지난 22일 휴온스 판교 본사에서 휴온스 엄기안 대표(오른쪽)와 앰비오 크리스 바이 대표(왼쪽)가 MOU를 체결했다. 휴온스가 현재 개발중인 펩타이드 의약품을 국내 도입한다.회사 측은 지난 22일 성남 판교 본사에서 엄기안 대표와 앰비오(Ambio. Inc)社 크리스 바이(Dr. Chris Bai) 대표가 참석한 가운데 양 사간 '앰비오의 개발 과제에 대한 사업협력 방안 논의를 위한 양해각서'를 체결했다고 23일 밝혔다.휴온스와 앰비오社는 이번 협약을 통해 현재 앰비오社가 개발 중인 당뇨, 비만, CNS 질환, 골다공증 등에 대한 펩타이드 제네릭 의약품 파이프라인을 국내 시장에 도입하기로 합의했다. 업무협약을 바탕으로 휴온스의 국내 영업 및 마케팅 노하우를 통해 국내에는 아직 생소한 펩타이드 의약품 시장 성장을 도모하는데 뜻을 모았다.특히, 앰비오社에서 개발 중인 부갑상선호르몬(PTH) 의약품은 국내 도입 시 90만명에 달하는 골다공증 환자에게 새로운 치료 옵션이 될 전망이다. 부갑상선호르몬 의약품은 골 형성 촉진제로, 기존 골다공증 치료제인 '골 흡수 억제제'와 달리, 뼈를 만드는 조골세포의 기능을 촉진해 새로운 뼈(골)를 생성해준다. 국내 시장은 연 200억원 규모로 지난 5년간 연평균 30%에 달하는 높은 성장률을 기록하고 있다.앰비오社는 바이오 헬스케어 기업인 앰비오 홀딩스의 자회사로, 계열사인 앰비오팜이 cGMP를 받은 제조시설(미국, 중국 소재)에서 우수한 품질의 펩타이드 원료 의약품을 생산하고 있다고 휴온스 측은 설명했다.엄기안 휴온스 대표는 "휴온스의 지속 성장을 위해 전세계적으로 주목 받고 있는 '펩타이드 의약품' 분야 진출을 추진했다"며 "앰비오社의 우수한 R&D 및 생산 기술을 통해 개발 중인 펩타이드 의약품을 신속히 국내에 도입해 펩타이드 의약품 시장 성장을 리드해 나가겠다"고 밝혔다.크리스 바이 앰비오 대표는 "한국 제약사를 새롭게 쓰고 있는 '휴온스'와 함께 한국 제약시장에 진출하게 되어 매우 기쁘다"며 "펩타이드 의약품은 전세계 헬스케어 시장에서 주목을 받고 있는 만큼, 빠른 시일 내에 공동 개발을 추진해 양사가 윈윈(Win-Win)하는 사업 모델을 구축하겠다"고 말했다.한편, 펩타이드는 단백질 구성 요소인 아미노산이 2-50개 정도 연결된 물질로, '단백질 기능을 가진 최소단위'를 뜻한다. 펩타이드 의약품은 뛰어난 생리활성을 가진 펩타이드를 선별해 생체 신호 전달 및 기능을 조절해 신체에 작용되는 원리로, 생체친화적이라는 장점이 있어 부작용이 적고, 소량으로도 강력한 약리 작용 및 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다.제조 원가가 낮고 20종의 아미노산은 화학적 제조변형이 비교적 쉬워 QC(품질관리)가 용이해 상품화 가능성도 높다. 전세계적으로 대사질환(비만, 당뇨 등)과 항암제 분야에서 각광을 받고 있으며, 면역치료제, 호르몬치료제, 희귀 질환 치료제로도 개발되고 있다.

SGLT-2 억제제 제품사진SGLT-2 억제제 계열 당뇨병 치료제 '자디앙(엠파글리플로진)'이 심부전 적응증 확대 경쟁에서 유리한 고지를 선점했다. 당뇨병을 동반하지 않아도 심부전 증상을 개선할 수 있다는 전임상 데이터를 확보했다. 향후 당뇨병약 최초 심부전 적응증 확보가 유력하다는 전망이 나온다.18일(현지시각) 미국 뉴욕 소재의 마운트사이나이병원 아이칸의과대학 연구진은 "비당뇨병 동물모델에서 자디앙이 심부전 진행을 되돌릴 수 있음을 확인했다"고 발표했다.이번 데이터는 심부전이 발생한 돼지모델을 대상으로 자디앙의 투여 효과를 평가한 결과다. 마운트사이나이 연구진은 심부전을 진단받은 돼지 14마리 중 절반에게 SGLT-2 억제제 자디앙을 투여하고 심장 MRI와 3D 심초음파검사를 시행했다. 그 결과 자디앙을 투여받은 돼지 7마리 모두 심장기능이 개선되고, 심부전의 중요한 지표로 사용되는 호흡곤란과 폐울혈이 감소된 것으로 나타났다. 해당 결과는 미국심장학회(ACC) 공식저널 최신호에도 게재됐다.이번 논문의 주저자인 주앙 배디몬(Juan Badimon) 박사(마운트사이나이심혈관연구소)는 "자디앙이 당뇨병 환자는 물론 당뇨병이 없는 심부전 환자에서도 유용한 치료옵션이 될 것으로 기대된다"고 평가했다.SGLT-2 억제제는 신장에서 포도당의 재흡수를 막아 소변으로 포도당 배출을 촉진함으로써 혈당을 낮추는 기전의 당뇨병 치료제다. DPP-4 억제제와 달리 인슐린에 비의존적으로 작용하기 때문에 인슐린 저항성에 영향을 받지 않는다는 장점을 갖췄다.'자디앙'은 지난 2015년 뉴잉글랜드저널오브메디신(NEJM 2015;373:2117-28)에 실린 EMPA-REG OUTCOME 임상을 통해 당뇨병약 최초로 심혈관사망 감소효과를 입증한 SGLT-2 억제제다.자디앙 개발사 베링거인겔하임과 일라이릴리는 2017년 SGLT-2 억제제 중 가장 먼저 당뇨병이 없는 만성심부전 환자 대상의 3상임상에 착수했다. 당뇨병이 없는 심부전 환자에서도 동일한 심혈관 혜택을 제공할 수 있을지 여부를 확인하려는 취지에서다. 연구는 좌심실박출량 보존 여부에 따라 EMPEROR HF-Preserved 또는 EMPEROR HF-Reduced 2가지 프로그램으로 나눠 진행된다. 약물치료가 심부전증상과 운동능력 개선을 평가하는 디자인이다.이후 아스트라제네카와 사노피아벤티스 등 SGLT-2 억제제 개발 경쟁사들도 심부전 적응증 확대를 노리고 관련 임상에 돌입했다. 현재 자디앙 관련 3상임상 2건 외에 '포시가(다파글리플로진)'의 Dapa-HF, '진퀴스타(소타글리플로진)'의 SOLOIST-WHF 등 SGLT-2 억제제 관련 총 4건의 심부전연구가 가동 중이다.심부전 치료제 개발이 다른 영역에 비해 상대적으로 부진하다는 점에서 학계의 기대감도 높다. 이번 논문의 교신저자인 카를로스 산토스갈레고(Carlos Santos-Gallego) 박사는 "1990년대 이후 심부전 치료에 효과적인 약물이 등장하지 않았다. 이번 전임상연구가 심부전 환자에게 새로운 치료옵션을 제공하는 데 기여할 것이다"라고 내다봤다.지난 주말 부산에서 열린 한국지질동맥경화학회 토론회에서는 "SGLT-2 억제제가 비당뇨병 환자 대상으로도 긍정적 임상 결과를 확보한다면 심부전 치료제로서 활용될 여지가 충분하다"는 합의가 도출된 바 있다.미국의 의약전문지 피어스바이오텍(Fierce Biotech)은 "자디앙은 제2형 당뇨병 시장만으로도 블록버스터 약물로 성장했다. 이번 동물실험을 통해 심부전 적응증 확보가 더욱 유력해졌다"고 보도했다.

대표적 아세틸-L-카르니틴염산염 제제 니세틸(위)과 카니틸(아래)치매치료에 사용되는 아세틸-L-카르니틴염산염 제제의 임상 재평가가 완료돼 최근 관련 업체가 식약처에 결과보고서를 제출한 것으로 확인됐다.하지만 임상시험 결과가 목표치를 미달했다는 우려가 제기됨에 따라 적응증 유지에 빨간불이 켜진 상황이다.22일 업계에 따르면 지난 2013년 식약처가 임상재평가를 지시한 아세틸-L-카르니틴염산염의 임상시험이 종료되고 최근 결과보고서가 제출됐다. 식약처는 2011년 이 제제에 대해 문헌재평가를 했지만, 효능을 입증하기엔 자료가 미비하다는 이유로 관련 업체에 임상시험 결과를 요구했다.이 제제의 오리지널약물은 94년 허가받은 동아에스티의 '동아니세틸정'이다. 한미약품의 '카니틸정'도 대표적 약물이다. 임상시험은 동아와 한미를 포함해 동일성분 제제를 보유한 35개 업체가 공동으로 진행해 지난 2015년부터 시작했다.당초 결과보고서 제출기한이 2017년 1월까지였으나 피험자 수 부족으로 주적응증인 일차적 퇴행성질환에 대해서는 올해 1월까지 연기됐다. 뇌혈관 질환에 의한 이차적 퇴행성 질환과 관련된 임상재평가 결과보고서는 2021년 1월까지 제출해야 한다.임상재평가를 진행한 관련 업체 관계자는 "식약처에 임상재평가 결과를 제출하고, 판단을 기다리는 중"이라고 밝혔다.그런데 일각에서는 임상시험에서 목표한 결과를 얻지 못했다는 이야기가 나오고 있다. 관련업체 다른 관계자는 "목표한 대로 결과를 얻지 못한 것으로 파악하고 있다"고 부정적 전망을 내놨다.임상시험에서 목표치 도달에 실패했다면 '일차적 퇴행성 질환'에 대한 적응증을 유지하기는 어려울 전망이다. 만약 이차적 퇴행성 질환에 대한 임상검증도 실패한다면 이 약 자체의 허가가 취소될 수도 있다. 주적응증이 삭제만 되도 판매업체들에게 큰 타격이 될 것으로 보인다.의약품 시장조사 자료 유비스트에 따르면 작년 국내 시장에서 아세틸-L-카르니틴염산염 제제의 총 원외처방액 규모는 677억원에 달한다. 한미약품 카니틸이 189억원으로 가장 높고, 동아에스티 니세틸이 101억원으로 2위를 달리고 있다. 실적이 높은 한미와 동아에스티는 사실상 이번 임상시험을 주도했다.

2019 춘계심혈관통합학술대회 기간 중 PCSK9 억제제의 처방사례를 공유하는 산학세션이 마련됐다. 차세대 이상지질혈증 치료제로 평가받는 PCSK9 억제제가 심장학계 새로운 화두로 떠올랐다. 지난해 8월 적응증 확대로 죽상동맥경화성심혈관질환(ASCVD)을 동반한 이상지질혈증 환자에게 처방 가능해졌지만, 여전히 비급여여서 사용이 제한적이란 지적이다.PCSK9 억제제는 체내 PCSK-9 단백질 합성을 억제함으로써 LDL-콜레스테롤(LDL-C)을 낮추는 새로운 기전의 지질치료제다. 스타틴 최대용량을 복용해도 LDL-C 수치가 조절되지 않았던 환자에게 단독 또는 병용투여하는 용도로 사용되는데, 가격이 스타틴 등 기존 치료제와 비교할 수 없을만큼 비싸다. 최근 표시가격을 60% 인하한 미국에서는 연간 치료비용이 5850달러(약 667만원) 수준으로 알려졌다.◆스타틴 복용해도 LDL-C 70↑..."새로운 치료옵션 절실"19일 부산 벡스코에서 열린 2019 춘계심혈관통합학술대회에서 '심혈관질환 치료에 대한 혁신적인 접근(An Evolutionary Approach to Cardiovascular Therpaeutics)'란 주제의 산학심포지엄에 참석한 성균관의대 김병진 교수는 최근 개정된 이상지질혈증 가이드라인을 소개했다. 김 교수는 "기존 치료제만으로 가이드라인에서 제시하는 콜레스테롤 수치를 충족할 수 없는 환자들이 있다. 고위험 환자의 지질치료 패러다임 변화가 필요하다"고 주장했다. 스타틴, 에제미티브 등을 복용하면서도 LDL-C 70mg/dL를 달성하지 못하는 환자들이 여전히 많다는 의미다.김 교수에 따르면 미국의 최신 가이드라인은 심혈관계 고위험군의 치료목표로 LDL-C 70mg/dL 또는 기존 LDL-C의 50% 감소를 제시했다. 초고위험군(Extreme risk)의 경우 LDL-C 목표수치 55mg/dL까지도 고려된다. 이를 위해 스타틴, 에제미티브에 PCSK9 억제제의 추가 사용을 권고하고 있는 실정이다. 우리나라도 이와 유사한 형태로 진료흐름이 바뀌고 있다.김 교수는 "국내 이상지질혈증 가이드라인은 관상동맥질환, 일과성허혈발작 또는 허혈성뇌졸중, 말초동맥질환 환자 등 초고위험군에서 LDL-C 70mg/dL까지 낮추도록 권고한다. 미국과 같이 LDL-C 목표수치를 55mg/dL까지 낮추는 데 대해서는 합의가 이뤄지지 않았다"라고 설명했다.죽상동맥경화성심혈관질환(ASCVD)을 동반한 환자들 중 스타틴, 에제티미브를 복용하면서도 LDL-C 수치가 높은 이들은 새로운 지질치료제가 절실한 대표 사례다. 스타틴 치료에 반응하지 않는 일부 환자도 고려대상이 될 수 있다. 미국, 유럽 등은 스타틴, 에제티미브만으로 LDL-C 목표값을 달성하지 못한 환자 비율이 40~70%로 보고되는데, 우리나라는 구체적인 수치조차 파악되지 않았다.지금까지 지질치료 핵심이 '고용량 스타틴(high-intensity statin therapy)'에 맞춰져 있었다면 앞으로는 '고강도 지질저하치료(high-intensity lipid lowering therapy)'로 패러다임 변화가 일어나야 한다는 제언이다.◆PCSK9 억제제 직접 써보니 "효과 강력...급여제한 아쉬워"이날 심포지엄에서는 PCSK9 억제제의 실제 처방사례도 공유됐다. 현재 국내 시판 중인 PCSK9 억제제는 암젠의 '레파타'와 사노피의 '프랄런트(알리로쿠맙)' 2종이다.보험급여는 '레파타' 1가지만 적용되는데, 그마저도 희귀질환인 동형접합가족성고콜레스테롤혈증(HoFH)에 한해서만 급여적용이 가능하다. 작년 8월 식품의약품안전처가 '고콜레스테롤혈증 및 혼합형이상지질혈증의 치료와 죽상경화성심혈관계 질환에서 심혈관사건 예방' 용도로 레파타의 새로운 적응증을 허가했지만, 아직 급여적용은 되지 않는다.진료현장에서 PCSK9 억제제의 강력한 치료효과를 경험한 임상의사들은 "비급여가 현재 지질치료의 가장 큰 걸림돌이다"라고 입을 모았다.심포지엄에서는 미국 등 최신 지질치료 가이드라인이 소개됐다. 김 교수는 스텐트 시술 후 LDL-C 수치가 174mg/dL까지 치솟았던 62세 남성 환자의 사례를 소개했다. 로수바스타틴 20mg에 에제티미브 10mg까지 추가한 후에도 LDL-C 수치가 80mg/dL 밑으로 떨어지지 않아 18개월차에 레파타 2주 1회 처방했더니 1개월만에 LDL-C 수치가 15mg/dL까지 떨어졌다는 설명이다.김 교수는 "3개월째 레파타 투여를 지속하면서 특별한 부작용은 나타나지 않았다. 3~4개월동안 환자들에게 처방해보니 2주 1회 주사치료해야 하는 데 대한 거부감은 크지 않았다"며 "비급여로 환자가 부담해야하는 약가가 높은 점이 가장 큰 걸림돌이다"라고 말했다.고려의대 홍순준 교수도 비슷한 사례를 공유했다. 홍 교수는 "심근경색을 진단받은 42세 남성 환자의 LDL-C 수치가 194mg/dL여서 아토르바스타틴을 시작으로 심바스타틴, 로수바스타틴, 에제티미브까지 처방했지만 100mg/dL 밑으로 떨어지지 않아 레파타 치료를 시작했다. 지금은 LDL-C 18mg/dL까지 떨어졌다"고 소개했다. 레파타 허가근거가 된 FOURIER 연구에서 LDL-C 중앙값이 30mg/dL였고, 5~15mg/dL인 사례도 다수 포함돼 LDL-C가 지나치게 많이 떨어지는 데 따른 부작용 우려는 적다는 입장이다.홍 교수는 "과거에는 스타틴 처방 후 LDL-C 수치가 70~80mg/dL으로 높은 환자들을 봐도 해줄 수 있는 게 없었지만 이제는 상황이 달라졌다. PCSK9 억제제 추가 치료로 가져오는 혜택이 크다"며 "PCSK9 억제제의 급여기준이 확대된다면 스텐트 시술을 하는 의사들에게 강력한 무기가 될 것이다"라고 기대감을 나타냈다.

GC녹십자셀(대표 이득주)은 '의약품 제조판매 품목허가사항 변경허가' 공시를 통해 이뮨셀엘씨주의 유효기간이 기존 24시간에서 36시간으로 연장됐다고 지난 19일 밝혔다.GC녹십자셀은 2018년 별도재무제표 기준으로 매출은 전년대비 43% 증가한 279.6억원, 영업이익은 22% 증가한 39억원, 당기순이익은 1803% 증가한 136.6억원을 달성했으며, 지난해 국내 항암제 시장 매출 상위권에서 국내 제품은 이뮨셀엘씨주가 유일하다고 설명했다.2007년 식품의약품안전처로부터 간암에 대한 항암제로 허가된 이뮨셀엘씨주는 환자의 혈액에서 면역세포를 추출해 특수한 배양 과정을 통해 항암 효율이 극대화된 면역세포로 제조, 환자에게 주사제로 투여되는 신개념 환자 맞춤형 항암제이다.살아있는 면역세포가 주성분으로 세포의 생존율과 항암효과를 유지하기 위해 제조시간으로부터 24시간이라는 짧은 유효기간을 가지고 10년이상 유통됐지만, GC녹십자셀의 면역세포치료제 기술의 발전을 통해 36시간으로 유효기간이 연장됐다고 회사 측은 설명했다.또한 유효기간 연장을 통해 생산 및 유통 효율성을 증대에 따른 환자의 치료편의성 확대를 기대하고 있다. 최근 면역항암제에 대한 인식 상승과 뛰어난 효과를 입증하는 논문 등을 통해 매출이 급격히 성장하고 있는 이뮨셀엘씨주의 생산능력(CAPA) 또한 향상될 것으로 기대된다고 회사 관계자는 전했다.이득주 GC녹십자셀 사장은 "오랜 기간 준비해온 유효기간 연장이 승인되어 매우 기쁘며, 지속적인 연구개발을 통해 GC녹십자셀의 면역세포치료제 기술력에 대한 반증이라고 생각한다"며 "유효기간 연장을 통해 생산 및 유통 효율이 증대되고, 환자들의 치료 편의성을 높여 더 많은 환자들이 이뮨셀엘씨 치료를 받을 수 있도록 안정적으로 치료제를 생산, 공급할 것"이라고 말했다.그러면서 "또한 GC녹십자셀의 장기적인 성장 동력인 셀센터(Cell Center)의 GMP 생산시설 허가 및 차세대 세포치료제 연구개발에 더욱 집중하여, 세계적인 종합 면역항암제 전문기업으로 도약할 예정"이라고 말했다.

SGLT-2 억제제를 비당뇨병 환자에게도 처방할 수 있을지에 대한 순환기학계 관심이 커졌다. 혈당조절 외에 혈압강하, 체중감량 등 여러 가지 장점을 갖췄다고 인정받는 SGLT-2 억제제가 임상연구에서 잇달아 심혈관계 혜택을 입증한 데 따른 변화다.당뇨병이 없는 심혈병 환자들 대상의 임상연구에서 긍정적 결과가 도출된다면 심부전 등 다양한 범위로 활용범위가 확대할 수 있다는 전망이 제기된다.한국지질동맥경화학회는 20일 부산 벡스코에서 열린 2019 춘계심혈관통합학술대회에서 'SGLT-2 억제제의 여러 얼굴(The Many Faces of SGLT-2 inhibitor)'이란 주제의 토론을 진행했다. 내분비내과와 순환기내과, 심장내과 등 여러 진료과의 임상의사들이 참석한 가운데 SGLT-2 억제제의 활용가치를 따져보기 위해 마련된 자리다.◆내분비내과 전문가, "아직은 당뇨병 환자에 국한"당뇨병 전문가로서 참석한 성균관의대 진상만 교수(삼성서울병원 내분비내과)는 "현재 근거수준으로는 심혈관질환을 동반한 당뇨병 환자에게 처방하기에 유용한 약으로 이해해야 한다"는 견해를 밝혔다.발표 중인 진상만 교수 자디앙(엠파글리플로진)의 EMPA-REG OUTCOME, 인보카나(카나글리플로진)의 CANVAS 연구, 포시가(다파글리플로진)의 DECLARE-TIMI 58 등 SGLT-2 억제제의 심혈관계 혜택을 입증한 세 연구 모두 당뇨병 환자 대상으로 진행된 연구라는 점에서다. EMPA-REG OUTCOME에는 죽상동맥경화성심혈관질환(ASCVD)을 동반한 피험자가 99%나 포함됐고, CANVAS 65.6%, DECLARE-TIMI 40.6% 등이었지만, 아직까지 심혈관질환만 가진 비당뇨인들에 대한 임상 데이터는 확보된 바가 없다.진 교수는 "SGLT-2 억제제의 심혈관계 영향을 평가한 대표 연구 3건 모두 심혈관질환을 가진 당뇨병 환자 대상이었다. 약제별 차이는 있지만 죽상동맥경화성심혈관질환으로 진단된 환자에서 심근경색, 심혈관계 사망을 줄인 것으로 나타났다"고 소개했다.SGLT-2 억제제가 심혈관계 혜택을 나타내는 기전을 정확하게 이해할 순 없지만, 심부전이나 신기능저하에 대한 혜택이 비교적 일관되게 나타났다는 설명이다.◆심장내과 전문가 "아스피린, 스타틴 대체약으로 고려대상"심장병 전문가로 나선 성균관의대 이종영 교수(강북삼성병원 순환기내과)는 SGLT-2 억제제가 지닌 잠재력에 초점을 맞췄다. 아직 비당뇨인에 대한 근거가 없는 것은 맞지만, 향후 심장병 약으로 활용될 여지가 충분해 보인다는 데 무게를 뒀다.이 교수는 현재 진행 중인 SGLT-2 억제제 연구 결과에 대한 기대감을 표했다. 베링거인겔하임·릴리와 아스트라제네카, 사노피 등 최근 SGLT-2 억제제 개발사들 사이에선 심부전 적응증 확대를 위한 임상진행이 활발하다.발표 중인 이종영 교수 베링거인겔하임·릴리는 지난 2017년 일찌감치 만성심부전 환자 대상으로 자디앙의 유효성과 안전성을 평가하는 EMPEROR 연구에 착수했다. 심장박출률 보존 여부에 따라 EMPEROR HF-Preserved, EMPEROR HF-Reduced, 2개의 임상연구로 나눠 진행한다. 포시가 개발사인 아스트라제네카와 진퀴스타(소타글리플로진) 허가를 목전에 둔 사노피 역시 심부전 적응증 확보를 노리고 각각 Dapa-HF, SOLOIST-WHF 연구에 돌입했다.이 교수는 "지금까지 확보된 여러 근거를 살펴볼 때 SGLT-2 억제제가 심장, 신장에 나타내는 혜택은 분명하다. 정확한 기전을 알 수 없으나 당뇨병 중증도와는 무관하다고 여겨진다"며 "스타틴, 아스피린 등 기존 약들의 단점을 보완할 수 있는 심장약으로 고려할만하다고 생각한다"고 평가했다.◆전문가들 "SGLT-2 기전 모르지만...유용한 약"이날 세션에 참석한 다른 전문가들도 향후 SGLT-2 억제제의 추가 활용가능성에 높은 관심을 드러냈다. 비당뇨인 대상 임상연구에 기대가 크다는 데 의견이 모아졌다.패널토론 좌장을 맡은 김성래 가톨릭의대 교수(부천성모병원 내분비내과)는 "이뇨제나 기존 당뇨병 약들이 갖지 못한 혜택을 입증한 점이 놀랍다"며 "정확한 기전이 밝혀진 것은 아니나 혈당조절 외에 체중감량, 혈압감소 등 종합적인 요인이 작용해 SGLT-2 억제제의 심혈관계 혜택이 나타났다고 이해하고 있다"고 설명했다.이어 "SGLT-2 억제제를 당뇨병 약으로만 국한할 필요는 없다고 본다. 더 많이 연구해서 심장, 신장병 등 다양한 영역에서 활용될 수 있다면 더할나위없이 좋을 것이다"라고 덧붙였다.토론회 패널로 참석한 조상호 한림의대 교수(한림대성심병원 순환기내과)는 "당뇨약을 테스트하다가 우연치 않게 심혈관계 혜택이 발견됐다. 현상으로부터 근본원인을 찾아가는 작업만 남은 셈이다"라며 "여러 가지 이론이 난무하고 있지만 종합해 보면 심부전과 신기능저하에 대한 혜택이 커보인다. 출발은 당뇨병 약이었지만 향후 심장약으로 활용될 가능성이 크다고 생각한다"는 의견을 냈다.좌장을 맡은 김효수 서울의대 교수(서울대병원 순환기내과)는 "당뇨병 조절제냐 심혈관질환 조절제냐를 두고 토론했지만, SGLT-2 억제제가 당뇨병약 중 유일하게 탁월한 심혈관계 혜택을 입증한 것은 분명한 사실이다. 비당뇨병 환자 대상 임상 결과가 도출된다면 활용영역이 한층 명확해질 것이다"라고 결론을 내렸다.

SGLT-2 억제제의 '계열효과'를 반박하는 목소리가 나왔다. 같은 SGLT-2 억제제 간에도 효과가 달라질 수 있다는 해석이다. '포시가(다파글리플로진)'의 최신 임상 결과 주요 심혈관사건(MACE)과 심혈관계 사망 위험을 유의하게 낮추지 못하면서 경쟁약물인 '자디앙(엠파글리플로진)'보다 심혈관 혜택이 떨어진다는 지적이 제기됐다.다만 전문가들 사이에서도 반대 의견도 만만치 않아 계열효과를 둘러싼 논쟁은 지속될 전망이다◆포시가, 심혈관아웃컴 연구 아쉬운 결과..."MACE 감소 입증 실패"윤종찬 한림의대 교수는 19일 부산 벡스코에서 열린 대한부정맥학회 'Essence of Recent HF Trials' 세션에서 아스트라제네카 '포시가'의 DECLARE-TIMI 58 연구 결과를 재조명하는 발표를 진행했다.윤종찬 교수DECLARE(Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events)-TIMI 58은 SGLT-2 억제제 계열 당뇨병 치료제 포시가의 심혈관계 혜택을 입증하기 진행된 연구다.연구진은 심혈관 질환 위험요인을 가지고 있거나 심혈관질환 진단을 받은 제2형 당뇨병 환자 1만7000여 명을 대상으로 평균 4.2년동안 포시가가 심혈관계 안전성에 어떤 영향을 나타내는지 추적했다.세부 결과는 작년 말 미국심장협회 연례학술대회(AHA 2018)에서 공개된 바 있다. '자디앙', '인보카나(카나글리플로진)'에 이어 세 번째로 발표되는 SGLT-2 억제제의 심혈관 아웃컴연구라는 점에서 학계와 산업계의 관심이 높았던 사안이다.당시 전문가들 사이에서는 "기대만 못하다"는 평가가 지배적이었다. 일차 유효성평가지표였던 MACE 발생률이 위약군과 통계적으로 유의한 차이를 나타내지 못했다는 이유에서다.뉴잉글랜드저널오브메디신(NEJM 2019;380:347-357)에 실린 논문에 따르면, 포시가는 위약군 대비 MACE 발생을 유의하게 낮추지 못했다. 포시가 투여군의 MACE 발생률은 8.8%, 위약군은 9.4%로 위험비(HR)는 0.93(95% 신뢰구간 0.84-1.03, P=0.17) 수준이다. 심혈관계 사망률 역시 위험비(HR) 098(95% CI, 0.82-1.17)로 통계적 차이가 없었다.윤 교수는 "DECLARE-TIMI 58은 SGLT-2 억제제 3가지 중 가장 오랜 기간 심혈관계 영향을 평가했다는 점에서 의미가 있다. 대규모 피험자를 대상으로 이상반응을 꼼꼼히 살피면서 SGLT-2 억제제를 향해 제기되던 안전성 우려를 잠재울 수 있었다"고 소개했다.하지만 경쟁약물인 '자디앙'의 EMPA-REG OUTCOME 연구보다 심혈관질환 진단 환자 비율이 낮았음에도, 충분한 MACE 감소 효과를 입증하지 못한 점은 아쉽다는 의견을 밝혔다.2015년 같은 저널(NEJM 2015;373:2117-28)에 실렸던 EMPA-REG OUTCOME 결과, 자디앙은 심혈관사망위험을 38% 감소시킨 것으로 나타난 바 있다. 당시 심혈관계 사망에 대한 위험비(HR)는 0.62(95% CI, 0.49-0.77)로 통계적 유의성을 확보했다. ◆DECLARE-TIMI 연구 결과..."SGLT-2 억제제 계열효과 근거 미미" 다음 연자로 나선 조상호 한림의대 교수는 "SGLT-2 억제제의 심혈관계 혜택을 계열효과로 봐선 안된다"고 강조했다. 심혈관질환 위험이 높은 제2형 당뇨병 환자에게 유용한 약인 건 맞지만, 약제별 차이가 존재한다는 주장이다. 약제별로 비교하자면 포시가가 자디앙에 비해 심혈관계 혜택에 대한 근거가 부족하다는 의미다.조 교수는 "DECLARE-TIMI 58이 일차예방 효과를 입증하기 위한 연구라면, EMPA-REG OUTCOME은 이차예방 효과를 봤다. 피험자 선정기준 등 임상디자인 차이를 이해해야 한다"고 설명했다. 실제 SGLT-2 억제제 3종의 심혈관계 아웃컴 연구는 각각 피험자 선정기준에 차이가 난다. 자디앙 EMPA-REG OUTCOME의 경우 죽상동맥경화성심혈관질환(ASCVD) 환자 비율이 99%로 중증도가 가장 높고, 인보카나 CANVAS 연구가 65.6%, DECLARE-TIMI 58 연구 40.6% 순이다.SGLT-2 억제제 3종의 심혈관계 아웃컴 연구 디자인 비교 조 교수는 "DECLARE-TIMI 58에 참여한 피험자수가 많고, 상대적으로 중증도가 낮아 결과가 희석됐다는 의견이 있다. 하지만 그 점을 인정하더라도 '포시가'가 다른 약에 비해 심혈관계 혜택이 미미한 것은 부인하기 힘들다"는 견해를 밝혔다.조 교수에 따르면 올해 초 란셋에 게재된 메타분석에서도 포시가는 인보카나, 자디앙 등 경쟁약물에 비해 위약군대비 MACE 발생률 감소 효과가 미약했다. 정확한 이유는 알 수 없으나 심부전으로 인한 입원 등 다른 혜택도 차이가 크지 않았다는 지적도 내놨다.조 교수가 발표 중 제시한 국제 가이드라인. 조 교수는 "넓은 의미에서 고위험 당뇨병 환자에게 SGLT-2 억제제가 유용할 수 있으나, 약제별 차이가 존재한다고 생각된다. ASCVD를 동반한 당뇨병 환자의 처방약물로 여러 SGLT-2 억제제 중 '자디앙'을 콕 찝어 언급한 국제 가이드라인도 있다"며 "현재까지 확보된 데이터만으로는 SGLT-2 억제제의 계열효과를 지지하기에 무리가 있어 보인다"는 결론을 내렸다.해당 세션에 참석한 의료진들 사이에선 반대 의견도 나왔다. 패널로 참석한 충남의대 정진옥 교수는 지난 3월 미국심장학회(ACC 2019)에서 발표된 DECLARE-TIMI 58의 하위분석을 근거로 계열효과 지지의사를 밝혔다. EMPA-REG OUTCOME에 비해 효과가 떨어지는 것은 맞지만, 약제차이라기 보다는 피험자 특성에 따른 차이로 봐야 한다는 논리다.좌장을 맡은 최동주 심부전학회장(서울의대)은 "현재 데이터만으로 약제간 우월성을 따지기란 한계가 있다. 두 연구의 디자인이 다르고, 일차유효성평가 외에 다른 변수를 비교한다는 점에서 신중한 접근이 필요해 보인다"고 정리했다.

크리스토퍼 라이언 프론티지 사업개발 담당 수석이사가 심포지엄에서 non-GLP 필요성을 강조하고 있다. 신약개발을 통한 해외진출이 확대되면서 해외 CRO들이 국내 업체에 구애의 손짓을 보내고 있다. 이들은 미국과 중국 등 대형 시장 진입이 어렵지 않다며 현지 CRO와 협력을 통해 진출이 용이하다고 어필하고 있다.19일 오크우드프리미어호텔 코엑스에서 열린 '글로벌 디벨롭먼트의 첫 걸음, 미국과 중국에서의 IND 신청을 위한 필수요건' 미니 심포지엄에서는 미국 전임상 CRO '프론티지 라보라토리(Frontage Laboratories)' 경영진이 방한해 미국FDA 임상승인을 위한 비임상 GLP 연구팁을 소개했다.프론티지는 중국 기반 글로벌 CRO 타이거메드의 자매회사다. 타이거메드는 국내의 자회사 드림씨아이에스를 두고 있다.이날 심포지엄에서 프론티지의 제이슨 리우 부사장은 의약품 개발에 있어 IND 패키지를 위해 요구되는 4주간의 독성시험에 대한 사례를 설명했다.그는 독성시험에서 고려돼야 할 2가지 요소로 요소로 21CRF part 28의 준수와 적절한 개체수에 의한 연구설계를 강조했다. 특히 "독성시험에서 다양한 평가변수(Evaluation parameter)에 의한 적절한 최대용량 (Maximum feasible dose)을 확인하는 것이 중요하다"고 전달했다.제이슨 박사는 FDA에서 요구되는 동물시험은 ▲안전성 확인을 위해 충분히 고농도의 노출이 수행됐는지 ▲해당 물질의 조성 변경이 적절한지를 확인하기 위한 비교시험이 수행됐는지 ▲독성시험을 수행한 해당 물질의 조성을 이용하는지 등이라며 이에 대한 확인이 중요하다고 덧붙였다.크리스토퍼 라이언 프론티지 사업개발 담당 수석이사는 GLP 연구에 앞서 초기단계의 non-GLP 필요성을 강조했다. 그는 "GLP 연구를 통해 확인하고자 하는 사항은 독성 및 노출정도 자료에 대한 문서화 여부, 허가당국의 요구사항을 준수했는지 여부, 사전상담(Pre-IND)에서 협의된 사항이 모두 수행됐는지를 검토한다"면서 "이를 위해서는 GLP 연구에 앞서 초기단계의 non-GLP 연구가 적절하게 진행돼야 한다"고 설명했다.한편 이번 심포지엄을 개최한 드림씨아이에스의 제시카 리우 대표는 2017년 이후 중국이 수입의약품 규제를 완화하고 있다며 최근 진출 성공사례를 설명했다.그는 최근 중국 내에서 다국가임상시험이 완료된 경우, 다국가임상시험의 자료를 활용해 중국내에서 신약허가(NDA) 신청이 가능하고, 중국 외의 타국가 임상시험 자료도 인정하고 있다고 소개했다.또한 중국 내에서 다국가임상시험의 신청을 위해 필요했던 중국외 제2상임상 결과자료를 더이상 요구하지 않는다고 덧붙였다.더불어 중국 내에서 신약허가(NDA) 또는 임상시험을 위해 새로운 약물 또는 바이오물질에 필요하던 제조판매증명서(CPP)가 요구되지 않고, 생명을 위협하는 질환의 치료제로, 희귀의약품이나 혁신의약품을 우선적으로 승인하고 있다고 설명했다.심포지엄을 공동 개최한 KDDF(범부처신약개발사업단)의 묵현상 단장은 "에스케이바이오팜이 뇌전증신약 '세노바메이트'를 미국에서 직접 임상하고, 판매를 예정할만큼 신약개발 트렌드도 변화하고 있다"며 "현지 CRO들을 적절하게 활용한다면 미국·중국 진출이 더 쉬워질 것"이라고 말했다.