한미약품의 ‘랩스커버리’ 플랫폼기술이 적용된 GLP-1/GIP/GCG 삼중작용제가 해외시장을 향한 매력어필에 나섰다. GLP-1과 GIP, GCG 3가지 수용체를 동시 활성화 하는 기전을 통해 비만, 비알코올성지방간염(NASH), 신경퇴행성질환 등 다양한 질환 영역에서 활용 가능성을 나타냈다. 현재 진행 중인 글로벌 1상임상에서 긍정적인 결과가 확보된다면, 기술수출 신화가 재현될 수 있다는 기대감도 흘러나온다. ◆비만& 8729;당뇨에서 NASH& 8226;신경퇴행성질환으로 적용범위 넓혀 한미약품은 1~5일(현지시각) 독일 베를린에서 개최된 제 54차 유럽당뇨병학회 연례학술대회(EASD 2018)에서 랩스커버리 기술이 적용된 바이오신약 후보물질 2종에 관한 8건의 연구 결과를 선보였다. 그 중 4건이 비만 및 비알코올성지방간염(NASH) 치료제로 개발 중인 랩스트리플 작용제(LAPSTriple Agonist, HM15211)의 전임상연구, 나머지 4건은 에페글레나타이드 관련 전임상연구 결과다. 3일 오후와 4일 오전 EASD 구연발표 세션에서는 ▲비알코올성지방간염 및 섬유증 동물모델에 대한 치료효과 ▲신경퇴행성질환 동물모델에 대한 신경보호작용 등 HM15211 관련 2건의 전임상데이터가 발표됐다. 발표에 따르면 HM15211은 비알코올성지방간염 동물모델에서 지방간과 간염증, 섬유화 개선 효과를 입증했다. 비알코올성지방간염이 유발된 쥐의 지방증(steatosis)과 섬유화를 개선시켰고, NASH 치료 효과 측정지표로 사용되는 NAS 점수(NAFLD Activity Score)를 유의하게 감소시킨 것으로 나타났다. 또한 만성파킨슨병과 당뇨병성 알츠하이머 치매 동물모델에서 신경보호 및 증상개선 효과를 확인했다. 근본 치료제가 없는 퇴행성 신경질환으로 적용범위를 넓힌 셈이다. 제2형 당뇨병 및 비만 치료제로서의 개발 근거도 추가했다. ▲체중감소 목적으로 HM15211을 투여했을 때 골손실 예방효과 ▲당뇨병 동물모델에서 HM15211을 주1회 인슐린과 병용 투여했을 때 혈당개선 및 체중감량 효과 등 2건의 전임상연구 결과가 포스터 세션에서 소개됐다. 특히 에페글레나타이드와 경쟁관계인 노보노디스크의 GLP-1 유사체 ‘빅토자(리라글루타이드)’와 비교를 통해 체중감소 효과가 유사하면서도 대퇴골 및 요추의 골밀도 감소가 적다는 강점을 내세웠다. ◆HM15211 1상임상 이달 종료 예상…기술수출 여부에 관심 이번에 발표된 HM15211 관련 4건의 전임상 데이터에는 랩스커버리 기술의 기술수출 신화를 재현하고픈 한미약품의 의지가 담겨있다. 랩스커버리는 바이오의약품의 짧은 반감기를 늘려 투여 횟수와 투여량을 감소시켜, 부작용은 줄이고 효능은 개선하는 한미약품의 플랫폼 기술이다. 2015년 사노피에 기술이전된 뒤 3건의 3상임상을 가동 중인 에페글레나타이드가 랩스커버리 접목 바이오신약의 대표주자에 해당한다. HM15211는 인슐린 분비 및 식욕억제를 돕는 GLP-1과 인슐린 분비 및 항염증 작용을 하는 GIP, 체내 에너지 대사량을 증가시키는 글루카곤(GCG)이 합쳐진 일종의 복합제다. GLP-1과 GIP, GCG 3가지 수용체를 동시 활성화 하는기전을 나타낸다. 한미약품은 GLP-1/GIP/GCG 삼중작용제에 랩스커버리 기술을 접목, 주1회 투여하는 지속형 제제로 개발하고 있다. 당초 HM15211는 에페글레나타이드와 유사한 제 2형 당뇨병 및 비만 치료제로 개발 가능성이 점쳐졌지만, 치료제가 없는 비알코올성지방간염에 대한 개선 효과가 확인되면서 우선순위가 바뀌었다. 올해 초 JP모건 헬스케어컨퍼런스 참석 당시 1상임상 진입을 예고한 지 3개월 여만에 미국식품의약국(FDA)으로부터 글로벌 임상1상을 승인 받으면서 개발속도에도 탄력을 받았다. 현재 한미약품은 BMI(체질량지수) 18.5 이상 27 미만(kg/m2)의 건강한 성인 40명을 대상으로 HM15211의 약효 및 안전성 등을 확인하기 위한 1상임상(NCT03374241)을 진행 중이다. 미국 임상정보사이트 클리니컬 트라이얼즈(clinicaltrials.gov)에 따르면 관련 10월 중 종료가 예상된다. 4분기 1상임상 결과 발표 이후 다국적 제약사와 기술수출 논의 여부에 관심이 모아지는 이유다. NASH를 비롯해 파킨슨병, 알츠하이머 등 의학적 미충족의료수요가 높은 질병에서 활용 가능성을 나타내 글로벌 무대에서 긍정적인 매력을 어필했다는 평가를 받는다.

'아스피린'은 좋은 약이다. 100년 넘게 인류와 함께해 온 이 약은 일부 적응증에서 후발 약제에 밀린다는 평도 받고 있지만 여전히 그 역할을 지키고 있다. 빛을 발하는 것은 그중에서도 '진통제'로서의 역사다. '아세틸살리실산'을 성분으로 하는 아스피린 500mg은 이름에서 알 수 있듯이 버드나뭇과(Salicaceae) 식물에서 유래된 화학물질이다. 아스피린은 체내에 들어가 고리형산화효소(COX, Cyclooxygenase)와 반응해 프로스타글라딘의 합성을 감소시켜 해열, 진통, 소염 작용을 보인다. 여기서 다른 비스테로이드성소염진통제(NSAID)와는 차별적으로 비가역적으로 COX를 비활성화 시킨다는 특성을 갖고 있다. 물론 같은 계열의 '이부프로펜'이나 현재 두루 쓰이는 '아세트아미노펜' 등 진통제들이 개발되면서 아스피린의 입지가 줄어든 것은 사실이다. 그러나 아스피린이 1899년 시판 이후 지금까지 명맥을 유지하고 있는 것도 사실이다. 아스피린이 해열진통제의 대명사로 등장하게 된 계기는 1925년 유럽에 독감이 크게 유행하면서부터였다. 이후 다양한 임상을 통해 편두통, 해열, 항염증 등 효능을 입증했다. 그러던 중 아스피린은 허혈성 발작이나 뇌졸중 예방 효능이 밝혀지면서 1985년 미국 FDA로부터 심근경색 위험 감소 적응증을 획득했고 현재까지 널리 사용되고 있다. 2003년에는 세계보건기구인 WHO에서 아스피린을 심혈관질환 예방 목적으로 처방하는 필수약물로 선정하기도 했다. 다만 항혈소판제로써 아스피린은 저용량인 100mg을 사용한다. 저용량 아스피린은 심근경색, 뇌경색, 불안정형 협심증에서 혈전 생성을 억제하고 고위험군환자(허혈성 심장질환의 가족력, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 비만, 당뇨 등 복합적 위험인자를 가진 환자)에서 심혈관계 위험성을 감소 효능을 입증했다. 심장마비, 허혈성 뇌졸중, 일과성 허혈 발작이 있었던 1만7000명 대상으로 한 연구 결과에 따르면 저용량 아스피린은 심장마비 재발 위험을 31%, 허혈성 뇌졸중의 재발 위험을 감소시켰다. 가벼운 통증 완화부터 심혈관계 질환 예방까지, 아스피린의 다양한 효능을 입증하기 위한 연구는 계속되고 있다. 한편 최근에는 아스피린의 암 예방 가능성도 속속 제기되고 있다. 영국 카디프대 연구팀이 아스피린을 복용하는 암 환자 12만 명과 아스피린을 복용하지 않는 암 환자 40만 명을 대상으로 한 71건의 연구결과를 분석해 아스피린 복용이 사망률에 미치는 영향을 연구했다. 그 결과 암 진단 후 생존 가능성은 아스피린을 복용한 사람이 복용하지 않은 사람에 비해 20~30% 더 높았다. 구체적으로 대장암 25%, 유방암 20%, 전립선암 15% 사망 위험이 감소했다. 또한 얼마전 미국 매사추세츠 종합병원(MGH) 소화기내과의 트레이시 사이먼 교수 연구팀은 아스피린을 규칙적으로 복용하는 사람은 이따금 복용하거나 전혀 복용하지 않는 사람에 비해 간세포암 발생률을 낮춘다는 연구결과를 발표했으며 미국 하버의대 연구팀은 저용량 아스피린이 난소암 위험도를 낮춘다는 결과를 도출하기도 했다.

종근당(대표 김영주)은 1일 일본에 수출한 2세대 빈혈치료제 바이오시밀러 'CKD-11101'의 일본 내 제조판매를 위한 승인을 후생노동성에 신청했다고 5일 밝혔다. 종근당은 지난 4월 미국 글로벌 제약회사의 일본법인과 CKD-11101의 일본 내 허가를 위한 임상시험 진행과 제품허가, 제품 독점 판매에 대한 계약을 체결했다. 후생노동성으로부터 제조판매 승인을 받게 되면 종근당은 CKD-11101의 완제품을 미국회사 일본법인에 수출하고 미국회사 일본법인은 일본 내 판매를 담당하게 된다. CKD-11101은 다베포에틴 알파(Darbepoetin α)를 주성분으로 하는 네스프의 바이오시밀러로 만성신부전 환자의 빈혈치료에 효과적인 약물이다. 지난해 국내에서 임상시험을 마치고 식품의약안전처에 품목 허가를 신청했으며, 올해 승인을 목표로 하고 있다. 식약처 승인이 완료되면 종근당의 첫번째 바이오의약품이자 세계 최초 네스프 바이오시밀러로 출시될 전망이다. 회사 관계자는 "약 5000억원 규모를 형성하고 있는 일본 네스프 시장에서 CKD-11101이 성공적으로 출시되고 시장을 확대할 수 있도록 미국회사 일본법인과 협력을 강화할 것"이라며 "일본 시장을 바탕으로 향후 3조원 규모의 글로벌 네스프·아라네스프 시장에 진출할 수 있을 것으로 기대한다"고 말했다. 종근당은 CKD-11101 외에도 지속형 단백질, 항체의약품의 바이오시밀러와 바이오신약을 개발하고 있다. 4조원대의 글로벌 시장을 형성하고 있는 황반변성 항체의약품 루센티스 바이오시밀러 'CKD-701'가 최근 식약처로부터 임상 3상을 승인받아 서울대병원, 서울아산병원, 삼성서울병원 등 국내 25개 기관에서 임상시험을 진행할 예정이다. 항암이중항체 바이오신약 'CKD-702'는 범부처신약개발사업단 지원과제로 선정돼 전임상 단계에 있으며, 성공적으로 개발될 경우 기존 표적항암제의 내성과 단점을 극복할 수 있는 혁신 신약이 될 것으로 기대하고 있다고 회사 측은 설명했다. 한편 동아ST도 일본 회사에 기술수출한 네스프 바이오시밀러가 최근 후생노동성에 승인을 신청했다.

한미약품은 최근 베를린에서 열린 제54회 유럽당뇨병학회(EASD)에서 신약 후보물질 연구결과 8건을 발표했다고 4일 밝혔다. 한미약품은 LAPSTriple Agonist의 연구결과 4건을 소개했다. 현재 임상 1상이 진행 중인 LAPSTriple Agonist는 체내 에너지 대사량을 증가시키는 글루카곤과 인슐린 분비 및 식욕억제를 돕는 GLP-1, 인슐린 분비 및 항염증 작용을 하는 GIP수용체들을 동시에 활성화하는 바이오신약 후보물질이다. 바이오의약품의 약효 주기를 늘려주는 랩스커버리 기술이 적용됐다. 구연발표에 따르면 비만 동물모델에서 간 지질대사 촉진과 혈중 지질 수치의 개선 효과가 확인됐다. 비알코올성 지방간염 동물모델에서 지방간을 비롯해 간염증 및 섬유화 개선 효능이 우수한 것으로 나타났다. 또 파킨슨병 및 당뇨병성 알츠하이머 치매 동물모델에서는 신경보호 및 증상개선 효과가 추가 확인돼 근본적 치료제가 없는 퇴행성신경질환에 대한 치료 가능성을 제시했다고 회사 측은 설명했다. 한미약품은 사노피와 공동으로 에페글레나타이드의 우수성을 입증한 4가지 연구결과도 발표했다. 에페글레나타이드는 한미약품이 개발한 지속형 GLP-1 계열 당뇨치료 바이오신약이다. 지난 2015년 사노피에 기술이전돼 현재 글로벌 임상 3상시험이 진행 중이다. 에페글레나타이드는 당뇨 및 비만 동물 모델에서경쟁약물(리라글루타이드, 둘라글루타이드) 대비 당 조절 및 체중감소 효과, 인슐린 저항성이 개선됐다. 제2형 당뇨병 환자(EXCEED-203) 및 당뇨병을 동반하지 않은 비만 환자(BALANCE-205)를 대상으로 진행한 글로벌 2상에서는 위약군대비 혈당및 체중조절 효과와 더불어 지질 개선에서 유의미한 효과를 나타냈다. 안전성은 기존 GLP-1 계열 약물과 동일한 수준임을 입증했다. 권세창 한미약품 대표이사는 “랩스커버리를 적용한 다양한 신약들이 활발한 연구를 통해 혁신 치료제로서의 가능성을 높이고 있다"며 "질병으로 고통받는 전세계 환자들을 위해 상용화를 앞당기는데 최선을 다하겠다"고 말했다. EASD는 130여개국, 1만8000여명의 당뇨병 관련 의사 및 의료 관계자가 참석하는 세계적 권위의 당뇨학회로 매년 9~10월 유럽 주요 도시에서 개최된다.

인터루킨-2(IL-2)를 활용한 차세대 면역항암제를 개발해 온 넥타테라퓨틱스가 난관에 봉착했다. 올해 초 BMS와 총 계약금 4조원에 달하는 빅딜을 성사시켰던 신약후보물질 'NKTR-214'을 향해 시장가치가 '제로'라는 혹평이 제기되면서다. 거액을 들여 NKTR-214 개발권을 확보한 BMS는 물론, 비슷한 기전의 항암제를 개발 중인 국내 기업 제넥신을 향해서도 불확실성이 확산되는 것 아니냐는 우려가 나온다. ◆넥타 기대주 'NKTR-214' 비관론 대두…주가 급락 글로벌 투자컨설팅업체 플레인뷰(Plainview LLC)는 최신 보고서에서 "넥타가 개발 중인 지속형 인터루킨-2 'NKTR-214'의 시장 가치가 제로"라고 평가했다. 보고서에는 넥타의 기업가치를 수십억달러로 끌어올린 파이프라인의 성공가능성이 희박하다는 주장이 담겼다. 이 보고서는 이 같은 주장에 대해 다양한 근거를 제시한다. IL-2가 임상반응을 나타내려면 림프구가 200~300% 가량 늘어야 하는데, 먼저 공개된 데이터에서 NKTR-214가 림프구를 33~55% 증가시키는 데 그쳤다는 게 그 중 하나다. 약물 성분이 체내 흡수되는 지표를 의미하는 혈중약물농도(AUC)를 따져볼 때, IL-2 자체값이 7~20%인 데 비해 페길레이션 형태인 NKTR-214의 최신 데이터는 7~11%에 그쳤다는 내용도 언급됐다. NKTR-214의 최고농도가 IL-2의 약 2%로, 장기간 지속되는 효능이 거의 없다는 지적이다. 지난 1일(현지시각) 시킹알파(Seeking Alpha) 등 다수 언론을 통해 관련 내용이 보도되자 넥타 주가는 큰 타격을 입었다. 지난주까지 60달러 전후에 거래되던 넥타사의 주가는 2일 오후 약 10% 떨어진 54.79달러까지 하락했다. 기대 이하의 반응률을 발표하면서 주가가 42% 떨어졌던 미국임상종양학회(ASCO 2018) 때와 비슷한 수준이다. 미국의 투자전문매체 시킹알파는 플레인뷰의 보고서를 인용하면서 "NKTR-214는 이미 단일요법 임상에서 반응률 0%를 기록했다. ASCO 2018 발표 데이터에 미뤄볼 때 옵디보 병용요법이 실패할 확률도 높아보인다"고 보도했다. 미국의 의약전문지 피어스파마(FiercePharma)는 NKTR-214의 항암치료 효과와 관련해 "400°F에 10분간 요리할 수 있는 스테이크를 4°F에 1000분 동안 가열하는 것과 같은 원리다. 종양세포를 죽일만큼 효과가 크지 않다는 의미"라고 설명했다. ◆ASCO 2018 발표 데이터, 반응률 급감…투자자 신뢰 잃어 NKTR-214 개발을 두고 처음부터 비관론이 제기됐던 건 아니다. NKTR-214는 재조합 인터루킨-2(IL-2)에 페길레이션(PEGylation) 기술을 접목한 CD122 작용제다. IL-2 신호전달과정을 타깃해 종양침투림프구(TIL)의 비율을 높이는 기전을 갖는다. 넥타는 페길화된 IL-2가 반감기를 연장하고, 조절T세포(Treg)의 증식을 유도하는 IL2Rαβγ와의 상호작용을 차단할 수 있다는 가정 아래 NKTR-214 개발에 박차를 가해왔다. 올해 초 BMS와 기술수출 계약을 체결할 당시만 해도 NKTR-214는 차세대 인터루킨 시장의 선두주자로 기대를 받았다. 지난 2월 BMS가 NKTR-214를 면역관문억제제 '옵디보(니볼루맙), 여보이(이필루맙)'와 병용 치료제로 개발하는 대가로 보장한 금액은 최대 36억달러(4조320억원)에 달한다. BMS는 선계약금 10억달러를 지불하는 동시에 넥타 주가에 36%의 프리미엄을 더한 8억5000만달러의 주식을 사들이고, 추가 마일스톤으로 18억달러를 약속했다. 흑색종, 신세포암, 비소세포폐암, 방광암, 삼중음성유방암 등 9개 암종에서 20여 개 적응증에 대해 NKTR-214와 옵디보 병용요법의 효능을 평가한다는 조건이다. 옵디보뿐 아니라 아스트라제네카의 '티센트릭(아테졸리주맙)'이나 MSD의 '키트루다(펨브롤리주맙)'와의 병용 가능성을 평가하기 위한 임상도 진행되고 있다. 넥타 테라퓨틱스 주가가 최근 1년새 약 3배 증가했다는 사실은 NKTR-214 개발 성공에 대한 기대치를 방증한다. 지난해까지 NKTR-214가 면역관문억제제와의 병용을 통해 보여준 효능은 놀라웠다. SITC 2017에서 발표된 PIVOT 1/2상임상 결과, NKTR-214와 옵디보 병용 시 ORR은 64~75%, 질병조절률(DCR)은 75~91%에 달했다. 흑색종(11명)과 신세포암(14명) 환자의 ORR은 각각 64%와 57%였다. 그런데 넥타는 기술수출 4개월 여만인 ASCO 2018 대회부터 투자들의 신뢰를 잃기 시작한다. 이 회사는 '임상연구에 참여한 피험자 283명 중 87명(31%)이 반응했다'는 제한된 정보만을 공개했다. 1, 2기 흑색종과 신세포암 환자 전체의 반응률 발표를 미룬 채, 2기 환자의 반응률만 발표한 것이다. 당시 흑색종과 신세포암 환자의 반응률은 SITC 2017 때보다 크게 떨어진 20%(3/15명)와 33%(5/15명)에 그쳤다. 시킹알파는 "투자자들은 바이오기업이 임상 결과 발표를 보류할 때 항상 데이터가 예상보다 나빴다는 사실을 기억해야 한다. 반응률이 급감했다는 사실을 감추려는 의도로 판단된다"며 "올해 면역항암학회(SITC 2018)에서 공개될 추가 데이터에서도 반응률이 개선될 확률은 희박하다"고 언급했다. 애론 웰룬(Aaron Wedlund) 애널리스트는 "지난 1년간 넥타의 주가를 3배나 끌어올린 NKTR-214 개발은 실패할 것이다. 키트루다와 병용임상을 시도하다 중단됐던 인사이트의 에파카도스타트(epacadostat)의 뒤를 잇게 될 것"이라고 전했다. ◆BMS·제넥신에도 여파…11월 SITC 학회 발표가 변수 시장의 우려는 비단 넥타테라퓨틱스 한 기업에 그치지 않는다. NKTR-214와 옵디보 병용요법에 큰 기대를 걸어온 BMS를 향해 불안심리가 확산되고 있다. 미국의 의약전문지 피어스파마는 "NTKR-214 개발실패가 현실화 할 경우 거액을 투자해 NKTR-214 개발권리를 확보한 BMS에게도 파장이 예상된다. 비소세포폐암 1차치료제 임상 실패로 한차례 타격을 입었던 BMS는 이미 전체 계약금 36억달러 중 10억달러를 선지급했다"며 "ASCO 2018 당시 병용기간이 짧아 반응률이 낮게 나왔다고 해명했지만 3상임상까지 진행할 수 있을지 의문이다"라고 평가했다. NKTR-214의 성패는 국내 기업 제넥신에 대한 시장 평가와도 상당한 연관성을 갖는다. 제넥신은 인터루킨-7(IL-7)에 자체 개발한 지속형 플랫폼기술을 접목한 항암신약 하이루킨-7(Hyleukin-7)을 개발 중이다. NKTR-214과 개발원리가 유사한 탓에 넥타와는 글로벌 피어그룹으로 평가된다. 실제 지난 6월에는 넥타의 NKTR-214 반응률이 급감했다는 소식이 전해지면서 주가가 동반하락한 전력이 있다. NKTR-214의 반응률이 나아질 기미가 보이지 않는다면 글로벌 기술수출 기대감을 키우고 있는 제넥신의 하이루킨-7을 향한 불확실성마저 높아질 수 있다는 분석이 제기된다. 다음달 발표를 앞둔 하이루킨-7의 임상 결과는 제넥신에 대한 해외 시장평가의 중요한 변수다. 제넥신은 11월 7~11일 개최되는 SITC 2018 학회에서 고형암 환자 대상으로 하이루킨-7의 투여반응을 평가한 1b상임상 결과를 발표한다고 알려졌다. 선민정 하나금융투자 연구원은 최근 보고서에서 "넥타사가 SITC 학회에서 NTKR-214의 추가 임상 결과를 발표한다. 제넥신도 하이루킨-7이 암환자에게 정상인과 동일한 T세포 증가를 나타내는지 확인할 수 있는 1b상임상 결과를 처음 공개한다"며 "암환자 대상의 하이루킨 임상 데이터가 처음 공개되는 자리라는 점에서 중요한 의미를 가질 수 있을 것으로 기대된다"고 전했다.

종근당이 지난 2003년 조건부 허가를 받은 항암제 신약 ‘캄토벨’이 15년만에 '조건부'를 떼고 정식 허가를 받을 전망이다. 환자 모집이 쉽지 않은 열악한 환경에서 보건당국과 약속한 조건부 임상시험을 완료했다. 4일 업계에 따르면 종근당은 최근 캐나다 토론토에서 열린 세계폐암학회에서 항암제 ‘캄토벨’의 안전성과 유효성을 추가로 확인한 임상결과를 발표했다. 지난 2003년 국내개발 신약 8호로 허가 받은 캄토벨(성분명 벨로테칸)은 난소암과 소세포폐암에 사용되는 약물로 국내사가 자체개발한 3번째 항암제다. 종근당은 2010년 2월부터 2018년 3월까지 8년에 걸쳐 국립암센터를 비롯한 전국 13개 기관에서 소세포폐암 재발 환자 164명을 대상으로 캄토벨과 토포테칸의 안전성과 유효성을 비교평가하는 후기 임상2상시험을 진행했다. 벨로테칸은 캄토신(camptothecin)에서 파생된 국소이성질화효소(Topoisomerase) I 억제제로, 앞서 진행성 소세포폐암과 난소암 환자에 대한 종양억제 효과와 안전성이 인정된 바 있다. 해당 연구는 2010년 3월부터 2018년 3월까지 총 8년에 걸쳐 진행됐다. 연구진은 무작위 배정을 통해 전체 피험자 148명을 벨로테칸 투여군(72명)과 토포테칸 투여군(76명)으로 나눴다. 각 환자군은 벨로테칸 0.5 mg/m2 또는 토포테칸 1.5mg/m2 정맥주사요법을 매 3주마다 5일 연속 투여받는 방식으로 치료를 진행했다. 최대 6사이클 진행하거나 질병진행까지 항암치료를 지속했다. 일차평가변수로 RECIST 기준 부분반응(PR) 이상을 보인 환자의 객관적반응률(ORR)을 평가했고, 이차평가변수로 무진행생존기간(PFS) 및 전체생존기간(OS)에 대한 평가가 이뤄졌다. 148명 중 113명에 대한 분석 결과(FAS), 벨로테칸을 1회 이상 투여받은 환자군의 ORR은 33.33%, 토포테칸 투여군(21.05%) 대비 비열등성을 나타냈다(95% CI, -0.0195 to 0.2651, p=0.0927). 벨로테칸을 투여받은 62명 중 1명이 완전관해(CR)에 도달했다. 벨로테칸 투여군의 전체생존기간(중앙값)은 396일, 토포테칸 투여군은 247일이었고(P=0.0178), 무진행생존기간(중앙값)은 각각 144일과 115일(P=0.9608)로 유의한 차이가 없었다. 프로토콜에 따라 연구 참여를 완료한 환자들에 대한 분석 결과(PPS)도 유사했다. 연구진은 "진행 또는 재발성 소세포폐암 환자의 2차치료제로서 벨로테칸의 항암효과 토포테칸 대비 비열등한 것으로 나타났다"며 "벨로테칸 투여가 전체생존기간을 유의하게 연장시킬 수 있다는 연관성도 추가로 확인됐다"고 결론을 내렸다. 종근당 입장에서는 캄토벨의 이번 임상시험이 갖는 의미가 크다. 2003년 조건부허가를 받은 이후 15년 만에 ‘조건부’를 떼고 정식 허가를 받을 수 있다는 이유에서다. 캄토벨은 종근당이 10년간 150억원의 연구개발비를 투자해 개발한 세포독성항암제로 2003년 10월 소세포폐암의 1차 치료제와 난소암 2차 치료제로 정식 승인 받았다. 항암제라는 특성상 당시 추가 임상시험을 진행키로 약속하고 조건부허가를 받았다. 당초 캄토벨의 재심사기간은 2009년 10월21일까지다. 하지만 소세포폐암의 경우 환자 수가 많지 않아 추가 임상시험 피험자 모집이 쉽지 않았다. 폐암은 암세포의 크기와 형태 등 병리조직학적 기준에 따라 소세포 폐암과 비소세포 폐암으로 구분되는데 암세포의 크기가 작은 폐암이 소세포 폐암이다. 폐암 환자 중 비소세포폐암이 80% 이상을 차지할 정도로 소세포폐암 환자 수가 많지 않다. 종근당이 캄토벨의 추가 임상시험에 8년이 소요된 이유도 환자 수가 많지 않다는 제약 때문이었다. 종근당은 식약처로부터 조건부 임상 자료 제출 기간을 수차례 연장하면서 캄토벨의 최종 허가 획득에 강력한 의지를 드러냈다. 종근당은 이번 임상시험 결과를 식약처에 제출, 정식 허가를 받을 예정이다. 식약처와의 협의로 추가 임상시험을 진행했기 때문에 ‘조건부’를 떼는 것은 문제가 없어 보인다. 사실 국내 개발 신약 중 조건부허가 단계에서 최종 허가로 이어지지 않은 사례가 적지 않다. CJ헬스케어(옛 CJ제일제당)은 중증 화상환자의 녹농균 감염을 예방하는 ‘슈도박신주’를 국내개발 신약 7호로 허가받았다. 녹농균은 화상, 수술, 외상 및 화학요법 치료 등에 의해 면역기능이 저하된 환자에게 흔히 감염되며, 패혈증을 유발하는 경우 사망률이 40%에 이르는 치명적 감염균이다. 식약처는 슈도박신주를 희귀의약품으로 지정하고 6년 이내에 3상 임상시험 성적자료를 제출하는 조건으로 허가했다. 그러나 CJ헬스케어는 임상 과정에서 피험자를 확보하지 못했다는 이유로 슈도박신주의 허가를 자진 취하했다. 식약처와 약속한 `6년내 임상3상 완료`를 지키지 못한 것이다. 한미약품의 항암제 ‘올리타’도 ‘조건부’를 떼지 못했다. 한미약품은 2016년 올리타의 추가 임상3상시험을 진행하는 조건으로 시판승인을 받았다. 하지만 한미약품은 지난 4월 올리타의 개발 중단을 선언하고 임상3상시험을 진행하지 않기로 했다. 경쟁약물이 빠른 속도로 시장에 침투한 상황에서 시장 경쟁력이 높지 않다는 판단에서다. 아직 캄토벨이 최종적으로 ‘조건부’를 떼려면 식약처의 판단이 남아있다. 식약처가 최종적으로 최종허가를 승인하면 종근당은 캄토벨의 추가 임상시험의 부담에서 벗아나게 된다. 종근당 관계자는 “확증 임상시험의 조건부로 허가받은 국내 항암제 신약 중 최초로 소세포폐암과 난소암 2개 적응증에 대한 비교 임상시험을 통해 유효성과 안전성을 입증했다”라고 설명했다.

일양약품(사장 김동연) 항궤양제 '놀텍(성분명: 일라프라졸)'이 항진균제 '보리코나졸(voriconazole)' 병용에 적합한 약물임을 'Biomedicine & Pharmacotherapy 2018 최신호(8월 23일자 게재)'에 게재됐다고 2일 회사측이 밝혔다. 최근 중국 중남대학(Central South University) 연구팀은 일라프라졸을 포함한 PPI약물들의 항진균제 보리코나졸의 약동학적(Pharmacokinetics/PK)에 대한 영향을 보여주는 논문을 발표했다. 논문에 의하면, 일라프라졸, 란소프라졸, 오메프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸 등 대표적인 PPI 약물들의 '보리코나졸의 대사에 대한 시험'과 '보리코나졸이 병용된 환자의 항생제 혈중 농도에 PPI의 영향평가'를 시험했다. 시험결과에 따르면, 5종의 PPI 약물(0.2, 2. 20 ug/ml 투여) 중에서 병용투여 시 일라프라졸이 보리코나졸의 대사에 가장 적은 영향을 끼쳐 대조군(단독투여)과 비슷한 수준인 것으로 나타났다. 또한, 병용투여로 부작용을 유발시킬 수 있는 보리코나졸의 과다 혈중 농도(5.5ug/ml 이상) 발생비율이 적었으며, 오히려 대조군인 보리코나졸 단독 투여보다 낮은 것으로 확인됐다고 회사 측은 전했다. 이는 다른 PPI 약물들에 대한 동일 실험을 비교한 결과로 특히, 최근까지 가장 우수한 결과를 보인 판토프라졸(Pantoprazole)과도 놀텍(일라프라졸)의 'PK영향'이 차이가 없음을 확인한 결과다. 이와 함께 논문은 보리코나졸(voriconazole)과 PPI 약물의 병용처방 시, 선택적 약물처방이 필요함을 결론 내리며, 놀텍(일라프라졸)의 약효 우수성을 다시 한번 입증시켜 줬다고 회사 측은 전했다.

2018년 노벨생리의학상 수상의 영예는 면역항암제 연구를 개척한 미국과 일본 과학자에게 돌아갔다. 암세포를 공격하는 인체 면역시스템의 원리를 활용해 암치료에 획기적인 변화를 가져오는 데 기여했다는 평가다. 두 과학자는 항암제시장에서 각광받고 있는 면역관문억제제 '여보이(이필리무맙)'와 '옵디보(니볼루맙)' 개발에 기여한 인물이다. 최초의 면역항암제 '여보이' 개발에 기여한 '제임스 앨리슨 교수' 1일(현지시간) 스웨덴 카롤린스카의대 노벨위원회는 일본 혼조 다스쿠(Tasuku Honjo) 교수(76·교토의대)와 미국 제임스 앨리슨(James P. Allison) 교수(70·텍사스주립대 면역학과) 2명을 2018 노벨생리의학상 공동수상자로 선정했다고 발표했다. 앨리슨 교수는 면역체계에서 제동장치(brake) 역할을 하는 단백질을 연구해 온 인물이다. 앨리슨 교수는 1990년대 캘리포니아대학 실험실에서 연구하던 중 T세포 내에 존재하는 CTLA-4 단백질이 제동 기능을 담당한다는 사실을 발견했다. 이를 자가면역질환 치료에 활용하려 했던 다른 과학자들과 달리, 앨리슨은 CTLA-4에 결합해 기능을 차단하는 항체 개발을 시도한다. CTLA-4 항체가 T세포의 제동 기능을 해제시킴으로써 면역체계 스스로 암세포를 공격할 수 있다고 판단했다. 동물실험을 통해 CTLA-4 항체의 종양억제 활동을 확인한 앨리슨은 임상연구에 착수했다. 그리고 2010년 진행성 흑색종 환자 대상의 임상연구에서 CTLA-4 항체의 효능을 확인하게 된다. 당시 임상에 참여했던 흑색종 환자의 일부는 종양이 완전히 사라지는 획기적인 반응을 보였다. 당시 앨리슨 교수가 개발한 CTLA-4 항체가 2011년 미국식품의약국(FDA)의 허가를 받았던 최초의 면역관문억제제 '여보이(이필리무맙)'다. PD-1 단백질 발견…'옵디보' 개발에 기여한 '혼조 타스쿠 교수' 비슷한 시기 혼조 타스쿠 교수는 T세포 표면에 발현된 PD-1 단백질을 발견했다. 혼조 교수는 교토대학 실험실에서 PD-1 단백질의 역할을 밝히는 데 매진했다. 이 과정에서 PD-1이 CTLA-4와 유사하게 T세포의 제동장치 역할을 담당하지만, 작용기전이 다르다는 사실을 밝혀냈다. 그는 1992년 발표한 논문에서 PD-1이 미리 프로그램된 세포사멸에 관여한다는 사실을 최초로 보고했다. 혼조 교수는 이후 동물실험을 통해 PD-1을 차단하면 종양세포를 억제할 수 있다는 사실을 확인하고, 임상연구에 착수했다. 2012년 FDA 허가를 받은 PD-1 항체 '옵디보'가 혼조 교수의 대표적인 연구 성과다. 옵디보는 이전까지 치료가 불가능하다고 알려졌던 전이성 암환자에게 장기 생존, 나아가 완치의 희망을 안겨줬다. 비록 경쟁약물이지만 같은 해 허가된 PD-1 항체 '키트루다(펨브롤리주맙)' 개발에도 혼조 교수의 연구가 뒷받침됐다는 평가다. 노벨 위원회는 "CTLA-4와 PD-1 단백질의 차단효과를 입증한 초기 연구 덕분에 오늘날 면역관문억제제라 불리는 신약개발이 이뤄질 수 있었다. 이들 약제는 진행암 환자의 특정 집단에서 극적인 효과를 나타낸다"며 "일부 환자에게 면역과민반응을 일으키지만 관리 가능하다. 부작용을 줄이기 위한 연구도 지속되고 있다"고 설명했다. 또한 "폐암, 신장암, 림프종, 흑색종을 비롯한 다양한 암종에서 PD-1 면역관문억제제의 긍정적인 효과가 관찰되고 있다. CTLA-4와 PD-1을 모두 표적하는 복합요법의 활용 가능성도 제기된다"며 "두 과학자의 연구활동이 면역체계 내 제동장치를 해제시키기 위한 다양한 전략을 시도하는 데 영감을 불어넣었다"고 덧붙였다.

동아에스티, 종근당, CJ헬스케어, LG화학 등 전통제약사들이 바이오시밀러 분야에서 순조로운 행보를 나타내고 있다. 셀트리온과 삼성바이오에피스처럼 막대한 자본을 투입해 공격적으로 글로벌 무대를 정조준하지는 않지만 주로 일본 기업과의 합종연횡으로 상업적 결실에 근접하는 모습이다. 지난 1일 동아에스티는 일본 삼화화학연구소(SKK)가 지속형 적혈구조혈자극제 ‘네스프’의 바이오시밀러 DA-3880의 일본 내 제조판매 승인을 후생노동성에 신청했다고 밝혔다. DA-3880은 동아에스티가 자체 개발해 지난 2014년 1월 SKK에 기술이전한 제품이다. SKK는 2015년 DA-3880의 임상1상시험을 시작했고 만성신부전 환자를 대상으로 오리지널 대비 동등성을 확인하는 임상3상시험을 완료한 이후 최종 허가절차에 돌입했다. 지난 2009년 국내 허가를 받은 네스프는 유전자재조합기술을 이용해 개발된 '적혈구 생성 촉진 단백질'로 만성신부전환자의 빈혈 및 항암 화학요법에 의한 빈혈치료에 사용된다. 전 세계 매출은 30억달러, 일본내 매출은 500억엔 규모를 형성한다. DA-3880은 동아에스티가 개발 중인 바이오시밀러 제품 중 상업화 단계에 가장 근접하게 됐다. 동아에스티는 그룹 차원에서 총 3개의 바이오시밀러를 개발 중이다. DA-3880 이외에 동아쏘시오홀딩스의 계열사 디엠바이오가 2개의 바이오시밀러(DMB-3111, DMB-3115) 개발에 착수한 상태다. DMB-3111은 유방암치료제 '허셉틴'의 바이오시밀러 제품이다. 일본에서 임상 3상 준비 중에 있으며, 헝가리 제약사 게데온이 유럽, 라틴아메리카, CIS(독립국가연합), 러시아에서 임상 3상을 준비 중이다. DMB-3115은 건선치료제 '스텔라라'의 바이오시밀러 제품이다. 영국에서 전임상시험을 진행 중이다. 디엠바이오는 동아쏘시오홀딩스와 일본 메이지세이카파마가 각각 51%, 49%의 지분을 보유한 조인트벤처다. 동아쏘시오홀딩스는 지난 2011년 메이지세이카파마로부터 570억원을 투자받아 디엠바이오를 설립해 바이오시밀러 공장을 준공했다. 동아쏘시오홀딩스는 2015년 3월 디엠바이오를 100% 자회사로 분할했고 이후 지분 49%를 메이지세이카파마에 양도했다. 동아에스티 뿐만 아니라 LG화학, 종근당, CJ헬스케어 등 전통 제약사들도 바이오시밀러 사업에서 상업적 성과를 내기 위해 속도를 내고 있다. 셀트리온과 삼성바이오에피스가 전사적으로 바이오시밀러 사업에 전념하면서 유럽과 미국 시장에서 성과를 내는 것과는 달리 이들 제약사는 주로 일본 기업과의 협력체계를 구축하면서 시장을 공략하고 있다. LG화학은 지난 7월 ‘엔브렐’ 바이오시밀러 ‘유셉트’의 국내 발매를 시작했다. LG화학은 지난 2010년 임상시험에 착수한 이후 7년만인 지난 3월 식품의약품안전처로부터 국내 시판허가를 받았다. LG화학은 유셉트의 가격 경쟁력을 앞세워 적극적으로 시장을 공략하겠다는 전략이다. 유셉트의 보험약가는 오리지널 의약품이나 경쟁 바이오시밀러 제품보다 현저히 낮은 수준이다. 50mg/1ml 용량 기준 유셉트의 보험상한가 10만9000원은 오리지널 엔브렐(14만8267원)의 73.5%에 해당하는 수준이다. 유셉트보다 먼저 발매된 삼성바이오에피스의 에톨로체(14만188원)와 비교하면 22.2% 저렴하다. 유셉트는 엔브렐의 바이오시밀러 등재 이전의 약가 21만3484원의 80% 수준까지 보험상한가가 책정될 수 있지만 이보다 낮은 51.1% 수준으로 약가를 낮췄다. LG화학은 2012년 일본 모치다제약과 공동개발 협약을 맺고 바이오시밀러 제품의 일본 시장 진출을 시도했다. LG생명과학이 만든 바이오시밀러 제품을 모치다가 일본에서 상업화를 추진한다. 양사는 엔브렐 이외에도 세계 매출 1위 의약품 ‘휴미라’의 바이오시밀러에 대한 임상시험을 양국에서 각각 진행 중이다. LG화학 측은 “경쟁사간 연구개발에 대한 정보탐색 및 견제 등으로 당분간 휴미라 바이오시밀러의 개발을 비공개로 진행한다”라고 설명했다. 종근당은 네스프와 루센티스 바이오시밀러 시장을 두드리고 있다. 종근당은 지난 2012년 네스프의 바이오시밀러 'CKD-11101'의 임상시험에 착수하면서 네스프 시장 진출을 공식화했다. 종근당은 CKD-11101의 임상3상시험을 완료하고 식품의약품안전처에 허가를 신청한 상태다. 종근당은 지난 4월 일본 기업과 ‘CKD-11101’의 완제의약품 수출 계약을 체결했다. 종근당은 황반병성치료제 ‘루센티스’의 시장 진출도 예고했다. 지난 8월 식약처로부터 루센티스의 바이오시밀러 'CKD-701‘의 임상3상시험 계획을 승인받았다. '루센티스'는 노바티스와 제넨텍이 공동개발한 항체의약품으로 전 세계 4조원 규모의 매출을 기록하고 있다. CJ헬스케어도 네스프의 바이오시밀러 상업화가 임박했다. CJ헬스케어는 2014년 CJ제일제당으로부터 분사한 직후 네스프의 바이오시밀러 ‘CJ-40001' 개발에 돌입했다. 2017년 2월부터 국내 만성신부전증 환자 236명을 대상으로 ‘CJ-40001’의 임상 3상을 진행하고 있다. CJ헬스케어는 2017년 9월 일본의 YL바이오로직스에 기술을 수출했으며 지난 2월 중국의 NCPC와 기술이전 계약을 맺었다. 전통제약사들의 바이오시밀러 접근 전략은 최근 본격적으로 성과를 내기 시작한 셀트리온·삼성바이오에피스와는 성격이 다소 다르다. 삼성·셀트리온과 달리 바이오시밀러 사업에만 전념할 수 없는 여건이어서 상업화 단계에 신중하게 접근하고 있다. 바이오시밀러 외에도 합성 신약 개발에도 투자를 진행 중이기 때문에 바이오시밀러에 대규모 자금을 투자하기에는 무리가 따른다. 시장에서 성공 가능성이 높은 제품을 중심으로 ‘선택과 집중’ 전략을 펼치는 것으로 분석된다.