빅티를 5차 치료제로 썼던 이전 임상과 비교해 낮은 편이었다. 이에 발표를 진행한 비노드 다칼(Binod Dhakal) 미국 위스콘신 의과대학 박사는 "카빅티는 레날리도마이드 불응성 다발골수종 환자에서 표준요법 대비 무진행생존을 상당히 개선했으며, 세포유전학적으로 고위험군 환자 등 모든 하위그룹에서도 개선 효과를 보였다"며 "또한 CAR-T와 관련된 이상반응은 관리가능한 정도였으며, 앞선 임상과 비교했을 때 보다 앞단의 치료에서 쓰였을 때 내약성이 더 개선될 수 있을 것으로 추정된다"고 말했다.