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"당뇨복합제 시장 잡아라"... 개량신약 개발 열기

[데일리팜=김진구 기자] 당뇨병 영역에서 개량신약 개발 열기가 뜨거워지고 있다. 보령은 2026년까지 총 14개 개량신약을 개발한다는 목표를 세웠고, 종근당·한미약품·휴온스 등도 당뇨병 개량신약 포트폴리오를 확대하는 중이다. LG화학, 동아에스티, 한독, 대웅제약 등도 자사 제품을 기반으로 당뇨복합제 개발을 가속하고 있어 향후 이 시장의 치열한 경쟁을 예고했다. ◆보령, 당뇨시장 정조준…개량신약 14개·퍼스트제네릭 4개 예고 보령은 지난 8일 BR3004의 임상1상을 승인받았다. BR3004 단독 투여와 BR3004-1 또는 BR3004-2 병용투여 시 약동학과 안전성을 비교 평가하는 내용이다. 보령 관계자는 “당뇨복합제로 개발 중인 약물”이라면서도 “구체적인 성분 조합은 말할 수 없다”고 설명했다. 다만 제약업계에선 SGLT-2 억제제와 DPP-4 억제제가 결합된 제품으로 추정하고 있다. 올해 2월엔 BR3003이라는 또 다른 당뇨복합제 임상1상을 승인 받았다. 지난해엔 BR3003의 임상3상을 승인받은 바 있다. 다파글리플로진(제품명 포시가)과 메트포르민으로 혈당 조절이 되지 않는 당뇨환자를 대상으로 BR3003A-1 또는 BR3003B-1 병용투여 시 유효성·안전성을 평가하는 내용이다. 보령은 구체적인 성분 조합에 대해선 밝히지 않았지만, 제약업계에선 이 약물이 당뇨 3제 복합제인 것으로 추측한다. BR3003과 BR3004를 포함해 보령은 대규모로 당뇨병 개량신약 프로젝트를 가동하고 있다. 이 회사의 최근 IR 자료에 따르면 보령은 당뇨 영역에서 개량신약 14개와 퍼스트제네릭 4개를 개발하고 있다. 보령은 당장 내년까지 개량신약 4개와 퍼스트제네릭 2개를 개발한다는 계획이다. 이어 2024년 개량신약 5개와 퍼스트제네릭 1개, 2025년 개량신약 4개와 퍼스트제네릭 1개, 2026년 개량신약 1개를 각각 개발한다는 목표를 제시했다. 보령이 당뇨병 개량신약 프로젝트를 대규모로 가동한 배경으로 주요 제품의 특허 만료가 꼽힌다. 당장 내년 3월엔 SGLT-2 억제제 계열 당뇨병 치료제 포시가(다파글리플로진)의 특허가, 9월엔 DPP-4 억제제 계열 자누비아(시타글립틴)의 특허가 각각 만료된다. 이어 2024년엔 또 다른 DPP-4 억제제인 트라젠타(성분명 리나글립틴)의 특허도 만료된다. 제약업계에선 이 약물들의 특허가 만료되는 시점에 맞춰 메트포르민을 비롯해 설포닌우레아(SU)나 치아졸리딘디온(TZD) 계열 등 당뇨약물 간 다양한 조합이 가능할 것으로 예상한다. ◆휴온스 당뇨복합제 1상 돌입…종근당·한미, 개량신약 개발 잰걸음 보령뿐 아니라 휴온스, 종근당, 한미약품 등도 당뇨복합제 영역에서 개량신약 개발에 뛰어들었다. 휴온스는 지난달 식품의약품안전처로부터 HUC2-344의 임상1상을 승인 받았다. HUC2-344 단독투여와 HUC2-344-R1 및 HUC2-344-R2 병용투여 시 약동학과 안전성을 비교 평가하는 내용이다. HUC2-344는 휴온스가 개발 중인 당뇨병 치료 개량신약이다. 휴온스가 HUC2-344의 개발을 완료해 제품을 발매하면 휴온스의 첫 당뇨병 치료 개량신약이 될 예정이다. 종근당의 경우 자체 개발한 듀비에(로베글리타존)를 중심으로 다양한 당뇨약물을 더해 개량신약을 개발 중이다. 이 가운데 이미 개발을 완료한 제품도 있다. 종근당은 지난 9월 듀비메트에스서방정의 품목허가를 신청했다. 듀비에에 메트포르민, 시타글립틴(제품명 자누비아)이 결합된 3제 복합제다. 10월엔 듀비에에스정의 품목허가를 신청했다. 듀비에와 시타글립틴이 결합된 제품이다. 듀비에는 TZD 계열 약물이고, 시타글립틴은 DPP-4 억제제 계열 약물이다. 이에 앞서 올해 7월엔 엑시글루에스정을 허가 받은 바 있다. 시타글립틴과 SGLT-2 억제제 계열의 다파글리플로진이 결합된 2제 복합제다. 이 밖에도 종근당은 CKD-371, CKD-379, CKD-398, CKD-383을 당뇨병 치료제로 개발 중이다. 모두 개량신약이다. 제약업계에선 듀비에, DPP-4, SGLT-2, 메트포르민 등이 다양한 조합으로 결합된 2제·3제 복합제로 추정하고 있다. 한미약품도 당뇨병 개량·복합신약 개발을 확대하고 있다. 올해 3월엔 빌다글립틴 성분의 빌다글과 빌다글립틴+메트포르민 성분의 빌다글메트를 발매했다. 6월엔 다파글리플로진 성분의 다파론, 다파글리플로진+메트포르민 성분의 다파론듀오를 각각 허가 받았다. 여기에 HCP1902, HCP2001이란 이름으로 당뇨병 개량신약을 개발 중이다. 지난해 4월과 8월 임상 1상을 승인 받았으며, 현재 1상을 완료한 상태다. LG화학·동아에스티·대웅제약·한독 등 오리지널 제품을 보유한 주요 업체들도 개량신약 추가에 나선 모습이다. LG화학은 자체 개발 DPP-4 억제제인 제미글로(제미글립틴)와 다파글리플로진, 메트포르민의 3제 병용요법 임상을 가동 중이다. 지난 2020년 시작된 임상3상은 현재 마무리 단계다. 동아에스티는 자체 개발 DPP-4 억제제인 슈가논(에보글립틴)에 다파글리플로진, 메트포르민이 결합된 3제 복합제의 임상1상을 진행하고 있다. 대웅제약은 자체 개발 SGLT-2 억제제인 엔블로(이나보글리플로진)에 제미글립틴, 메트포르민이 결합된 3제 복합제 임상3상을 진행 중이다. 한독의 경우 자사 오리지널 품목인 테넬리아(테네리글립틴)에 엠파글리플로진이 더해진 2제 복합제를 개발하고 있다.

2022-12-09 06:20:51

김진구
"면역항암제, 간암치료 진화 주역...급여·후속치료 숙제"

[데일리팜=정새임 기자] "면역항암제는 절제 불가능한 진행성 간세포암 치료에 많은 진화를 이뤄냈습니다. 하지만 후속치료 문제로 임상 현장에서 제대로 활용되지 못하고 있는 점은 매우 안타깝습니다." 박중원 국립암센터 소화기내과 교수는 최근 싱가포르에서 열린 '2022 유럽종양학회 아시아 학술대회(ESMO Asia 2022)'에서 데일리팜과 만나 이같이 말했다. 이날 박 교수는 '간/담도암 환자의 치료: 새로운 치료 접근법과 충족되지 않은 치료에 대한 요구'를 주제로 진행된 세션에서 간암 치료 연구 동향을 소개했다. 박 교수에 따르면 절제 불가능한 진행성 간암(간세포암) 치료는 최근 면역항암제들이 속속 등장하며 빠르게 진화하고 있다. 로슈의 '티쎈트릭'은 VEGF 저해제 '아바스틴'과 병용요법으로 간암 1차 치료제에 이름을 올렸다. 간암 전신치료에서 첫 면역항암제다. 이어 올해 아스트라제네카 면역항암제 '임핀지'가 다른 기전의 면역항암제 '임주도'와 함께 1차 치료제 적응증을 받았다. 면역항암제+표적항암제에 이어 처음으로 면역항암제+면역항암제 병용요법이 등장한 것이다. 지난 10월 미국 허가를 획득한 임핀지+임주도는 조만간 국내 도입될 것으로 점쳐진다. 임핀지+임주도는 STRIDE 요법(최초 1회 임주도 투여 후 임핀지 4주 간격으로 투여)으로 효과를 높이면서도 안전성 문제를 최소화한 것이 특징이다. 임주도와 같은 CTLA-4 계열 면역항암제는 독성이 높은 편이어서 임상 현장에서 많이 쓰이지 않았다. 이에 아스트라제네카는 임주도를 한 번만 쓰는 방식으로 독성 문제를 해결하고자 했다. 면역항암제 병용요법의 또 다른 장점은 TKI 제제의 간 독성 우려나 아바스틴의 출혈 우려를 덜 수 있다는 점이다. 박 교수는 "1차 치료제를 선택할 때 출혈 위험을 중요하게 본다. 간문맥항진증이 있는 환자는 검사를 통해 출혈 위험을 반드시 확인해야 한다"며 "임핀지+임주도에서는 임주도가 약간의 (부작용) 우려가 있는데 한 번만 투여하기 때문에 그 시기만 잘 넘기면 내약성이 좋은 편"이라고 말했다. 효과도 준수했다. 임핀지+임주도 HIMALAYA 3상 임상 결과에 따르면 임핀지+임주도 STRIDE 요법은 전체생존기간 중앙값(mOS) 16.4개월을 기록해 넥사바군 대비 사망 위험을 22% 줄였다. 36개월 추적 관찰 시점에서 임핀지+트레멜리무맙군과 넥사바군의 OS 도달률은 각각 30.7%, 20.2%로 병용요법의 장기 생존 이점을 확인했다. 올해 ESMO ASIA에서는 HIMALAYA 임상의 아시아인(일본 제외) 하위분석 결과도 공개됐다. 아시아인에서 임핀지+임주도군의 mOS는 16.5개월로 글로벌과 일관된 효과를 보여줬다. 36개월 시점에서 전체생존율은 32.2%였다. 박 교수는 "아시아인 데이터는 임상 후 후향적 분석으로 근거 레벨은 다소 떨어지며 참고사항 정도로 볼 수 있다"면서도 "B형 간염이 많은 아시아인에서도 긍정적인 결과를 보인 점은 고무적이다"라고 설명했다. 면역항암제의 효과가 입증되면서 올해 국내 간암 치료 가이드라인에는 면역항암제가 전면에 올랐다. 대한간암학회가 국립암센터가 함께 개정해 올해 발표한 '2022 간세포암종 진료 가이드라인'에 따르면 티쎈트릭+아바스틴과 임핀지+임주도 요법이 1차 전신 치료로 최우선 권고(A1)됐다. 오랜 기간 간암 표준치료제였던 넥사바를 제치고 올해 처음으로 면역항암제가 우선적으로 권고된 것이다. 면역항암제 병용요법의 가장 큰 숙제는 급여 적용이다. 임핀지+임주도 요법이 국내 도입되면 얼마나 빠르게 급여 적용될지가 관건으로 꼽히기 때문이다. 티쎈트릭과 아바스틴도 간암 급여에서 높은 약가가 최대 걸림돌이었다. 그나마 아바스틴이 특허 만료로 바이오시밀러가 등장하며 약가가 인하됐고, 급여 확대에 진전을 이뤘다. 반면 임핀지의 짝꿍인 임주도는 새로 들어오는 면역항암 신약이어서 가격 장벽이 더 높을 것으로 점쳐진다. 면역항암제 요법 이후 후속치료도 여전히 걸림돌이다. 가이드라인은 면역항암제 치료 이후 질병이 진행돼 다음 치료제를 쓸 때 넥사바, 렌비마, 스티바가, 카보메틱스 등 6가지 약제를 고려하라고 권고하고 있다. 하지만 실제 임상 현장에서는 현실적으로 쓸 수 있는 방안이 비급여로 넥사바를 쓰는 것 뿐이다. 렌비마는 허가사항에 따라 2차 약제로 쓰일 수 없다. 스티바가, 카보메틱스 등은 1차에서 넥사바를 쓴 뒤에만 사용할 수 있다. 박 교수는 "미국이나 일본에서는 2차 치료제로 넥사바를 쓰거나 카보메틱스를 써도 문제가 안 되고 보험도 가능하다. 반면 우리나라는 철저하게 항암 치료의 차수가 적용돼 있고, 새로운 항암제가 등장해도 후속 치료제를 쓰기 어렵게 되어 있다. 미국이나 일본처럼 쓰면 삭감을 당하거나 오프라벨로 불법이 된다. 간암 치료 환경에서 가장 큰 걸림돌"이라고 안타까움을 전했다.

2022-12-09 06:18:58

정새임
일동제약 편두통 신약 레이보우, 종합병원 처방권 입성

[데일리팜=어윤호 기자] 편두통 신약 '레이보우'가 종합병원 처방권에 입성했다. 관련업계에 따르면 릴리와 일동제약의 레이보우(라스미디탄헤미숙신산염)가 강원대병원, 노원을지병원, 신촌세브란스병원 등 의료기관의 약사위원회(DC· Drug committee)를 통과했으며 서울대병원, 서울아산병원, 서울성모병원 등 상급종합병원에서도 절차를 진행 중이다. 레이보우는 기존 편두통 치료에 가장 많이 쓰이는 트립탄 계열 약제를 대체할 기대주로 주목을 받고 있다. 이 약은 기존 트립탄 계열 약물처럼 세로토닌(5-HT) 1F 수용체를 타깃으로 하지만, 선택적으로 작용해 심혈관 부작용이 없다는 장점을 갖고 있다. 반면 트립탄 계열 약제들은 기전 상 혈관을 수축시켜 심근경색, 뇌졸중 등 심혈관 질환을 일으키기 때문에 사용에 제한이 있었다. 레이보우는 3상 연구를 통해 유효성을 입증했다. 편두통 환자 4439명을 대상으로 진행된 두 건의 연구에서 레이보우 투약군의 28~39%가 2시간 이내에 편두통이 사라졌으며, 41~48%가 빛·소리·오심 등에 과민 반응을 나타내는 MBS(Most Bothersome Symptom) 증상으로부터 벗어난 것으로 나타났다. 다만 레이보우는 아직 비급여 상태다. 지난 8월 건강보험심사평가원 약제급여평가위원회에서 조건부 급여 판정을 받았지만 업체는 제시 약가를 수용하지 않았다. 일동제약은 이후에도 등재 절차를 포기하지 않는다는 방침이다. 한편 일동제약은 지난 2013년 레이보우 개발사인 미국 콜루시드사와 개발 제휴를 맺고 국내 판매 라이선스를 비롯해 대만 등 아시아 8개국의 판권을 확보했다.

2022-12-09 06:00:00

어윤호
한올바이오 "기술수출 항체신약 마일스톤 132억 수령"

[데일리팜=천승현 기자] 한올바이오파마는 로이반트 사이언스로부터 자가면역질환 항체신약 'HL161‘의 단계별 마일스톤 달성에 따른 1000만달러(132억원)를 수령한다고 8일 공시했다. HL161의 첫 번째 적응증 중증 근무력증에 대한 글로벌 임상3상 착수에 대한 단계별 마일스톤이 유입된다. HL161은 한올바이오파마가 지난 2017년 12월 로이반트사이언스에 기술수출한 항체신약이다. 자가면역질환의 원인으로 알려진 'FcRn' 수용체를 억제함으로써 체내 병원성 자가항체를 제거하는 작용기전을 나타낸다. 로이반트는 미국 등 북미와 중남미, 유럽연합(EU) 소속 국가, 영국, 스위스, 중동, 북아프리카 지역에서 자가면역질환 HL161의 개발, 생산, 품목허가, 판매 등의 독점 권리를 확보하는 조건으로 한올바이오파마와 총 5억250만달러 규모의 계약을 체결했다. 계약 당시 반환의무가 없는 계약금(upfront fee) 3000만달러를 지급하고, 연구비 2000만달러와 단계별 마일스톤(기술료) 4억5250만달러 등을 추가로 보장했다.

2022-12-08 18:23:48

천승현
"간질환치료제 성분 UDCA, 코로나19 예방에 효과"

[데일리팜=노병철 기자] 간질환 치료제의 주성분으로 알려진 ‘UDCA(우르소데옥시콜산)’가 코로나19 예방 효과를 보인다는 연구논문이 지난 6일 국제학술지 ‘네이처(Nature, IF=69.5)’에 발표돼 이목이 쏠리고 있다. 이와 관련 업계와 학계에서는 UDCA 성분이 코로나19 예방약 연구 개발에 활용될 가능성이 높아질 수 있다는 목소리가 나오고 있다. UDCA는 간의 담즙 분비를 촉진하고 간세포 보호 작용을 돕는 성분으로 국내에서는 간기능 개선제 우루사(대웅제약), 쓸기담(삼성제약) 등의 주성분이기도 하다. 네이처에 게재된 연구에 따르면 영국 케임브리지대 연구팀이 오가노이드 실험, 동물실험, 인체 장기 실험 등에서 UDCA의 코로나19 예방 효과를 확인했다. 먼저 연구팀은 간에서 소장까지 담즙 운반 기관인 담관을 오가노이드 방식으로 구현해 실험을 진행했다. 오가노이드는 줄기세포를 배양 또는 재조합해 만들어진 장기 유사체로 신약 개발 및 질병 치료 등을 위해 활용되고 있다. 담관 오가노이드 실험에서 UDCA를 노출시킨 결과, 코로나19의 세포 감염 통로인 ACE2 수용체의 발현이 줄어들어 코로나19 바이러스의 침투가 이뤄지지 않는 것으로 나타났다. 연구팀은 이 과정에서 UDCA가 ACE2 수용체 발현에 관여하는 효소 FXR의 활성을 감소시켜 나타난 것이라고 말했다. 이어 햄스터 동물실험에서도 UDCA에 노출된 햄스터에서 코로나 감염률이 유의미하게 낮은 것이 확인됐다. 여기에 연구팀은 인체 장기(폐)를 이용한 실험에서도 동일한 기전으로 UDCA가 코로나19 바이러스 침투를 막는 데 관여한다는 사실을 확인했다. 이식에 부적합한 폐를 기증 받아 진행된 인체 장기 실험에서 UDCA 약물을 투여해 보니 ACE2 발현이 줄어들어 코로나19에 감염되지 않았다. 반면 소금물이 투여된 대조군의 경우 코로나19 바이러스가 침투했다. 아울러 연구에 따르면 독일 함부르크 대학병원에서 모집된 건강한 성인 8명에게 UDCA 기반의 약물을 5일 간 투여한 결과, 코에서 ACE2 수용체 검출률이 UDCA 투여기간 동안 낮게 나타나 코로나 바이러스 침투를 어렵게 하는 것으로 나타났다. 호흡기 감염병인 코로나19 바이러스는 감염자의 비말(침방울)이 주로 코나 눈 등으로 침투하면서 전파된다. 이번 연구논문에 참여한 삼파지오티스 박사는 이번 발표와 관련해 “이 약(UDCA 기반의 약)은 코로나19 백신 효과가 없거나 접근성이 떨어지는 이들에게 저렴하고 효과적인 방법이 될 수 있을 것”이라고 말했다. 한편 의약품 조사기관 아이큐비아에 따르면 2021년 기준 UDCA 성분 간장약 시장 규모는 1조 2224억원으로 73개 국가에서 351개 제약사가 UDCA 단일제를 판매하고 있다. 한국의 매출 규모는 484억원이며. 대웅제약 우루사가 467억으로 시장 점유율 1위에 올라있다.

2022-12-08 12:10:26

노병철
차백신연구소, 대상포진 백신 국내 1상 승인

[데일리팜=노병철 기자] 차바이오텍 계열사인 차백신연구소가 5일 식품의약품안전처로부터 재조합 단백질 대상포진 백신 후보물질인 ‘CVI-VZV-001’을 개발하기 위한 임상1상 임상시험계획(IND)을 승인 받았다. 이번 임상 승인에 따라 차백신연구소는 만 50세 이상 65세 미만의 건강한 성인 24명을 대상으로 CVI-VZV-001의 용량별 안전성과 내약성을 평가하고, 최대 투여 용량 및 2상 임상시험의 권장용량, 면역원성 등에 대해서 관찰할 계획이다. CVI-VZV-001은 차백신연구소가 자체 개발한 면역증강 플랫폼인 'Lipo-pam™(리포-팜)'을 기반으로 한 재조합 단백질 대상포진 백신이다. 리포-팜이 세포성 면역반응을 유도해 잠복감염상태에 있는 대상포진 바이러스의 활성화를 억제하여 대상포진을 예방한다. 대상포진은 수두-대상포진 바이러스가 신경절에 잠복해 있다가 면역력이 저하되면 발병한다. 현재 약독화 생백신과 재조합 단백질 백신 등 2가지 형태의 예방백신이 상용화됐다. 그 중 약독화 생백신은 고령층에게 예방효과가 부족하다는 평가를 받고 있다. 반면 현재 출시된 재조합 단백질 백신은 고령층에서도 방어효과가 우수하지만, 백신에 포함된 면역증강제가 심한 통증을 유발한다는 단점이 있다. 그러나 차백신연구소에서 개발중인 CVI-VZV-001에 적용된 면역증강 물질은 현재 국내 2b상 중인 만성 B형간염 치료 백신에도 사용되고 있는데, 심각한 통증에 대한 보고가 없다.이에 심각한 통증을 유발하지 않을 것으로 예상된다. 게다가3개월 이상 유지되는 ‘대상포진 후 신경통(PHN)’인 경우에는 현재 해결할 수 있는 방법이 없다. 차백신연구소의 재조합 단백질 백신은 체내에 세포성 면역반응을 극대화하여 ‘대상포진 후 신경통(PHN)’를 억제할 수 있을 것으로 기대하고 있다. 차백신연구소 염정선 대표는 “CVI-VZV-001은 차백신연구소가 독자 개발한 면역증강 플랫폼 기술을 적용, 기존 백신의 문제점을 개선해 예방 효과가 높아질 것으로 기대하고 있다”며 “이번 임상1상 승인을 시작으로 신속하게 임상을 진행해 제품 상용화를 앞당기는데 최선을 다하겠다”고 말했다.

2022-12-06 18:59:58

노병철
조욱제 유한 사장 "내년 초 렉라자 1차치료제 허가 신청"

[데일리팜=천승현 기자] 조욱제 유한양행 대표이사 사장은 “내년 초 렉라자의 1차치료제 허가 변경을 신청하겠다”라고 6일 밝혔다. 이날 조 사장은 서울 중구 더 플라자 호텔에서 열린 ‘렉라자 글로벌 3상 임상 결과 발표회’에서 렉라자의 1차치료제 승격 가능성을 자신했다. ‘레이저티닙’ 성분의 렉라자는 지난해 1월 국내 개발 31호 신약으로 허가 받은 비소세포폐암 치료제다. 폐암 세포 성장에 관여하는 신호 전달을 방해해 폐암 세포의 증식과 성장을 억제하는 기전으로 작용한다. 렉라자는 1, 2세대 상피세포성장인자수용체(EGFR) 티로신키나제억제제(TKI) 투여 후 T790M 내성이 생긴 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자를 대상으로 2차치료제로 허가받았다. 최근 싱가포르에서 열린 유럽종양학회 아시아 총회(ESMA Asia)에서 렉라자의 1차 치료제 가능성을 확인한 임상3상시험(LASER301) 결과가 공개됐다. 임상시험에서 1차 평가변수인 무진행 생존기간(PFS)에 대한 분석 결과 레이저티닙 투여군은 20.6개월, 대조군 게피니티브(상품명 이레사) 투여군은 9.7개월로 레이저티닙 투여군이 통계적으로 유의미하게 PFS를 개선시켰다. 인종에 따른 하위 그룹 분석결과 아시아인 환자군에서 레이저티닙 투여군은 20.6개월, 게피티니브 투여군은 9.7개월로 나타났다. EGFR 돌연변이형에 따른 하위 그룹 분석 결과에서도 레이저티닙 투여군(20.7개월)은 게피니티닙 투여군(9.6개월)보다 월등했다. 시험 등록 시점에 중추신경계(CNS) 전이 여부에 따른 하위그룹 분석 결과 CNS 전이가 있는 환자군에서는 레이저티닙 투여군은 16.4개월, 게피티니브 투여군은 9.5개월로 나타났다. CNS 전이가 없는 환자군에서는 레이저티닙(20.8개월)이 게피티니브(10.9개월)보다 우수한 항종양 효과를 입증했다. 2차 평가변수인 객관적 반응률(ORR) 분석 결과 레이저티닙 투여군은 76%, 게피티니브 투여군은 76%로 유사하게 나타났다. 반응지속기간(DOR)에서는 레이저티닙(19.4개월)이 게피티니브보다 우수했다. 전체생존기간(OS)에 대한 분석 결과(데이터 성숙도 29%) 사망에 대한 위험비는 0.74로 나타났고 등록 후 18개월 시점에 레이저티닙 투여군의 생존 비율은 80%, 게피티니브 투여군은 72%로 나타났다. 안전성 측면에서는 기존에 보고된 안전성 프로파일과 일관된 결과를 보여줬다. 레이저티닙에서 가장 빈번히 보고된 이상반응은 감각이상(39%), 발진(36%), 가려움증(26%) 순으로 대부분 경증이상반응이었다. LASER301 임상3상시험은 이전에 치료를 받은 적이 없는 활성 EGFR 돌연변이 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 393명(아시아인 258명, 비아시아인 135명)을 대상으로 게피티니브 대비 레이저티닙 투여의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 진행됐다. 유한양행은 LASER301 임상3상시험 결과를 근거로 1차치료제 허가를 신청할 계획이다. 기술수출 파트너 얀센과 함께 미국 FDA 허가 시기도 앞당기겠다는 구상이다. 조 사장은 “렉라자의 1차치료제 가능성을 확인할수 있는 대규모 임상을 주도적으로 수행했고 싱가포르에서 성공적인 결과 발표와 함께 호평을 받았다”라면서 “렉라자의 시장 확대 뿐만 아니라 환자들에게 새로운 1차치료 옵션이 될것으로 예상한다”라고 말했다.

2022-12-06 12:47:43

천승현
면역항암제없는 틈새 공략...이뮨온시아 "효과·안전 확인"

[싱가포르=정새임 기자] "NK·T세포 림프종은 승인 받은 면역항암제가 없는 틈새 시장입니다. 내년 2분기 임상을 마치고 최종 결과에서 좋은 성적을 받으면 빠르게 허가를 받고 적응증을 확대해 나갈 계획입니다." 김흥태 이뮨온시아 대표는 3일(현지시간) 싱가포르에서 열린 '2022 유럽종양학회 아시아 학술대회(ESMO Asia 2022)'에서 이 같은 포부를 밝혔다. 이뮨온시아는 유한양행과 미국 바이오기업 소렌토 테라퓨틱스가 합작해 설립한 면역항암제 전문 신약 개발 기업이다. PD-L1 항체 IMC-001을 비롯해 CD47 항체 IMC-002 등 여러 파이프라인을 보유하고 있다. 국립암센터 종양내과 교수로서 폐암과 식도암 분야 권위자로 손꼽혔던 김 대표가 33년간 몸담았던 학계를 떠나 선택한 바이오벤처로 주목을 받았다. 올해 ESMO Asia는 김 대표에게도 의미가 남다르다. 지난 2021년 7월 이뮨온시아 대표로 선임된 후 글로벌 학회에서 자사 임상 결과를 선보이는 첫 자리다. 국내 임상이고 모집단이 10명 남짓함에도 구두 발표 세션에 선정됐다. 이번 연구는 표준치료요법인 'L-아스파라기나제(L-asparaginase)'로 효과를 보지 못한 재발성·불응성 NK·T세포 림프종 환자 13명을 대상으로 한 국내 2상 임상 중간 분석 결과다. 혈액암 권위자로 꼽히는 김원석 삼성서울병원 혈액종양내과 교수가 '미니 오럴-혈액암' 세션에서 발표를 진행했다. 임상 중간 분석 결과, 평가 가능한 10명 환자 중 6명이 반응(ORR=60%)했고, 반응을 보인 환자 모두 완전관해(CR=100%)를 보였다. 이 중 4명은 1년 이상 투여를 지속해 약물 안전성과 반응 지속성 측면에서 우수한 성과를 냈다는 평가다. 안전성에서도 합격점을 받았다. 면역항암제가 주로 보이는 사이토카인 신드롬이나 혈액학적 독성 부작용이 발견되지 않았다. 1명에서만 3등급 수준의 포도막염이 관찰됐다. 임상 중 3명이 부작용으로 인해 투약 기간을 조정했으며, 1명이 코로나19 감염으로 투약이 지연됐다. 주요 이상반응은 피로, 두통, 피부발진, 가려움 등이었으며 대부분 경증으로 관리 가능한 수준이었다. 김 교수는 "분석 환자 수가 적어 IMC-001가 월등히 우월한 치료제라 단정지을 수 없다"면서도 "적어도 (기존 면역항암제와 비교해) 비슷하거나 조금 더 우월하다고 본다. 재발성 환자의 경우 생존기간이 4~6개월 정도밖에 되지 않는데, IMC-001에 반응한 6명 중 4명은 치료 기간이 1년을 넘는 등 상당히 장기간 생존하고 있다"고 평가했다. IMC-001은 PD-L1 기전의 면역항암제다. 동일 기전의 항암제로는 글로벌 판매 21조원에 달하는 키트루다(성분명 펨브롤리주맙)와 10조원을 올린 옵디보(성분명 니볼루맙)가 있다. IMC-001이 임상을 진행 중인 NK·T세포 림프종은 키트루다와 옵디보가 적응증을 갖고 있지 않다. 서양에서는 비교적 드문 질환이다 보니 관심에서 벗어난 것이다. 하지만 아시아에서는 비교적 흔히 발병되는 급성 림프종 중 하나로 시장이 작지 않다. 한 마디로 틈새 시장이다. 희귀암인 NK·T세포 림프종은 엡스타인바 바이러스(EBV) 감염과 관련 있는데 동양인의 약 90%가 이 바이러스에 감염돼 있다. 일반인은 감염되더라도 문제가 없지만 면역체계가 손상돼 있으면 잠복하던 바이러스가 활성화하며 암을 유발한다. 현재 치료법은 방사선과 항암화학요법이 주를 이루는데, 2년 이내 재발률이 75%에 달한다. 김 교수는 "우리나라를 포함한 남중국, 일본 등 아시아 지역에서는 가장 흔히 보이는 T세포 림프종이 바로 NK·T세포 림프종이다. 그런 면에서 시장이 작지 않은데 서양에서 관심도가 떨어지다 보니 한 번도 허가 임상이 체계적으로 이뤄진 적이 없다"며 "IMC-001으로 진행 중인 허가 임상이 상당히 빠른 편에 속한다"고 설명했다. 이뮨온시아는 내년 2분기쯤 임상이 완료되고 최종 데이터를 얻으면 곧바로 허가 절차에 착수할 계획이다. 글로벌 진출을 위한 IMC-001의 기술수출도 적극적으로 추진한다. 내년에는 코스닥 상장에도 속도를 높인다. 이뮨온시아는 지난 7월 기술성 평가에서 고배를 마셔 기술특례상장 일정이 지연된 바 있다. 내년 하반기 내 기술성 평가를 다시 받겠다는 계획이다. 김 대표는 "국내 빠른 상용화로 틈새 시장을 선점한 후 차차 적응증을 늘리고자 한다. 환자가 많은 중국 등 아시아 지역은 기술수출을 추진할 계획이다. 기술성 평가는 내년 3분기쯤 재신청할 예정"이라고 전했다.

2022-12-06 06:18:45

정새임
'임상 성공' 렉라자, 높은 교차투여로 2차지표 부진 가능성

[싱가포르=정새임 기자] 유한양행의 항암신약 '렉라자(성분명 오시머티닙)'가 글로벌 3상(LASER301) 임상에서 2차 지표인 전체생존기간(OS)을 유의하게 개선하지 못할 것으로 점쳐진다. 1차 지표인 무진행생존기간(PFS)에서 상당한 개선을 보인 것과 대조적이다. 아시안 OS로 효과에 의문이 제기됐던 '타그리소'와 비슷한 상황이 재현될 가능성을 배제할 수 없다. 대조군 환자 중 내성 변이가 확인돼 3세대 치료제로 전환한 '교차투여(크로스오버)' 비율이 상대적으로 높아 통계적 유의성을 확보하기 쉽지 않다는 것이 글로벌 임상총책임자(PI)의 설명이다. LASER301 임상을 총괄한 조병철 연세세브란스병원 종양내과 교수는 3일(현지시간) 싱가포르에서 열린 '2022 유럽종양학회 아시아 학술대회(ESMO Asia 2022)' 메인세션 발표 후 진행된 기자간담회에서 "현 시점에서 렉라자가 OS 개선의 통계적 유의성을 맞추지 못한 건 약 40%에 달하는 높은 크로스오버 비율이 있었기 때문"이라며 "타그리소 3상을 진행했을 때와 달리 지금은 내성 변이(T790M) 진단이 활발히 이뤄지고 있어 상황적으로 차이가 있으며, 1차 지표 달성으로 렉라자 효과를 의심할 여지가 없다"고 말했다. LASER301은 EGFR 변이 비소세포폐암 환자를 대상으로 1차 치료제로 렉라자를 썼을 때 1세대 치료제 '이레사' 대비 유효성과 안전성을 확인한 글로벌 연구다. 1차 평가지표는 무진행생존기간(PFS)으로 렉라자는 대조군보다 질병 진행 및 사망 위험을 55% 감소시킨 20.6개월 PFS를 기록해 높은 개선효과를 입증했다. 2차 지표인 전체생존기간(OS)은 데이터 성숙도 29%로 충분한 데이터가 수집되지 않은 상태다. 다만 투여 후 18개월 시점에서 렉라자의 생존율은 대조군 대비 통계적으로 유의하지 않았다(p=0.116). 29% 데이터가 수집된 시점에서 렉라자군은 25%(49명)가 사망에 이르렀고, 대조군은 32%(64명)가 사망했다. 이날 공개된 전체생존기간 그래프 추이를 보면 투여 후 27개월 시점부터 렉라자군과 대조군의 생존율 비율이 거의 비슷해진다. 최종 OS 데이터는 내년 말 발표될 예정이다. 조 교수는 1세대 치료제를 받은 대조군에서 높은 크로스오버 비율이 렉라자 OS에 영향을 미쳤다고 설명했다. 크로스오버는 임상에 참여해 대조군으로 분류된 환자들이 대조약 투여 중 내성으로 치료 효과를 보지 못할 경우 윤리적 차원에서 다른 치료제 투약을 허용하는 것을 말한다. 3상 임상에서 대조군 197명 중 24%(47명)가 프로토콜 내 크로스오버로 렉라자로 치료제를 변경했다. 12%(24명)는 임상을 중단하고 다른 치료제를 투여했다. 총 71명(36%)가 대조약 투여를 멈추고 3세대 치료제로 전환한 것이다. 타그리소도 아시아 OS로 고통…리얼월드서 효과 입증 앞서 실시된 첫 3세대 EGFR 제제 '타그리소(성분명 오시머티닙)'도 3상 임상 당시 크로스오버를 허용해 OS에 영향을 받은 바 있다. 타그리소는 대조군 대비 OS 개선을 입증했지만, 아시아 서브그룹에서는 OS 개선에 실패했다(HR=0.995). 당시 임상 대조군 277명 환자 중 85명(31%)이 1·2세대 치료제 투여를 멈추고 후속 치료제로 타그리소를 투여받은게 '데이터 편향(bias)'을 일으켰다는 분석이다. 하지만 이 때문에 아시아인에서 타그리소의 효과에 의문부호가 찍혔다. 아시아인에서 타그리소의 OS 이득이 불분명하다는 우려가 제기된 것이다. 타그리소가 지금까지 국내 1차 급여에 등재되지 못한 주요 원인으로도 지목됐다. 실제 임상 현장에선 타그리소의 효과가 입증되고 있다. 최근 공개된 일본 리얼월드데이터에 따르면 타그리소는 3년이 넘는 40.9개월의 전체생존기간을 기록했다. 미국·유럽뿐 아니라 일본에서도 약 90%에 달하는 EGFR 변이 비소세포폐암 환자들이 1차에서 타그리소로 치료를 받고 있다. "실제 렉라자 OS 베네핏 더 높아…효과 우려 없을 듯" 렉라자는 1·2세대 내성 변이인 T790M 변이 진단이 활발해진 임상 환경의 영향도 받았다. 조 교수는 "타그리소 3상 당시에는 T790M 변이 자체가 생소했던 시기다. 당연히 진단이 활발하지 않았다. 하지만 지금은 후속 치료제가 등장해 T790M 검사가 활발히 이뤄지고 있다. 이 때문에 40%에 가까운 환자들이 크로스오버 됐다"고 말했다. 즉, 내성 진단이 적극적으로 이뤄지면서 후속 치료로 넘어갈 수 있는 환자들이 더 많이 발견됐다는 의미다. 이어 그는 "IPCW(Inverse Probability of Censoring Weights) 기법을 적용해 분석한 경우 렉라자의 더 높은 OS 효과가 관찰됐다"고 부연했다. IPCW 기법은 크로스오버된 환자 데이터를 보정해 '데이터 편향'을 최소화한 분석을 말한다. 조 교수는 "OS의 통계적 유의성 확보 실패가 렉라자 효과 우려로 이어지진 않으리라 생각한다"고 말했다. 로스 수(Ross A. Soo) 싱가포르 국립암센터 교수도 "아직 데이터 성숙이 29% 정도밖에 되지 않아 OS를 평가하긴 이르다"면서 "개별 약제의 효과는 무진행생존기간 지표로 확인할 수 있으며, OS는 후속 치료를 포함한 치료 전체를 보는 지표"라고 했다.

2022-12-05 13:44:57

정새임
"면역항암제, 담도암 1차치료 첫 성과...환자들에 희망"

[싱가포르=정새임 기자] 담도암은 오랜 시간 신약 개발이 이뤄지지 않았던 암종이다. 표적항암제에 이어 면역항암제가 항암 치료의 눈부신 발전을 이끌었지만, 담도암은 좀처럼 신약 개발에서 소외돼 있었다. 폐암이나 위암처럼 유병률이 높지도 않을 뿐더러 신약 개발을 주도하는 서양에서는 발생 빈도가 더 낮기 때문이다. 최근 아스트라제네카의 면역항암제 임핀지가 국내·외에서 담도암 1차 치료 적응증을 획득했다. 담도암 1차에 면역항암제가 오른 건 임핀지가 처음이다. 면역항암제 중에선 후발주자였던 임핀지가 키트루다, 옵디보 등을 제치고 '최초' 타이틀을 얻어낸 것이다. 면역항암제의 글로벌 담도암 적응증 획득을 이끌어낸 건 국내 의료진이다. 오도연 서울대병원 종양내과 교수의 적극적인 설득이 제약사를 움직였다. 지난 2일(현지시간) 싱가포르에서 열린 '2022 유럽종양학회 아시아 학술대회(ESMO Asia 2022)'에서 만난 오 교수는 "임핀지가 면역항암제 중 처음으로 담도암 1차 치료 적응증을 획득하면서 다른 여러 면역항암제들이 담도암 연구를 시도해볼 수 있는 장이 열렸다는 것이 가장 큰 성과라고 본다"고 평했다. 오 교수는 약 10년 전 담도암에서 면역항암제가 비교적 높게 반응한다는 점을 파악하고 연구자 임상을 면역항암제 제약사들에게 제안했다. 워낙 치료 옵션이 없던 담도암에서 새로운 가능성을 발견한 것이다. 하지만 당시 제약사들은 환자가 많은 암 위주로 임상을 진행하고 있었고, 담도암은 관심이 별로 없었을 뿐더러 암종에 대한 이해도도 높지 않았다. 그는 "당시 면역항암제를 개발 중인 모든 제약사에 담도암 임상을 제안했다. 아스트라제네카 임상팀에게도 내가 직접 테스트를 해보겠다고 했다. 그렇게 연구자 주도 임상 2상이 시작됐다. 아스트라제네카 팀이 매우 적극적으로 임해준 덕분에 임상이 잘 이뤄질 수 있었다"고 말했다. 오 교수와 제약사가 긴 시간 논의를 거듭하며 치밀한 임상 디자인을 설계했다. 코호트가 2개 늘어났고 대상 환자도 더 많아졌다. 여기서 확인한 항종양 효과와 안전성을 근거로 글로벌 3상이 진행됐다. TOPAZ-1 임상으로 오 교수가 글로벌 임상의 총책임자(PI)를 맡았다. TOPAZ-1 연구 결과는 성공적이었다. 임핀지군(임핀지+젬시타빈+시스플라틴)은 위약군(위약+젬시타빈+시스플라틴) 대비 전체생존율(OS)을 20% 개선했다. 이후 추가 분석에선 24%로 OS 개선 효과가 더 높아졌다. 2년 시점에서 임핀지군 생존율은 23.6%, 위약군은 11.5%였다. 무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 임핀지군 7.2개월로 위약군 5.7개월 대비 25% 개선했다. 임핀지군의 객관적 반응률은 26.7%(91건)로 이 중 2.1%(7건)에서 완전 반응을 확인했으며, 24.6%(84건)에서 부분 반응이 관찰됐다. 미국 식품의약국(FDA)은 오 교수의 연구자 임상과 TOPAZ-1 결과를 근거로 임핀지 담도암 적응증을 승인했다. 나아가 미국종합암네트워크(NCCN)는 진행성·전이성 담도암 1차 치료에서 임핀지를 표준치료(카테고리1)로 권고했다. 항암화학요법밖에 없었던 1차 표준치료 옵션에 처음으로 면역항암제가 이름을 올린 것이다. 한국 의료진이 시작한 연구자 임상이 글로벌 허가와 표준치료로 이어진 건 매우 이례적인 사례다. 적응증 승인 이후 오 교수는 TOPAZ-1 추가 분석에 한창이다. 이번 ESMO Asia에서 오 교수는 돌연변이 유형에 따라 효과를 분석한 결과를 발표했다. 유전자 변이에 따른 면역항암제 효과를 분석한 첫 연구 결과다. 주요 돌연변이 여부에 따라 면역항암제 효과가 큰 차이가 없다는 게 이번 연구의 결론이다. 오 교수는 임핀지 등장이 담도암 치료 발전의 무대를 여는 '출발점'이라 평했다. 그동안 잘 모르고 관심이 없어서 시도하지 않았던 영역에 연구의 장을 열었다는 의미다. 그는 "TOPAZ-1 연구로 사람들이 담도암에서도 면역치료개발을 한다고 인지하게 됐다. 현재 다양한 기전의 면역항암제가 개발되고 있는데 담도암에서도 시험해볼 수 있다는 무대가 만들어졌다는 게 가장 큰 의의"라고 했다. 무엇보다 그는 담도암 환자들에게도 새로운 희망이 생겼다고 기뻐했다. 오 교수는 "암에도 빈익빈 부익부가 있다. 어떤 암에 걸리느냐에 따라 치료 선택지가 많은 경우가 있고 거의 없는 경우가 있다. 담도암은 약이 없어도 너무 없는 대표적인 암이었다. 그동안 환자들이 '저는 면역항암제 못쓰나요'라고 물을 때마다 연구가 진행 중이라는 말밖에 못했었다"며 "이제 담도암에도 면역항암제 옵션이 생겼고, 앞으로 다양한 연구가 진행되면서 치료에 더 많은 발전이 있으리라 기대한다"고 전했다.

2022-12-05 06:18:52

정새임

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