[데일리팜=김진구 기자] 올해 노벨 생리의학상은 윌리엄 케일린 주니어(62), 피터 래트클리프(65), 그렉 세멘자(63) 등 3명이 공동 수상자로 선정됐다. 케일린과 세먼자는 미국 하버드의대·존스홉킨스 소속이고, 래트클리프는 영국 옥스퍼드대에 몸담고 있다. 스웨덴 카롤린스카의대 노벨위원회는 7일 세 명의 수상자를 발표했다. 산소농도에 따라 세포가 어떻게 적응하는 밝혀낸 공로다. 이들은 세포가 산소농도에 적응하는 과정에서 'HIF-1'이란 유전자의 활동이 중요하게 관여한다는 사실을 알아냈다. 이를 통해 세포의 신진대사와 생리적 기능이 어떻게 작용하는지 설명했다. 노벨위원회는 "이들의 발견이 빈혈과 암 등 다양한 질환을 퇴치하기 위한 새로운 치료의 길을 열었다"고 평가했다. 한편, 시상식은 오는 12월 10일 스웨덴에서 진행된다.

[데일리팜=안경진 기자] 한미약품이 기술수출한 항암신약 '포지오티닙' 전임상 결과가 암연구 분야 최고 권위 학술지에 게재됐다. HER2 변이 양성 비소세포폐암(NSCLC)을 비롯해 다양한 돌연변이를 동반한 암종에서 활용 가능성을 인정받았다는 평가다. 4일(현지시각) 한미약품의 미국 파트너사 스펙트럼파마슈티컬즈(Spectrum Pharmaceuticals)는 미국MD앤더슨암센터에서 진행한 포지오티닙의 연구 결과가 국제학술지인 캔서셀(Cancer Cell, IF=22.84) 10월 3일자 온라인판에 게재됐다고 밝혔다. 이번에 채택된 논문은 ERBB2 변이를 동반한 암종에서 포지오티닙의 광범위한 종양억제효과를 다뤘다. 논문에 따르면 ERBB2 돌연변이는 다양한 변이 형태를 나타내는 25개 이상의 암종에서 발생한다. EGFR 또는 HER2를 억제한다고 알려진 티로신키나아제억제제(TKI) 11종의 전임상 데이터와 비교한 결과, 포지오티닙의 활성도가 가장 높았다. HER2 변이를 동반한 비소세포폐암 환자에 대한 반응률은 42%로 나타났다. 특히 허셉틴과 세포독성 구성성분 DM1이 결합된 항체약물복합체(ADC) '캐싸일라'와 병용투여했을 때 강력한 시너지 효과를 보였다는 분석이다. 해당 논문의 교신저자로 참여한 미국 텍사스의대 MD앤더슨암센터 존헤이맥(John Heymach) 박사는 "20만명이 넘는 암환자의 데이터를 분석했다. HER2 돌연변이의 다양성을 이해하기 위해 시행된 연구 중 가장 규모가 크다"며 "포지오티닙이 HER2 표적화 항체약물접합체와 병용요법으로 활용될 수 있음을 시사한다"고 강조했다. 포지오티닙은 지난 2015년 한미약품이 스펙트럼에 기술이전한 pan-HER2 항암제다. 스펙트럼은 한국, 중국을 제외한 전 세계 국가에서 포지오티닙 개발과 상업화 권리를 소유한다. 스펙트럼은 포지오티닙의 적용분야를 넓히기 위해 다양한 가능성을 시도 중이다. 최근에는 포지오티닙의 새로운 잠재력을 확인하고, 비소세포폐암 환자 대상으로 진행 중인 ZENITH20 2상임상연구의 코호트를 7개로 확장했다. 업계에서는 이번 분기 발표가 예고된 ZENITH20 임상의 코호트1 연구 결과에 대한 관심이 높다. 과거 치료경험이 있는 EGFR 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암 환자에 대한 포지오티닙의 투여 결과다.

[데일리팜=안경진 기자] 한올바이오파마가 기술수출한 자가면역질환 항체신약이 개발 속도를 낼 전망이다. 파트너사 이뮤노반트는 기업인수목적회사인 HSAC와 합병을 통해 1800억원 상당의 자금을 조달했다. 이번에 확보된 자금은 2a상 단계의 'HL161' 임상 개발에 집중 투자한다는 방침이다. 2일(현지시각) 이뮤노반트는 기업인수목적회사(SPAC)인 HSAC(Health Sciences Acquisitions Corporation)와 주식교환(SEC) 형태로 인수합병 계약을 체결했다고 밝혔다. 피트 살즈만(Pete Salzmann) 이뮤노반트 최고경영자(CEO)는 "최근 사모브릿지펀딩으로 3500만달러를 투자받았다. SPAC와 합병 과정에서 1억1500만달러(한화 약 1380억원)를 조달하게 된다"며 "여유자금으로 'HL161(IMVT-1401)' 임상 개발을 가속화하겠다"고 선언했다. 이뮤노반트는 2017년 12월 한올로부터 자가면역질환 항체신약 'HL161'의 북미, 유럽(EU), 중남미, 중동, 북아프리카 지역 사업권을 도입한 로이반트사이언스(Roivant Sciences)의 자회사다. HL161의 글로벌 개발을 전담하기 위한 목적으로 작년 7월 설립됐다. 이뮤노반트와 합병을 추진하는 HSAC는 RTW 인베스트먼트와 퍼셉티브어드바이저, 어디지캐피탈매니지먼트, 코모란트, 이벤티드 등 복수의 헬스케어 전문투자사 출자로 세워진 기업인수목적회사(SPAC)다. 지난 5월 나스닥에 상장하는 과정에서 1억1500만달러의 공모자금을 모았다. 이번 계약으로 이뮤노반트는 총 1억5000만달러(약 1800억원)의 자금을 확보하는 동시에 나스닥에 상장하는 효과를 누리게 되는 셈이다. 한올바이오파마 관계자는 "양사의 계약조건에 따라 기존 이뮤노반트 주주들이 77%의 지분율을 유지하고, HSAC가 나머지 23%를 보유하게 된다. 합병 절차는 연내 완료될 전망이다"라며 "HSAC가 기업인수 목적으로 세워진 회사기 때문에 합병 이후에는 사명을 이뮤노반트로 변경하고, 이뮤노반트 경영진들이 실질적인 회사 운영을 맡게 된다"고 설명했다. 한올 측은 이번 거래가 'HL161'의 글로벌 임상 개발을 가속화할 것으로 기대하고 있다. HL161은 한올바이오파마가 개발한 항FcRn 완전인간항체다. 병원성항체로 알려진 면역글로불린G(IgG)를 감소시켜 자가면역질환을 치료하는 기전을 나타낸다. 한올바이오파마는 로이반트에 HL161의 기술을 이전하면서 반환의무가 없는 계약금 3000만달러를 받고, 마일스톤 명목으로 최대 4억7250만달러를 보장받았다. 피트 살즈만 CEO는 "이뮤노반트의 핵심 자산인 IMVT-1401이 1상임상 결과 340mg을 투여했을 때 혈액 내 IgG 농도를 63% 낮췄다. 680mg 투여 시 78%까지 낮추는 효과를 보이면서 혁신신약 가능성을 나타냈다"며 "이번 자금조달로 상업화 목표가 한층 탄력을 받을 것으로 기대한다"라고 말했다. 전 세계적으로 HL161과 동일한 계열의 FcRn 항체 신약 개발경쟁은 치열한 실정이다. 3상임상 단계인 아젠엑스(Argenx)의 ARGX-113과 2상단계인 UCB의 UCB7665가 가장 유력한 경쟁후보로 거론되는데, 그 밖에도 1상임상 단계의 후보물질이 다수 존재한다. 이뮤노반트는 경쟁파이프라인과 차별성을 확보하기 위해 환자가 직접 피하주사할 수 있는 프리필드주사기 형태로 제품을 개발 중이다. 지난 2분기 미국과 캐나다에서 중증근무력증과 그레이브스안병증 환자 대상의 임상2상에 착수했다. 하반기에는 온난항체 용혈성빈혈 등 추가 적응증에 대해서도 임상시험을 개시한다는 목표다.

[데일리팜=김진구 기자] 미국 식품의약국(FDA)이 일부 라니티딘 제제에서 'N-니트로소디메틸아민(NDMA)'이 과다 검출됐다고 공식 발표했다. 또 다른 H2블로커와 PPI 계열 의약품으로 조사를 확대해 검사 중이라고 밝혔다. 미 FDA는 지난 2일(현지시간) 홈페이지를 통해 "초기 제한적인 검사 결과, 라니티딘 샘플에서 '허용할 수 없는 수준(unacceptable levels)'의 NDMA를 검출했다"고 설명했다. 지난달 13일 최초 발표 때 언급했던 '미량(low levels)'보다 구체화된 발표다. 다만 이번 업데이트에선 구체적으로 어느 제조사의 무슨 제품이 조사 대상이었는지는 밝히지 않았다. 이와 함께 FDA는 다른 제산제 전반으로 조사를 확대했다고도 밝혔다. FDA는 "라니티딘 제품에 대한 시험을 이어갈 것이며, 다른 H2블로커와 PPI제제에 대한 샘플 조사도 시작했다"고 했다. 그러나 '다른 실험실'의 자체 조사결과에 대해선 부정적인 입장을 취했다. FDA는 "다른 실험실에서 사용하는 조사방법(GC-MS)은 더 높은 온도를 사용했다. 이로 인해 라니티딘으로부터 매우 높은 수준의 NDMA가 생성됐다"며 "FDA는 고온을 사용하지 않는 LC-HRMS 검사법을 권장한다"고 설명했다. 미국 민간연구소 밸리슈어(Vailsure) 측 주장을 반박한 셈이다. 밸리슈어는 앞서 "라니티딘에 대한 자체 조사결과 최대 2만6000배에 이르는 NDMA가 검출됐다"고 밝힌 바 있다. 한편, FDA 발표와는 별개로 미국 주요 약국체인은 이미 라니티딘 제제의 판매를 자체적으로 중단한 상태다. 미국 최대 약국체인인 월그린(Walgrees)과 CVS는 지난달 28일과 30일 각각 라니티딘 OTC를 잠정적으로 판매중단한다고 발표한 상태다.

[데일리팜=안경진 기자] 유한양행이 기술수출한 폐암 신약 '레이저티닙'의 임상연구 결과가 종양학 분야 권위있는 국제학술지에 게재됐다. 유한양행은 3일(현지시각) 란셋온콜로지(The Lancet Oncology) 온라인판에 지난 2017년 2월부터 2018년 5월까지 모집된 T790M 돌연변이 양성 비소세포폐암(NSCLC) 환자 127명을 대상으로 레이저티닙의 유효성과 안전성을 평가한 1/2상 임상결과를 발표했다고 4일 밝혔다. 란셋 온콜로지는 논문인용지수(IF) 35.4로, 학계 영향력이 높다. 국내 기업이 개발한 신약의 초기 임상 결과가 란셋온콜로지에 채택된 것은 이번이 처음이다. 논문에 따르면 T790M 돌연변이 양성으로 레이저티닙을 투여했을 때 종양 크기가 30% 이상 감소한 환자 비율(ORR)은 57%로 집계됐다. 그 중 120mg 이상의 고용량을 투여받은 환자는 반응률이 60%까지 높아졌다. 종양이 완전히 사라졌음을 의미하는 완전 관해에 도달한 환자도 3명으로 확인됐다. 레이저티닙 투여 이후 암이 추가로 진행되지 않거나 사망에 이르지 않는 기간을 의미하는 무진행생존기간(PFS)의 중앙값은 9.7개월이었다. 그 중 120mg 이상을 투여한 환자는 PFS가 12.3개월까지 길어졌다. 가장 빈번하게 발생한 이상반응은 여드름을 포함한 발진과 가려움증으로, 각각 30%와 27%의 비율을 보였다. 3등급 이상의 이상반응 발생률은 16%였는데, 레이저티닙 투여와 연관성이 있다고 보여지는 3등급 이상의 이상반응은 3% 수준으로 나타났다. 이번 논문의 제1저자인 삼성서울병원 안명주 교수는 "레이저티닙의 초기 임상 연구는 국내 연구자들만으로 단시간 내에 성공적으로 시행됐다. 결과 또한 고무적이었다"라며 "종양학 연구분야에서 권위있는 학술지인 란셋 온콜로지에 국내 초기 개발 신약의 임상 결과가 처음 게재됐다는 점에서 의미가 크다"라고 평가했다. 논문의 교신 저자인 연세암병원 조병철 교수는 "이번 논문이 레이저티닙 글로벌 임상3상의 교두보가 될 것이다. 레이저티닙이 향후 전 세계 폐암 환자들을 위한 새로운 치료옵션으로 개발될 것으로 기대된다"라고 소감을 밝혔다. 레이저티닙은 EGFR(상피세포성장인자수용체) 유전자에 T790M 돌연변이가 생긴 국소진행 또는 전이성 비소세포폐환자에게 투여되는 3세대 표적항암제다. 유한양행은 지난해 11월 얀센 바이오텍과 기술이전 계약을 체결하면서 반환의무가 없는 계약금 5000만달러(약 550억원)를 취득하고, 개발, 상업화까지 단계별기술료(마일스톤)로 최대 12억500만달러를 보장받았다. 유한양행은 현재 국내 2상임상시험의 환자 모집을 완료하고 연구를 진행 중이다. 지난 5월말에는 미국식품의약국(FDA)으로부터 미국 폐암 환자에 대한 1상 임상시험신청(IND)을 승인 받았다.

[데일리팜=김진구 기자] 라니티딘의 불안정성 문제가 예전부터 끊임없이 학계에서 제기됐던 것으로 나타났다. 국내 연구진도 간접적으로 라니티딘의 'N-니트로소디메틸아민(NDMA)' 위험성을 포함한 연구결과를 발표한 것으로 확인됐다. 보건당국이 선제적으로 라니티딘의 불순물 위험에 대처할 기회를 놓친 것 아니냐는 비판이 불가피할 전망이다. 3일 관련 업계에 따르면 라니티딘 제제의 불안정성과 NDMA 위험은 오래 전부터 학계에서 제기된 것으로 전해진다. 특히, 국내 연구진도 라니티딘 관련 논문을 발표했던 것으로 확인된다. 한국과학기술연구원(KIST) 주도로 진행된 이 연구는 지난해 8월 발표됐다. 발사르탄 논란이 한창이던 때다. 논문은 '아질산염 이온이 라니티딘의 염소화 과정에서 NDMA의 형성을 완화한다(Nitrite ion mitigates the formation of NDMA during chloramination of ranitidine)'는 내용이다. 제약 분야가 아닌 환경과학 분야 논문이다. 그럼에도 이들은 '라니티딘이 염소화 과정에서 쉽게 NDMA를 형성한다'는 사실을 전제로 논문을 작성했다. 연구진은 "라니티딘은 NDMA의 중요한 '아민류 전구체(amine precursor)"라며 "최대 90%의 반응률로 모노클로라민(NH2Cl, 염소계 이온)과 만나 NDMA를 생성한다"고 설명했다. 한 국내 유기화학 전문가는 데일리팜과의 통화에서 "라니티딘이 NDMA 생성에 영향을 끼치는 대표적인 물질로 학계에선 이미 알려져 있다"며 "특히 라니티딘은 염소와의 반응에 취약한데, 인체에 들어가면 세포 속 염소이온과 반응해 NDMA를 생성할 수 있다"고 말했다. 이에 앞서 지난 2016년에는 미국 스탠포드대 연구진이 건강한 성인남녀 5명을 대상으로 진행한 연구결과를 발표하기도 했다. 라니티딘 150mg을 복용한 뒤 소변의 NDMA 농도가 400배나 증가했다는 내용이다. 이 연구결과는 발암물질 관련 학술지인 'Carcinogenesis'에 실렸다. 올해 2월 제약·생의약 관련 학술지인 'Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis'에 실린 논문에서도 비슷한 언급을 한다. '발사르탄과 기타 약물의 NDMA 불순물(NDMA impurity in valsartan and other pharmaceutical products)'이란 제목의 이 논문에선 "얼마 전 발사르탄에서 NDMA가 검출됐다. 여러 과학논문은 이미 몇 년 전부터 NDMA를 다른 여러 약물의 불순물로 보고하고, 명백한 위험을 강조한 바 있다"고 설명하고 있다. 이밖에도 항히스타민제와 기침·감기약, 항생제 등을 대상으로 NDMA와의 연관성을 살피는 논문이 다수 검색된다. 이런 라니티딘 사태뿐 아니라 발사르탄 사태 전부터도 의약품 NDMA와 관련한 경고가 꾸준히 이어졌다는 증거다. 식약처는 지난해 발사르탄 NDMA 검출 이후 유사 고혈압약 성분을 점검했지만 다른 약물을 추가 조사하진 않았다. 학계에서 꾸준히 라니티딘의 NDMA 생성 위험성을 경고했음에도, 라니티딘에 대한 점검은 지난 14일 FDA 발표 이후 착수했다는 얘기가 된다. 실제 식약처는 지난달 26일 브리핑에서 "미국 FDA의 발표 이후, 수입·제조·유통 중인 라니티딘 성분 원료의약품을 수거·검사했다"고 밝힌 바 있다. 국회와 시민단체를 중심으로 "식약처가 선제적 대응에 실패했다"는 비판이 제기되는 이유다. 김명연 자유한국당 의원은 지난 1일 대한의사협회와의 공동 기자회견을 통해 "식약처가 선제적 대응에 실패하고 뒷북행정을 반복하고 있다"고 비판한 바 있다. 그는 "환자 150만 명에게 처방되는 다빈도 의약품의 위험성을 식약처 스스로 먼저 알아내려는 노력 없이, 오직 미국·유럽의 발표결과에 따라 뒤늦게 조사에 나섰다"며 "위험성을 인지한 뒤로도 대처를 중구난방으로 하며 혼란을 야기했다"고 목소리를 높였다. 같은 날 건강세상네트워크 역시 논평을 통해 "발사르탄 사태와 인보사 사태, 이번 라니티딘 사태까지 식약처는 항상 EMA와 FDA의 발표를 듣고 뒤늦게 대처했다"며 "왜 식약처는 의약품 안전 이슈에 선제 대응하지 못하는가"라고 질타했다.

[데일리팜=안경진 기자] 한미약품이 사노피에 기술수출한 당뇨병 신약 '에페글레나타이드'가 개발 순항을 나타냈다. 기술수출 이후 가장 먼저 3상 단계에 진입한 임상연구가 2년 여만에 환자모집을 완료했다. 진행 중인 총 5건의 3상임상시험 중 2건이 목표피험자수를 채우면서 상업화에 가까워졌다. ◆에페글레나타이드 3상임상 5건 동시 가동...2건은 환자모집 완료 미국 국립보건원(NIH)이 운영하는 임상정보사이트 클리니컬트라이얼즈(Clinical Trials)에 따르면 사노피는 최근 에페글레나타이드의 3상임상시험 1건에 대한 환자모집을 완료했다. 사노피가 에페글레나타이드의 개발 계획을 결정한 후 가장 먼저 착수한 3상임상이다. 사노피는 2017년 말 식이요법과 운동으로 혈당조절이 되지 않는 제2형 당뇨병 환자 400명 모집을 목표로, 에페글레나타이드와 위약을 비교하는 3상임상(AMPLITUDE-M)을 시작했다. 사노피는 미국과 독일, 폴란드, 우크라이나, 영국 등 56개 임상참여기관에서 피험자 386명이 등록됐음을 확인하고, 지난달 23일 임상 단계를 '환자모집 완료(Active, not recruiting)' 상태로 수정했다. 종료시험은 2020년 9월로 당초 예상보다 한달 늦춰진 것으로 확인된다. 사노피 주도로 진행 중인 에페글레나타이드의 3상임상시험 5건 중 2건이 환자모집을 마치면서 개발 진척을 나타낸 셈이다. 에페글레나타이드의 핵심임상으로 꼽히는 심혈관계 영향 평가연구(AMPLITUDE-O)는 지난 6월 4076명이 등록되면서 모집규모를 초과했다. ◆GLP-1 당뇨시장 변수 등장...에페글레나타이드 3상 진행속도 관건 에페글레나타이드는 지난 2015년 한미약품이 사노피에 기술수출한 GLP-1 유사체 계열 당뇨병 치료제다. 한미약품 기반 기술인 '랩스커버리'를 적용해 투여주기를 주 1회에서 최장 월 1회까지 연장했다. 랩스커버리는 바이오의약품의 짧은 반감기를 늘려 투여 횟수와 투여량을 감소시키는 기술이다. 부작용은 줄이고 효능은 개선하는 효과를 나타낸다. 사노피는 최근 에페글레나타이드 개발 속도를 높이는 모습이다. 지난 8월에는 에페글레나타이드 관련 3상임상시험 2건의 환자모집을 시작했다. 제2형 당뇨병 환자 대상으로 에페글레나타이드와 기저인슐린을 병용 투여하는 임상3상(AMPLITUDE-L)과 메트포르민 단독 또는 메트포르민+설포닐우레아 병용투여 후에도 혈당조절이 되지 않는 제2형 당뇨병 환자에게 에페글레나타이드를 추가하는 3상임상연구(AMPLITUDE-S)다. 두 연구 모두 2021년 종료 계획으로, 목표피험자수를 합치면 1000명이 넘는다. 업계에서는 에페글레나타이드 3상임상 진행속도가 사노피의 개발지속성을 좌우할 수 있다는 관측이 많다. 에페글레나타이드와 같은 기전으로 작용하는 GLP-1 유사체 계열 당뇨병 치료시장의 경쟁구도가 갈수록 치열해지고 있다는 배경에서다. 현재 글로벌 GLP-1 유사체 시장에는 주1회 투여하는 제품 2가지가 판매 중인데, 최근 하루 한번 경구 복용하는 정제 형태의 신약(리벨서스)이 미국식품의약국(FDA) 시판허가를 받고 발매가 임박했다. 기존에 발매 중이던 피하주사 제형과 비교해 어느 정도 가격대로 판매될지 여부가 시장점유율에 중요한 영향을 미칠 것이란 분석이 제기된다.

[데일리팜=노병철 기자] 대웅제약(대표 전승호)이 비임상 및 연구자 임상 시험을 통해 자체개발 보툴리눔톡신 제제 나보타의 뛰어난‘역가지속력’을 입증했다고 1일 밝혔다. 해당 연구는 나보타를 포함한 국내외 4개 보툴리눔톡신 제품의 ‘희석 후, 역가(Potency) 유지능력’을 시험한 비임상연구로, 중앙대 의과대학 박귀영 교수와 대웅제약 연구팀의 공동연구로 진행됐다. 역가란 의약품의 효능& 8729;효과의 강도를 의미하며, 보툴리눔톡신 제품간의 상온 조건에서 역가유지 정도를 비교한 연구는 이번이 처음이다. 연구진은 국내시판 중인 4개 보툴리눔톡신 제품을 희석한 후, 12주동안 상온에서 보관 후 각 제품의 역가를 측정했다. 희석 직후 측정한 값과 상온 보관 12주 후 측정한 값의 차이를 계산하여, 각 제품의 역가 유지 능력을 비교했다. 연구결과, 기준치(희석직후측정치) 대비 상온보관 12주차 역가 차이는 나보타가 가장 낮은 수치를 나타내 4개 제품 중 나보타의역 가 지속력이 가장 뛰어남이 입증됐다. 또한 시간이 지남에 따른 역가 감소 정도를 확인하기 위해 희석 후 2주, 4주, 8주, 12주차에 각 제품의 역가를 측정하여 통계분석을 진행했다. 그 결과, 나보타의 그래프 기울기가 가장 완만함을 보이며 안정적으로 역가를 유지함을 확인했다. 한편 박귀영 교수 및 예미원 피부과 윤춘식 원장이 진행한 연구자임상에서는제품 희석 후 일정기간 동안 냉장 보관 시에도 나보타의 효과와 안전성이 지속적으로 유지됨을 확인했다. 해당 연구는 제품 용해 후 냉장 보관 시에도 효과가 유지되는지를 알아보기 위한 목적으로 시행됐다. 희석 직후 투여했을 때와 냉장 보관 후 일정 기간(4주, 8주, 12주)이 지난 시점에서 투여했을 때의 이마주름개선 효과를 직접 비교하기 위해 시험 대상자의 이마 부위를 반으로 나누어 투여하는 안면분할연구(Split-Face study)를 진행했다. 평가항목으로 이마주름 척도인 FLGS(Forehead Lines Static/Dynamic Grading Scale, 0=주름없음, 1=약간있음,2=경증, 3= 중등도있음, 4=중증)를 사용했으며, 투여 시점 이후 24주까지 FLGS 평가와 시험 대상자의 만족도평가(5점 척도, 1점= 매우불만족~5점= 매우만족)를 함께 시행했다. 평가결과, 희석 직후 투여했을 때와 냉장보관(4주, 8주, 12주)이후 투여했을 때,FLGS 평가 결과의 차이는 없는 것으로 나타났다. 또한 환자 만족도 결과에서도 희석 후 투여 시점에 따른 차이가 없는 것으로 나타났으며, 약물 관련 심각한 이상사례는 보고되지 않았다. 해당 연구 결과는 SCI급 국제학술지인 ‘더마톨로직서저리 저널(Dermatologic Surgery Journal)’ 7, 8월호에 각각 게재된 바 있다. 박성수 대웅제약 나보타사업본부장은 ”이번 연구는 나보타의 우수한 제품력을 역가 유지 등의 안정성 측면에서 새롭게 조명했다는 점에서 의미가 있다”며 “앞으로도 활발한 연구활동을 통해 나보타의 차별화된 가치를 과학적으로 입증하여, 의료진과 환자들에게 더욱 신뢰받는 브랜드로거듭날 수 있도록 노력하겠다”고 밝혔다.

[데일리팜=김진구 기자] 이번 라니티딘 사태는 여러모로 지난해 발사르탄 사태를 떠올리게 한다. 검출된 불순물이 'N-니트로소디메틸아민(NDMA)'로 같기 때문이다. 이로 인한 업계 영향이 적지 않다는 점도 데자뷔를 느끼게 한다. 그러나 NDMA가 검출됐다는 것을 제외하곤 너무도 다른 사안이다. 원인부터 식품의약품안전처의 조치, 그리고 업계에 미치는 영향까지 발사르탄과 라니티딘은 전혀 다른 길을 걷고 있다. 제2의 발사르탄 사태가 아닌 새로운 '라니티딘 스캔들'인 셈이다. ◆원인 = NDMA가 검출됐다는 사실은 같다. 그러나 어떻게 NDMA가 검출됐는지 과정은 다르다. 발사르탄의 경우 원인이 명확하다. 중국 제지앙화하이를 비롯한 일부 제조소가 직접적인 원인으로 작용했다. 식품의약품안전체는 발사르탄 NDMA 검출의 원인을 "제조 과정에서 화학반응을 일으키면서"로 설명했다. 발사르탄을 제조할 때 주요 중간체인 '비페닐테트라졸'을 만들어야 하는데, 이때 사용하는 용매가 문제가 됐다는 설명이다. '디메틸포름아미드(DMA)'라는 용매인데, 이를 이용해 비페닐테트라졸을 우선 만들고 '아질산염(Nitrite)'이란 시약으로 급랭시키는 과정에서 NDMA가 생성됐다고 식약처는 설명했다. 즉, 원인물질 둘 다 원료가 아닌 용매·시약으로 사용됐던 것이다. 라니티딘은 다르다. 식약처는 "물질 자체가 불안정하다"고 추정하고 있다. 발사르탄과 마찬가지로 제조과정에서 NDMA가 나왔을 수도 있지만, 보관과정에서 자연 생성됐을 가능성에 식약처는 더 무게를 두고 있다. 구체적으로는 라니티딘의 분자구조를 살펴봐야 한다. 식약처에 따르면 라니티딘은 분자구조의 양 끝단에 두 원인 물질, 즉 아질산염(N)과 디메틸아민기(DMA)가 있다. 물질 자체에 문제가 될 두 재료가 혼입돼 있는 것이다. 물질이 안정을 찾아가는 과정에서 자연스럽게 NDMA로 합성됐을 가능성이 크다고 식약처는 설명한다. 식약처 관계자는 "라니티딘은 실온에서 14일 정도가 지나면 분해되기 시작한다"며 "베리에이션이 굉장히 크게 나타날 수 있는 물질"이라고 말했다. 결론적으로 발사르탄의 경우 제조공정에서 특별한 조건이 만족할 때만 NDMA가 생성되는 반면, 라니티딘의 경우 자연발생 가능성이 크다는 것이다. ◆NDMA의 위험성 = 원인은 다르지만 근본적인 공통점도 있다. 검출된 불순물이 NDMA라는 점이다. NDMA는 국제암연구소(IARC)가 지정한 인체발암추정물질 2A 등급에 속한다. 2A 등급은 '인체발암 가능성은 충분히 증거가 없지만, 동물실험에서 증거가 발견된 물질'로 정의된다. 같은 2A 등급으로는 ▲튀긴 음식 ▲이발·미용직(파마약 등의 원인) ▲말라리아 ▲교대근무(수면장애) ▲아크릴아미드 ▲아드리아마이신 ▲안드로겐스테로이드 등이 있다. 발사르탄 사태의 경우 결국엔 인체에 미치는 영향이 '무시할 만한 수준'으로 뒤늦게 밝혀진 바 있다. 식약처는 지난해 12월 NDMA가 검출된 화하이 발사르탄 사용 완제의약품을 실제로 복용한 환자의 개인별 복용량과 복용기간을 토대로 조사한 결과 추가로 암이 발생할 가능성은 무시할 만한 정도의 매우 낮은 수준으로 나타났다"라고 밝혔다. 식약처는 "복용환자 10만명 중 약 0.5명이 전 생애동안 평균 암발생률에 더해 추가로 암이 발생할 가능성이 있는 것으로 계산됐지만 국제의약품규제조화위원회(ICH) 가이드라인 기준(10만명 중 1명 이하) 보다 위해 우려는 매우 낮은 수준으로 확인됐다"라고 설명했다. 미국 식품의약국(FDA) 역시 지난 8월 "니트로사민계 불순물 함유 ARB를 복용한 환자가 암에 걸릴 가능성은 당초 발표된 예상치보다 낮다"고 재확인했다. ◆기준치 = 제약업계는 NDMA의 기준치가 다른 점에 불만을 제기한다. 식약처는 발사르탄의 경우 0.3ppm, 라니티딘의 경우 0.16ppm을 기준으로 각각 정했다. 두 기준치를 정한 배경으로 식약처는 똑같이 "국제의약품규제조화위원회(ICH) 가이드라인을 기준으로, 전문가 협의를 거쳐 기준을 결정했다"고 설명하고 있다. 가이드라인은 같은데 전문가 협의 과정에서 서로 다른 기준치가 제시된 것이다. 식약처의 계산 과정을 보면 이렇다. 발사르탄의 경우 1일 최대용량을 320mg으로 놓고, 평생 복용할 경우로 계산했다. 라니티딘도 마찬가지다. 1일 최대용량으로 평생 복용하는 것을 전제로 했다. 다만, 최대용량은 600mg으로 발사르탄보다 약 2배 많다. 결국 기준치가 2배가량 차이 나는 것은 이 최대용량의 차이에서 기인한다. 그러나 업계에선 지나치게 보수적인 계산이라고 비판한다. 발사르탄의 경우 만성질환 치료제로 평생 복용하는 것으로 계산하는 것이 맞지만, 라니티딘은 길어야 한 달 복용에 그치기 때문이다. 실제 라니티딘을 '최대용량'으로 '평생' 복용할 가능성은 현실성이 떨어진다는 것이 업계 내외의 공통된 의견이다. ◆업계 영향 = 발사르탄 사태는 공동생동 폐지와 제네릭 가격인하라는 나비효과를 촉발했다. 그럼에도 업계는 이번 라니티딘 사태가 앞으로 더 큰 후폭풍을 몰고 올 것으로 내다본다. 단순히 매출타격뿐 아니라, NDMA를 비롯한 불순물 전반에 대한 공포심을 자극했다는 분석이다. 발사르탄의 경우 단발성 사태로 보는 해석이 대부분이었다. 그러나 불과 1년 만에 같은 불순물이 검출되면서 업계는 NDMA의 공포에 휩싸이게 됐다. 이번 라니티딘 사태에서 물질 자체의 불안정성이 주요 원인으로 지목된 만큼, 앞으로 같은 사태의 반복을 우려하는 목소리가 크다. 업계에서 NDMA와 관련한 표준화된 검출방법을 요구하는 이유도 여기서 기인한다. 무슨 물질에서 언제 어떻게 NDMA가 검출될지 모르는 상황이다. 표준화된 검출방법 없이는 앞으로도 속수무책으로 판매정지 혹은 퇴출 조치를 울며 겨자 먹기로 받아들일 수밖에 없다. 이에 대해 식약처는 "예상치 못하게 불순물 NDMA가 검출될 수 있는 성분을 조사하고 목록화하겠다"며 "NDMA 발생가능성이 높은 순서를 선정해 해당 성분을 사용한 원료를 수거·검사하는 등 사전예방 조치를 강화하겠다"고 밝혔다. 다만, 이와 관련한 구체적인 일정은 아직 공개되지 않았다.